Трабектедин-Тева

Побочные эффекты Trabectedin.

 В фазе 2 и 3 клинических испытаний у пациентов с саркомой мягких тканей. Получавших монотерапию трабектедином в рекомендованной дозе. Побочные эффекты 3-й и 4-й степени были отмечены у 57% пациентов. В тч 14% были оценены как серьезные. Наиболее распространенными реакциями (≥20%) разной степени выраженности были анемия. Повышение АСТ/АЛТ. Лейкопения. Нейтропения. Тошнота. Чувство усталости. Повышение концентрации сывороточной ЩФ. Сывороточного альбумина. Тромбоцитопения. Рвота. Повышение концентрации сывороточного креатинина. Запор. Снижение аппетита. Повышение концентрации сывороточной КФК. Диарея. Одышка. Головная боль. Лихорадка.
 Побочные явления со смертельным исходом отмечены у 2,3% пациентов и были результатом сочетания нескольких нежелательных действий: миелосупрессии. Фебрильной нейтропении (в тч с сепсисом). Дисфункции печени. Почечной или полиорганной недостаточности и рабдомиолиза.
 Ниже перечислены нежелательные явления, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением трабектедина и которые наблюдались более чем в ≥1% случаев. Частоту возникновения побочных явлений классифицировали как очень часто (≥1/10); часто (от <1/10 до ≥1/100) и нечасто (от <1/100 до ≥1/1000). В скобках указана частота возникновения побочных явлений (%).
 Изменения лабораторных показателей. Очень часто - увеличение активности сывороточной КФК (3-4-й степени - 4%). Увеличение концентрации креатинина. Уменьшение концентрации альбумина в сыворотке крови. Часто - уменьшение массы тела.
 Повышение активности КФК любой степени наблюдалось у 23-26% пациентов. Повышение активности КФК в сочетании с рабдомиолизом имели менее 1% больных.
 Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения.
 Нейтропения - наиболее частое проявление гематологической токсичности. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась соответственно в 19 и 8% циклов. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией.
 Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени отмечалась в 3 и <1% циклов соответственно. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение было у <1% больных при лечении в режиме монотерапии. Анемия выявлена у 93 и 94% больных при монотерапии и комбинированной терапии соответственно. Анемия 3-й и 4-й степени зарегистрирована в 3 и 1% циклов соответственно.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - рвота (3-4-й степени - 6,5%). Тошнота (3-4-й степени - 6%). Запор (3-4-й степени - <1%). Часто - диарея (3-4-й степени - <1%). Стоматит (3-4-й степени - <1%). Боль в животе. Диспепсия. Снижение аппетита.
 Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто - гипербилирубинемия (3-й степени - 1%), повышение активности АЛТ (3-й степени - 38%, 4-й степени - 3%), АСТ (3-й степени - 44%, 4-й степени - 7%), ЩФ, ГГТ.
 Преходящее повышение активности АСТ и АЛТ 3-й степени отмечалось соответственно в 12 и 20% циклов, а 4-й степени - соответственно в 1 и 2% циклов. Медиана срока достижения максимальной активности АСТ и АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1-й степени или исчезала к 14-15-му дню, и только в <2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдалась тенденция к уменьшению активности АСТ и АЛТ. с_max билирубина достигалась примерно через 7 дней после начала повышения его концентрации, и через неделю после этого концентрация билирубина нормализировалась. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1%.
 Со стороны периферической и центральной нервной системы. Очень часто - головная боль. Часто - периферическая сенсорная нейропатия. Извращение вкуса. Головокружение. Парестезия. Бессонница.
 Со стороны ССС. Часто - снижение АД, приливы крови к лицу.
 Со стороны органов дыхания. Часто - одышка (3-4-й степени - 2%), кашель. Одышку 3-4-й степени, расцененную как связанную с применением трабектедина, имели 2% больных.
 Со стороны кожи и кожных придатков. Часто - алопеция (наблюдалась примерно у 3% пациентов при монотерапии).
 Со стороны костно-мышечной системы. Часто - миалгия, артралгия, боль в пояснице.
 Метаболические нарушения. Очень часто - анорексия (3-4-й степени - <1%); часто - обезвоживание, гипокалиемия.
 Прочие. Очень часто - слабость (3-4-й степени - 9%). Повышенная утомляемость (3-4-й степени - 1%). Часто - присоединение вторичных инфекций. Повышение температуры тела. Периферические отеки. Реакции в месте введения.
 Данные постмаркетингового наблюдения: зарегистрировано несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.
 Печеночная недостаточность. Были зарегистрированы редкие случаи возникновения печеночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями при лечении трабектедином. Факторами риска. Которые вероятно способствовали наблюдаемому в этих случаях увеличению токсичности трабектедина. Являлись: применение в дозах. Несоответствующих рекомендуемым. Возможное взаимодействие с конкурентными субстратами изофермента сYP3A4 или ингибиторами изофермента сYP3A4 или отсутствие профилактики дексаметазоном.
 Рабдомиолиз. При комбинированной терапии трабектедином и пегилированным липосомальным доксорубицином менее чем у 1% пациентов наблюдались клинически значимые случаи возникновения рабдомиолиза.
 Аллергические реакции. Редкие случаи возникновения реакций гиперчувствительности с очень редкой частотой смертельных исходов были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения как при монотерапии трабектедином. Так и при комбинированной терапии.
 Проникновение трабектедина в ткани в месте введения и некроз тканей. Редкие случаи проникновения трабектедина в ткани в месте введения с последующим некрозом тканей, требующим хирургического вмешательства, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения.
 Септический шок. В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения септического шока, в тч со смертельным исходом, у пациентов как при моно-, так и при комбинированной терапии трабектедином.
 RxList.com.
 Опыт клинических исследований.
 Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдаемых в этих исследованиях. Не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях. И прогноз возникновения побочных эффектов в клинической практике невозможен.
 Побочные реакции. Представленные ниже. Отражают экспозицию трабектедина у 755 пациентов с саркомой мягких тканей. Включая 197 (26%) пациентов. Применявших трабектедин ≥6 мес и 57 (8%) пациентов. Применявших препарат ≥1 года. Безопасность трабектедина была оценена в шести открытых исследованиях без контрольных групп. В которых 377 пациентов применяли трабектедин. И одном открытом рандомизированном актив-контролируемом клиническом испытании. В котором 378 пациентов применяли трабектедин (испытание 1). Все пациенты получали лечение трабектедином в рекомендуемом режиме дозирования: 1,5 мг/м² в виде в/в 24-часовой инфузии каждые 3 нед. Средний возраст пациентов составил 54 года (диапазон: от 18 до 81 года), 63% составляли женщины, у всех пациентов была диагностирована метастатическая саркома мягких тканей.
 Далее представлены выборочные данные о побочных реакциях и лабораторных отклонениях. Наблюдавшихся в испытании 1, - открытом рандомизированном (2:1) актив-контролируемом испытании. В котором 550 пациентов с ранее леченной лейомиосаркомой или липосаркомой (недифференциованная. Миксоидная круглоклеточная или плеоморфная) получали трабектедин в дозе 1,5 мг/м² в виде в/в 24-часовой инфузии каждые 3 нед (n=378) или дакарбазин 1000 мг/м² в виде в/в инфузии в течение от 20 до 120 мин каждые 3 нед (n=172). Всем пациентам за 30 мин до начала инфузии трабектедина назначали в/в инъекции дексаметазона в дозе 20 мг.
 В испытании 1 пациенты предварительно получали лечение антрациклинами и ифосфамидом или антрациклинами и один дополнительный курс цитотоксической химиотерапии. Из исследования были исключены пациенты с установленными метастазами в ЦНС. Повышенным уровнем сывороточного билирубина или существенным хроническим заболеванием печени. Таким как цирроз или активный гепатит. Недавний инфаркт миокарда (6 мес) в анамнезе. Сердечная недостаточность II-IV класса по классификации NYHA или аномальный показатель ФВЛЖ в исходном состоянии. Средний возраст пациентов в испытании 1 составлял 57 лет (от 17 до 81 года), 69% - женщины, 77% - представители европеоидной расы, 12% - негроидной, 4% - азиатской и <1% - американские индейцы или коренные жители Аляски. Средняя продолжительность воздействия трабектедина составила 13 нед (от 1 до 127 нед), у 30% пациентов - более 6 мес и у 7% пациентов - более 1 года.
 В испытании 1 неблагоприятные реакции. Которые привели к прекращению лечения трабектедином. Были отмечены у 26% (98/378) пациентов. Наиболее распространенными были повышение тестов печени (АЛТ. АСТ. ЩФ. Билирубин) (5,6%). Тромбоцитопения (3,4%). Утомляемость (1,6%). Увеличение КФК (1,1%). Снижение фракции выброса (1,1 %). Побочные реакции. Которые привели к снижению дозы. Были отмечены у 42% (158/378) пациентов. Получавших инфузии трабектедина. Наиболее распространенными были увеличение показателей тестов печени (24%). Нейтропения (включая фебрильную нейтропению) (8%). Тромбоцитопения (4,2%). Утомляемость (3,7%). Увеличение КФК (2,4%). Тошнота (1,1%). Рвота (1,1%). Побочные реакции. Которые привели к прерыванию лечения. Были отмечены у 52% (198/378) пациентов. Получавших трабектедин. Наиболее распространенными были нейтропения (31%). Тромбоцитопения (15%). Увеличение печеночных тестов (6%). Утомляемость (2,9%). Анемия (2,6%). Повышение уровня креатинина (1,1%). Тошнота (1,1%).
 Самыми распространенными побочными реакциями (≥20%) были тошнота. Утомляемость. Рвота. Запор. Снижение аппетита. Диарея. Периферические отеки. Одышка и головная боль. Самыми распространенными лабораторными отклонениями (≥20%) были увеличение АСТ или АЛТ. Повышение ЩФ. Гипоальбуминемия. Повышение уровня креатинина. Повышение КФК. Анемия. Нейтропения и тромбоцитопения.
 Отдельные неблагоприятные реакции¹, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших трабектедин, и отмеченные с более высокой частотой, чем в контрольной группе в исследовании 1.
 Данные по частоте побочных эффектов приведены в процентах в следующей последовательности: трабектедин (n=378). Все степени тяжести² (в скобках степени тяжести 3-4) и дакарбазин (n=172). Все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3-4).
 Со стороны ЖКТ: тошнота - 75 (7) и 50 (1,7); рвота - 46 (6) и 22 (1,2); запор - 37 (0,8) и 31 (0,6); диарея - 35 (1,6) и 23 (0).
 Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость³ - 69 (8) и 52 (1,7); периферические отеки - 28 (0,8) и 13 (0,6).
 Метаболизм и расстройства питания: снижение аппетита - 37 (1,9) и 21 (0,6).
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка - 25 (4,2) и 20 (1,2).
 Со стороны нервной системы: головная боль - 25 (0,3) и 19 (0).
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия - 15 (0) и 8 (1,2); миалгия - 12 (0) и 6 (0).
 Психиатрические нарушения: инсомния - 15 (0,3); 9 (0).
 Другие клинически значимые побочные реакции, которые наблюдались у <10% пациентов (N=755) с саркомой мягких тканей, получавших трабектедин, перечислены ниже.
 Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: легочная эмболия.
 Частота отдельных связанных с лечением лабораторных отклонений⁴ в испытании 1.
 Данные по частоте приведены в процентах в следующей последовательности: трабектедин, все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3-4) и дакарбазин, все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3-4).
 Биохимия.
 Повышение АЛТ: 90 (31) и 33 (0,6).
 Повышение АСТ: 84 (17) и 32 (1,2).
 Повышение ЩФ: 70 (1,6) и 60 (0,6).
 Гипоальбуминемия: 63 (3,7) и 51 (3).
 Повышение креатинина: 46 (4,2) и 29 (1,2).
 Повышение КФК: 33 (6,4) и 9 (0,6).
 Гипербилирубинемия: 13 (1,9) и 5 (0,6).
 Гематология.
 Анемия: 96 (19) и 79 (12).
 Нейтропения: 66 (43) и 47 (26).
 Тромбоцитопения: 59 (21) и 57 (20).
 ^{1Отобраны} побочные реакции. Наблюдавшиеся с частотой ≥10% в группе пациентов. Получавших трабектедин. И с большей частотой. Чем в группе пациентов. Получавших дакарбазин, ≥5% различной степени выраженности или ≥2% для побочных реакций 3-4-й степени выраженности.
 ^{2Оценка} токсичности основана на критериях общей токсичности (NCI), версия 4,0.
 ^{3Термин} усталость представляет собой совокупность следующих неблагоприятных реакций: усталость, астения и общее недомогание.
 ^{4Связанные} с лечением отклонения лабораторных показателей включают наблюдавшиеся с большей частотой в группе пациентов. Получавших трабектедин. По сравнению с наблюдавшимися в группе пациентов. Получавших дакарбазин, ≥5% различной степени выраженности или ≥2% 3-4-й степени выраженности. Частота рассчитана исходя из количества пациентов, у которых был измерен как исходный уровень, так и было по крайней мере одно лабораторное измерение в течение исследования.