Active ingredients
- Dasatinib (140.0 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L01EA02 Дазатиниб.
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 70 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от красного до красно-розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 80 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 100 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 140 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от красного до красно-розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг, 140 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
Для дозировок 20 мг, 50 мг, 70 мг:
По 60 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пакетиком осушителя (силикагель) помещают в банку полимерную из полиэтилена низкого давления/высокой плотности с крышкой натягиваемой из полиэтилена высокого давления/низкой плотности с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Для дозировок 80 мг, 100 мг, 140 мг:
По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пакетиком осушителя (силикагель) помещают в банку полимерную из полиэтилена низкого давления/высокой плотности с крышкой натягиваемой из полиэтилена высокого давления/низкой плотности с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. На пачку может наклеиваться самоклеящаяся этикетка с маркировкой. Пачки помещают в групповую упаковку.
Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 70 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от красного до красно-розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 80 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 100 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 140 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от красного до красно-розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг, 140 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
Для дозировок 20 мг, 50 мг, 70 мг:
По 60 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пакетиком осушителя (силикагель) помещают в банку полимерную из полиэтилена низкого давления/высокой плотности с крышкой натягиваемой из полиэтилена высокого давления/низкой плотности с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Для дозировок 80 мг, 100 мг, 140 мг:
По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пакетиком осушителя (силикагель) помещают в банку полимерную из полиэтилена низкого давления/высокой плотности с крышкой натягиваемой из полиэтилена высокого давления/низкой плотности с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. На пачку может наклеиваться самоклеящаяся этикетка с маркировкой. Пачки помещают в групповую упаковку.
Composition
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество:
Дазатиниб 20,0 мг 50,0 мг 70,0 мг 80,0 мг 100,0 мг 140,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Коповидон (коллидон.
VA64) 20,0 мг 50,0 мг 70,0 мг 80,0 мг 100,0 мг 140,0 мг.
Силикатинированная.
Целлюлоза.
Микрокристаллическая.
[состав:
Целлюлоза 30,0 мг 75,0 мг 105,0 мг 120,0 мг 150,0 мг 210,0 мг.
Микрокристаллическая -.
98%, кремния диоксид.
Коллоидный - 2%].
Кросповидон 9,6 мг 24,0 мг 33,6 мг 38,4 мг 48,0 мг 67,2 мг.
Магния стеарат 0,4 мг 1,0 мг 1,4 мг 1,6 мг 2,0 мг 2,8 мг.
Состав пленочной оболочки:
Поливиниловый.
Спирт 0,8 мг 2,0 мг 2,8 мг 3,2 мг 4,0 мг 5,6 мг.
Макрогол 4000 0,5 мг 1,25 мг 1,75 мг 2,0 мг 2,5 мг 3,5 мг.
Краситель хинолиновый.
Желтый Е104 0,25 мг 0,50 мг.
Краситель железа.
Оксид красный Е172 0,35 мг 0,70 мг.
Кальция карбонат 0,3 мг 0,5 мг 0,70 мг 1,2 мг 1,0 мг 1,4 мг.
Тальк 0,4 мг 1,0 мг 1,4 мг 1,6 мг 2,0 мг 2,8 мг.
Действующее вещество:
Дазатиниб 20,0 мг 50,0 мг 70,0 мг 80,0 мг 100,0 мг 140,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Коповидон (коллидон.
VA64) 20,0 мг 50,0 мг 70,0 мг 80,0 мг 100,0 мг 140,0 мг.
Силикатинированная.
Целлюлоза.
Микрокристаллическая.
[состав:
Целлюлоза 30,0 мг 75,0 мг 105,0 мг 120,0 мг 150,0 мг 210,0 мг.
Микрокристаллическая -.
98%, кремния диоксид.
Коллоидный - 2%].
Кросповидон 9,6 мг 24,0 мг 33,6 мг 38,4 мг 48,0 мг 67,2 мг.
Магния стеарат 0,4 мг 1,0 мг 1,4 мг 1,6 мг 2,0 мг 2,8 мг.
Состав пленочной оболочки:
Поливиниловый.
Спирт 0,8 мг 2,0 мг 2,8 мг 3,2 мг 4,0 мг 5,6 мг.
Макрогол 4000 0,5 мг 1,25 мг 1,75 мг 2,0 мг 2,5 мг 3,5 мг.
Краситель хинолиновый.
Желтый Е104 0,25 мг 0,50 мг.
Краситель железа.
Оксид красный Е172 0,35 мг 0,70 мг.
Кальция карбонат 0,3 мг 0,5 мг 0,70 мг 1,2 мг 1,0 мг 1,4 мг.
Тальк 0,4 мг 1,0 мг 1,4 мг 1,6 мг 2,0 мг 2,8 мг.
Pharmacokinetics
Всасывание.
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация дазатиниба после приема внутрь наблюдается через 0,5-3 часа у взрослых и через 0,5-6 часов у детей всех возрастных групп. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в день. Средний общий терминальный период полувыведения дазатиниба у взрослых пациентов составляет 5-6 часов, у детей 2-5 часов.
При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба у взрослых через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание. При применении натощак вариабельность системного воздействия дазатиниба (коэффициент вариации 47%) оказалась выше, чем при приеме с нежирной (коэффициент вариации 39%) и жирной (коэффициент вариации 32%) пищей.
Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа вариабельность системного воздействия дазатиниба в основном обусловлена внутрииндивидуальной вариабельностью биодоступности (коэффициент вариации 44%) и в меньшей степени межиндивидуальной вариабельностью биодоступности и клиренса (коэффициент вариации 32% и 30%, соответственно). Случайная внутрииндивидуальная вариабельность предположительно не влияет на суммарное системное воздействие и эффективность или безопасность.
Распределение.
Кажущийся объем распределения дазатиниба у пациентов составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96%.
Метаболизм.
Изофермент сYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [14С]-дазатиниба здоровыми добровольцами, 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.
Выведение.
Препарат выводится, главным образом, кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [14С]-дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником, соответственно, в течение 10 суток. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником, соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.
Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелым нарушением функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения Сmах и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8%, соответственно, при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печении снижение значений Сmax и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28%, соответственно.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.
В ходе исследования фармакокинетики с участием пациентов детского возраста регулируемое дозировкой действие дазатиниба (Cavg, сmin и Сmax) было схожим для пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической фазе и пациентов с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (ОЛЛ Ph+). Существенных различий в фармакокинетике между детьми и подростками не наблюдалось.
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация дазатиниба после приема внутрь наблюдается через 0,5-3 часа у взрослых и через 0,5-6 часов у детей всех возрастных групп. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в день. Средний общий терминальный период полувыведения дазатиниба у взрослых пациентов составляет 5-6 часов, у детей 2-5 часов.
При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба у взрослых через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание. При применении натощак вариабельность системного воздействия дазатиниба (коэффициент вариации 47%) оказалась выше, чем при приеме с нежирной (коэффициент вариации 39%) и жирной (коэффициент вариации 32%) пищей.
Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа вариабельность системного воздействия дазатиниба в основном обусловлена внутрииндивидуальной вариабельностью биодоступности (коэффициент вариации 44%) и в меньшей степени межиндивидуальной вариабельностью биодоступности и клиренса (коэффициент вариации 32% и 30%, соответственно). Случайная внутрииндивидуальная вариабельность предположительно не влияет на суммарное системное воздействие и эффективность или безопасность.
Распределение.
Кажущийся объем распределения дазатиниба у пациентов составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96%.
Метаболизм.
Изофермент сYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [14С]-дазатиниба здоровыми добровольцами, 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.
Выведение.
Препарат выводится, главным образом, кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [14С]-дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником, соответственно, в течение 10 суток. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником, соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.
Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелым нарушением функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения Сmах и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8%, соответственно, при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печении снижение значений Сmax и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28%, соответственно.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.
В ходе исследования фармакокинетики с участием пациентов детского возраста регулируемое дозировкой действие дазатиниба (Cavg, сmin и Сmax) было схожим для пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической фазе и пациентов с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (ОЛЛ Ph+). Существенных различий в фармакокинетике между детьми и подростками не наблюдалось.
Pharmacodynamics
Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу вCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая с-К1Т, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFβ‑рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента вCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0,6-0,8 нмоль/мл) ингибирует ее.
Механизм действия.
В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией вCR-ABL, мутациями домена вCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. При исследовании мутаций домена вCR‑ABL в ходе клинических исследований у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, прекративших прием дазатиниба, были выявлены мутации T315I, F317I/L и V299L. На основании экспериментов in vitro дазатиниб, по- видимому, не проявляет активности в отношении мутации Т3151.
Механизм действия.
В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией вCR-ABL, мутациями домена вCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. При исследовании мутаций домена вCR‑ABL в ходе клинических исследований у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, прекративших прием дазатиниба, были выявлены мутации T315I, F317I/L и V299L. На основании экспериментов in vitro дазатиниб, по- видимому, не проявляет активности в отношении мутации Т3151.
Indications for use
Лечение онкологических заболеваний у взрослых:
- Впервые выявленный хронический миелолейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе.
- ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб.
- Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ОЛЛ Ph+) при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.
Лечение онкологических заболеваний у детей в возрасте от 3 лет до 18 лет:
- ХМЛ Ph+ в хронической фазе.
- Впервые выявленный ОЛЛ Ph+ в комбинации с химиотерапией.
- Впервые выявленный хронический миелолейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе.
- ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб.
- Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ОЛЛ Ph+) при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.
Лечение онкологических заболеваний у детей в возрасте от 3 лет до 18 лет:
- ХМЛ Ph+ в хронической фазе.
- Впервые выявленный ОЛЛ Ph+ в комбинации с химиотерапией.
Contraindications
- Повышенная чувствительность к дазатинибу или к другим компонентам препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст до 3-х лет по показаниям ХМЛ Ph+ в хронической фазе, впервые выявленный ОЛЛ Ph+.
- Детский возраст до 18 лет по другим показаниям.
С осторожностью.
Печеночная недостаточность. Одновременный прием антикоагулянтов и препаратов. Влияющих на функцию тромбоцитов. Удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов. Удлиняющих интервал QT). Одновременное применение с субстратами изофермента сYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст до 3-х лет по показаниям ХМЛ Ph+ в хронической фазе, впервые выявленный ОЛЛ Ph+.
- Детский возраст до 18 лет по другим показаниям.
С осторожностью.
Печеночная недостаточность. Одновременный прием антикоагулянтов и препаратов. Влияющих на функцию тромбоцитов. Удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов. Удлиняющих интервал QT). Одновременное применение с субстратами изофермента сYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
Use during pregnancy and lactation
Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом Мирсониб, а также если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода. По результатам постмаркетинговых исследований отмечено, что применение дазатиниба во время беременности может приводить к самопроизвольному аборту, а также вызывать аномалии развития плода и новорожденных.
Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Мирсониб кормление грудью следует прекратить.
Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Мирсониб кормление грудью следует прекратить.
Method of drug use and dosage
Таблетки следует принимать внутрь целиком; независимо от приема пищи. Нельзя запивать препарат Мирсониб соком грейпфрута или одновременно употреблять грейпфрут.
Рекомендуемые начальные дозы препарата Мирсониб у взрослых:
- 100 мг один раз в день (утром или вечером) в хронической фазе ХМЛ;
- 140 мг один раз в день (утром или вечером) в остальных случаях.
Рекомендуемые начальные дозы препарата Мирсониб у детей по показаниям ХМЛ Ph+ в хронической фазе или впервые выявленный ОЛЛ Ph+:
Назначение дозы препарата осуществляется на основании веса ребенка, один раз в день (утром или вечером). Перерасчет дозы должен проводиться каждые 3 месяца, при необходимости - чаще.
- 40 мг при весе от 10 кг до менее чем 20 кг;
- 60 мг при весе от 20 кг до менее чем 30 кг;
- 70 мг при весе от 30 кг до менее чем 45 кг;
- 100 мг при весе минимум от 45 кг.
Препарат не рекомендован детям с массой тела менее 10 кг.
Длительность лечения:
В клинических исследованиях лечение взрослых пациентов с ХМЛ Ph+, ХМЛ в фазе акселерации, миелобластного либо лимфобластного криза (поздняя фаза заболевания) или ОЛЛ Ph+ и педиатрических больных с ХМЛ Ph+ дазатинибом продолжалось до прогрессирования заболевания или непереносимости лекарственного препарата. Последствия отмены терапии с точки зрения долгосрочного прогноза заболевания после достижения цитогенетического или молекулярного ответа (в том числе полного цитогенетического ответа (ПЦО), большого молекулярного ответа (БМО)) не изучались.
В клинических исследованиях у педиатрических больных с ОЛЛ Ph+ дазатиниб назначали в постоянном режиме в добавлении к последовательным циклам основной химиотерапии на протяжении не более 2 лет. В случае последующей пересадки стволовых клеток препарат Мирсониб можно применять еще в течение 1 года после трансплантации.
Увеличение или уменьшение дозы может быть рекомендовано с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.
Повышение дозы у взрослых:
В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Мирсониб до:
- 140 мг один раз в день при хронической фазе ХМЛ и ОЛЛ Ph+.
- 180 мг один раз в день при поздних фазах ХМЛ (фаза акселерации или бластного криза) или ОЛЛ Ph+.
Повышение дозы у детей:
В случае отсутствия гематологического, цитогенетического или молекулярного ответа при рекомендуемой начальной дозе у пациентов с ХМЛ Ph+ в хронической фазе при переносимости терапии возможно увеличение дозы препарата Мирсониб до:
- 50 мг при весе от 10 кг до менее чем 20 кг;
- 70 мг при весе от 20 кг до менее чем 30 кг;
- 90 мг при весе от 30 кг до менее чем 45 кг;
- 120 мг при весе минимум от 45 кг.
Не рекомендуется повышение дозы пациентам детского возраста с ОЛЛ Ph+, так как дазатиниб применяется совместно с курсами химиотерапии.
Коррекция дозы вследствие побочных эффектов:
Миелосупрессия взрослые/дети.
При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы.
При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у взрослых.
Хроническая фаза ХМЛ (начальная доза 100 мг один раз в день).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5 × 109/л или числе тромбоцитов <50 × 109/л:
1. Сделать перерыв в лечении препаратом Мирсониб до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0 × 109/л и числа тромбоцитов ≥50 × 109/л.
2. Возобновить терапию в прежней дозе.
3. При количестве тромбоцитов менее 25 × 109/л или абсолютном числе нейтрофилов менее 0,5 × 109/л, наблюдающихся более 7 дней - сделать перерыв в лечении и после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в день. При наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими препаратами (включая иматиниб) или ее непереносимости прекращают лечение препаратом Мирсониб.
ХМЛ (в фазе акселерации или бластного криза) и ОЛЛ Ph+ (начальная доза 140 мг 1 раз в день).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5 × 109/л или числе тромбоцитов <10 × 109/л:
1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0 × 109/л и числа тромбоцитов ≥20 × 109/л и возобновить терапию в прежней дозе.
3. В случае рецидива цитопении следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в день (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в день (третий эпизод).
4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в день.
При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов II степени и выше лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у детей при ХМЛ Ph+ в хронической фазе.
1. Если цитопения сохраняется более 3 недель следует установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, сделать перерыв в лечении препаратом Мирсониб до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0 × 109/л и числа тромбоцитов ≥75 × 109/л. Возобновить терапию в прежней или сниженной дозе.
3. В случае рецидива цитопении следует снова убедиться в природе цитопении (аспирация или биопсия костного мозга) и возобновить терапию в сниженной дозе.
Рекомендованная схема снижения максимальной суточной дозы при ХМЛ Ph+ в хронической фазе у детей:
В случае появления нейтропении третьей степени и выше (или ее повторного возникновения) лечение препаратом Мирсониб должно быть приостановлено и может быть впоследствии возобновлено в сниженной дозе.
Временное уменьшение дозы при промежуточных степенях цитопении может использоваться для уменьшения симптомов или улучшения состояния.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у детей с ОЛЛ Ph+.
При возникновении гематологических побочных явлений 1-4 класса у пациентов детского возраста с ОЛЛ Ph+ коррекция дозы не рекомендуется. В случае, если нейтропения и/или цитопения приводят к задержке следующего блока терапии более чем на 14 дней, лечение дазатинибом следует прервать и возобновить со следующего блока терапии в той же дозе. Если нейтропения и/или тромбоцитопения сохраняются, а следующий блок лечения задерживается еще на 7 дней, необходимо провести оценку состояния костного мозга для оценки наполнения клетками и процентного содержания бластных клеток. Если содержание клеток менее 10%, следует приостановить лечение дазатинибом до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет значения >500/мкл, после чего терапию возобновляют в стандартной дозе. Если содержание клеток более 10%, можно рассмотреть возможность продолжения лечения.
Негематологические побочные эффекты.
При развитии умеренных негематологических побочных реакций (2 степени) лечение следует приостановить до тех пор, пока реакция не разрешится или не вернется к исходному уровню. Лечение возобновляют в прежней дозе, если это первый случай побочной реакции, после повторных случаев рекомендуется снижение дозы дазатиниба.
При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов (3 или 4 степени) лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.
У взрослых пациентов с ХМЛ дозу рекомендуется снизить со 100 мг 1 раз в сутки до 80 мг 1 раз в сутки, а при необходимости дополнительно с 80 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки. У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+, получающих 140 мг 1 раз в сутки, рекомендуется снижение дозы до 100 мг 1 раз в сутки и далее, если потребуется - со 100 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки.
У пациентов детского возраста с ХМЛ Ph+ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями снижение дозы должно проводиться аналогично рекомендациям, приведенным выше для снижения дозы при гематологических побочных реакциях.
При появлении негематологических побочных реакций у детей с ОЛЛ Ph+ следует снижать дозу на один уровень в соответствии с рекомендациями по снижению дозы для гематологических побочных реакций (описаны выше). За исключением нарушений функции печени в случае негематологических неблагоприятных реакций ≥3-й степени тяжести у детей с ОЛЛ Ph+ лечение должно быть приостановлено, и может быть возобновлено в сниженной дозе после уменьшения тяжести неблагоприятных реакций до ≤1-й степени. Если концентрация прямого билирубина более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), терапию отменяют до тех пор, пока этот показатель не вернется к исходному уровню или тяжесть неблагоприятной реакции не уменьшится до ≤1-й степени. При повышении активности АСТ/АЛТ более ВГН в 15 раз также необходима приостановка терапии до возвращения к исходным значениям или снижения тяжести неблагоприятной реакции до <1-й степени. При рецидиве подобных нарушений функции печени после возобновления терапии дазатинибом дозу препарата следует снизить.
Плевральный выпот.
В случае диагностики плеврального выпота лечение дазатинибом следует прервать до обследования пациента и исчезновения симптомов или возвращения степени их выраженности к исходному уровню. Если эпизод не купируется в течение примерно одной недели, то следует рассмотреть применение диуретиков или кортикостероидов, или обеих групп препаратов одновременно. После разрешения первого эпизода следует рассмотреть вопрос о возобновлении терапии дазатинибом в ранее применявшейся дозе. После разрешения последующих эпизодов, дазатиниб следует применять в уменьшенных дозах. После разрешения тяжелого (степени 3 или 4) эпизода, при необходимости лечение можно возобновить в уменьшенной дозе в зависимости от начальной тяжести нежелательной реакции.
Коррекция дозы при сопутствующем использовании ингибиторов изофермента сYP3A4.
Следует избегать совместного применения сильных ингибиторов изофермента сYP3A4 и сока грейпфрута с препаратом Мирсониб, по возможности выбирать альтернативную терапию с минимальным снижением активности изофермента сYP3A4. Если необходимо сопутствующее использование дазатиниба и ингибиторов следует рассмотреть уменьшение дозы:
- 40 мг при суточной дозе 140 мг;
- 20 мг при суточной дозе 100 мг;
- 20 мг при суточной дозе 70 мг.
При использовании доз 60 мг или 40 мг, следует рассмотреть возможность приостановления лечения препаратом Мирсониб до прекращения терапии с использованием ингибиторов изофермента сYP3A4. Возобновление терапии возможно через неделю после прекращения использования ингибиторов.
Предполагается, что снижение дозы будет доводить площадь кривой «концентрация‑время» (AUC) до значений, наблюдаемых без ингибиторов сYP3A4, однако клинические данные с подобной коррекцией дозы отсутствуют. В случае непереносимости сниженной дозы следует прекратить применение ингибиторов сYP3A4 или приостановить использование дазатиниба до прекращения применения ингибиторов. Возобновление приема дазатиниба возможно через неделю после прекращения приема ингибиторов.
Применение при нарушении функции почек.
Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы при нарушенной функции почек не требуется.
Применение при нарушении функции печени.
Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому коррекция дозы не требуется.
Рекомендуемые начальные дозы препарата Мирсониб у взрослых:
- 100 мг один раз в день (утром или вечером) в хронической фазе ХМЛ;
- 140 мг один раз в день (утром или вечером) в остальных случаях.
Рекомендуемые начальные дозы препарата Мирсониб у детей по показаниям ХМЛ Ph+ в хронической фазе или впервые выявленный ОЛЛ Ph+:
Назначение дозы препарата осуществляется на основании веса ребенка, один раз в день (утром или вечером). Перерасчет дозы должен проводиться каждые 3 месяца, при необходимости - чаще.
- 40 мг при весе от 10 кг до менее чем 20 кг;
- 60 мг при весе от 20 кг до менее чем 30 кг;
- 70 мг при весе от 30 кг до менее чем 45 кг;
- 100 мг при весе минимум от 45 кг.
Препарат не рекомендован детям с массой тела менее 10 кг.
Длительность лечения:
В клинических исследованиях лечение взрослых пациентов с ХМЛ Ph+, ХМЛ в фазе акселерации, миелобластного либо лимфобластного криза (поздняя фаза заболевания) или ОЛЛ Ph+ и педиатрических больных с ХМЛ Ph+ дазатинибом продолжалось до прогрессирования заболевания или непереносимости лекарственного препарата. Последствия отмены терапии с точки зрения долгосрочного прогноза заболевания после достижения цитогенетического или молекулярного ответа (в том числе полного цитогенетического ответа (ПЦО), большого молекулярного ответа (БМО)) не изучались.
В клинических исследованиях у педиатрических больных с ОЛЛ Ph+ дазатиниб назначали в постоянном режиме в добавлении к последовательным циклам основной химиотерапии на протяжении не более 2 лет. В случае последующей пересадки стволовых клеток препарат Мирсониб можно применять еще в течение 1 года после трансплантации.
Увеличение или уменьшение дозы может быть рекомендовано с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.
Повышение дозы у взрослых:
В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Мирсониб до:
- 140 мг один раз в день при хронической фазе ХМЛ и ОЛЛ Ph+.
- 180 мг один раз в день при поздних фазах ХМЛ (фаза акселерации или бластного криза) или ОЛЛ Ph+.
Повышение дозы у детей:
В случае отсутствия гематологического, цитогенетического или молекулярного ответа при рекомендуемой начальной дозе у пациентов с ХМЛ Ph+ в хронической фазе при переносимости терапии возможно увеличение дозы препарата Мирсониб до:
- 50 мг при весе от 10 кг до менее чем 20 кг;
- 70 мг при весе от 20 кг до менее чем 30 кг;
- 90 мг при весе от 30 кг до менее чем 45 кг;
- 120 мг при весе минимум от 45 кг.
Не рекомендуется повышение дозы пациентам детского возраста с ОЛЛ Ph+, так как дазатиниб применяется совместно с курсами химиотерапии.
Коррекция дозы вследствие побочных эффектов:
Миелосупрессия взрослые/дети.
При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы.
При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у взрослых.
Хроническая фаза ХМЛ (начальная доза 100 мг один раз в день).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5 × 109/л или числе тромбоцитов <50 × 109/л:
1. Сделать перерыв в лечении препаратом Мирсониб до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0 × 109/л и числа тромбоцитов ≥50 × 109/л.
2. Возобновить терапию в прежней дозе.
3. При количестве тромбоцитов менее 25 × 109/л или абсолютном числе нейтрофилов менее 0,5 × 109/л, наблюдающихся более 7 дней - сделать перерыв в лечении и после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в день. При наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими препаратами (включая иматиниб) или ее непереносимости прекращают лечение препаратом Мирсониб.
ХМЛ (в фазе акселерации или бластного криза) и ОЛЛ Ph+ (начальная доза 140 мг 1 раз в день).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5 × 109/л или числе тромбоцитов <10 × 109/л:
1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0 × 109/л и числа тромбоцитов ≥20 × 109/л и возобновить терапию в прежней дозе.
3. В случае рецидива цитопении следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в день (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в день (третий эпизод).
4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в день.
При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов II степени и выше лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у детей при ХМЛ Ph+ в хронической фазе.
1. Если цитопения сохраняется более 3 недель следует установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, сделать перерыв в лечении препаратом Мирсониб до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0 × 109/л и числа тромбоцитов ≥75 × 109/л. Возобновить терапию в прежней или сниженной дозе.
3. В случае рецидива цитопении следует снова убедиться в природе цитопении (аспирация или биопсия костного мозга) и возобновить терапию в сниженной дозе.
Рекомендованная схема снижения максимальной суточной дозы при ХМЛ Ph+ в хронической фазе у детей:
| Исходная доза | Первичное снижение дозы | Повторное снижение дозы |
| 40 мг | 20 мг | - |
| 60 мг | 40 мг | 20 мг |
| 70 мг | 60 мг | 50 мг |
| 100 мг | 80 мг | 70 мг |
В случае появления нейтропении третьей степени и выше (или ее повторного возникновения) лечение препаратом Мирсониб должно быть приостановлено и может быть впоследствии возобновлено в сниженной дозе.
Временное уменьшение дозы при промежуточных степенях цитопении может использоваться для уменьшения симптомов или улучшения состояния.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у детей с ОЛЛ Ph+.
При возникновении гематологических побочных явлений 1-4 класса у пациентов детского возраста с ОЛЛ Ph+ коррекция дозы не рекомендуется. В случае, если нейтропения и/или цитопения приводят к задержке следующего блока терапии более чем на 14 дней, лечение дазатинибом следует прервать и возобновить со следующего блока терапии в той же дозе. Если нейтропения и/или тромбоцитопения сохраняются, а следующий блок лечения задерживается еще на 7 дней, необходимо провести оценку состояния костного мозга для оценки наполнения клетками и процентного содержания бластных клеток. Если содержание клеток менее 10%, следует приостановить лечение дазатинибом до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет значения >500/мкл, после чего терапию возобновляют в стандартной дозе. Если содержание клеток более 10%, можно рассмотреть возможность продолжения лечения.
Негематологические побочные эффекты.
При развитии умеренных негематологических побочных реакций (2 степени) лечение следует приостановить до тех пор, пока реакция не разрешится или не вернется к исходному уровню. Лечение возобновляют в прежней дозе, если это первый случай побочной реакции, после повторных случаев рекомендуется снижение дозы дазатиниба.
При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов (3 или 4 степени) лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.
У взрослых пациентов с ХМЛ дозу рекомендуется снизить со 100 мг 1 раз в сутки до 80 мг 1 раз в сутки, а при необходимости дополнительно с 80 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки. У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+, получающих 140 мг 1 раз в сутки, рекомендуется снижение дозы до 100 мг 1 раз в сутки и далее, если потребуется - со 100 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки.
У пациентов детского возраста с ХМЛ Ph+ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями снижение дозы должно проводиться аналогично рекомендациям, приведенным выше для снижения дозы при гематологических побочных реакциях.
При появлении негематологических побочных реакций у детей с ОЛЛ Ph+ следует снижать дозу на один уровень в соответствии с рекомендациями по снижению дозы для гематологических побочных реакций (описаны выше). За исключением нарушений функции печени в случае негематологических неблагоприятных реакций ≥3-й степени тяжести у детей с ОЛЛ Ph+ лечение должно быть приостановлено, и может быть возобновлено в сниженной дозе после уменьшения тяжести неблагоприятных реакций до ≤1-й степени. Если концентрация прямого билирубина более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), терапию отменяют до тех пор, пока этот показатель не вернется к исходному уровню или тяжесть неблагоприятной реакции не уменьшится до ≤1-й степени. При повышении активности АСТ/АЛТ более ВГН в 15 раз также необходима приостановка терапии до возвращения к исходным значениям или снижения тяжести неблагоприятной реакции до <1-й степени. При рецидиве подобных нарушений функции печени после возобновления терапии дазатинибом дозу препарата следует снизить.
Плевральный выпот.
В случае диагностики плеврального выпота лечение дазатинибом следует прервать до обследования пациента и исчезновения симптомов или возвращения степени их выраженности к исходному уровню. Если эпизод не купируется в течение примерно одной недели, то следует рассмотреть применение диуретиков или кортикостероидов, или обеих групп препаратов одновременно. После разрешения первого эпизода следует рассмотреть вопрос о возобновлении терапии дазатинибом в ранее применявшейся дозе. После разрешения последующих эпизодов, дазатиниб следует применять в уменьшенных дозах. После разрешения тяжелого (степени 3 или 4) эпизода, при необходимости лечение можно возобновить в уменьшенной дозе в зависимости от начальной тяжести нежелательной реакции.
Коррекция дозы при сопутствующем использовании ингибиторов изофермента сYP3A4.
Следует избегать совместного применения сильных ингибиторов изофермента сYP3A4 и сока грейпфрута с препаратом Мирсониб, по возможности выбирать альтернативную терапию с минимальным снижением активности изофермента сYP3A4. Если необходимо сопутствующее использование дазатиниба и ингибиторов следует рассмотреть уменьшение дозы:
- 40 мг при суточной дозе 140 мг;
- 20 мг при суточной дозе 100 мг;
- 20 мг при суточной дозе 70 мг.
При использовании доз 60 мг или 40 мг, следует рассмотреть возможность приостановления лечения препаратом Мирсониб до прекращения терапии с использованием ингибиторов изофермента сYP3A4. Возобновление терапии возможно через неделю после прекращения использования ингибиторов.
Предполагается, что снижение дозы будет доводить площадь кривой «концентрация‑время» (AUC) до значений, наблюдаемых без ингибиторов сYP3A4, однако клинические данные с подобной коррекцией дозы отсутствуют. В случае непереносимости сниженной дозы следует прекратить применение ингибиторов сYP3A4 или приостановить использование дазатиниба до прекращения применения ингибиторов. Возобновление приема дазатиниба возможно через неделю после прекращения приема ингибиторов.
Применение при нарушении функции почек.
Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы при нарушенной функции почек не требуется.
Применение при нарушении функции печени.
Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому коррекция дозы не требуется.
Side effects
Взрослые и дети при монотерапии препаратом Мирсониб.
У большинства взрослых пациентов побочные явления были преходящими, лечение дазатинибом было прекращено из-за побочных реакций у 12% пациентов с впервые выявленной хронической фазой XMJI Ph+, а также у 15% пациентов в хронической фазе ХМЛ с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, у 16% - в фазе акселерации ХМЛ, у 15% - в фазе миелоидного бластного криза ХМЛ, а также у 8% пациентов с ОЛЛ Ph+.
Среди детей с хронической фазой ХМЛ Ph+ в виду серьезных побочных реакций терапия дазатинибом была прекращена у 1,5% пациентов.
Профиль безопасности применения дазатиниб у детей с ХМЛ Ph+ в хронической фазе в целом соответствовал данным на взрослых пациентах, за исключением отсутствия случаев легочной гипертензии, перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких.
Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто. Инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые).
Часто. Пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в том числе нечасто - с летальным исходом).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению).
Часто. Фебрильная нейтропения.
Нечасто. Лимфаденопатия, лимфопения.
Редко. Эритробластопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Реакции гиперчувствительности (в том числе узловатая эритема).
Редко. Анафилактический шок.
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Нечасто. Гипотиреоз.
Редко. Гипертиреоз, тиреоидит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Нарушения аппетита (включая снижение аппетита, раннее насыщение, повышение аппетита), гиперурикемия.
Нечасто. Гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия.
Редко. Сахарный диабет.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль.
Часто. Бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость.
Нечасто. Беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, кровоизлияния (такие как внутримозговая гематома, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральная гематома, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, субдуральное кровоизлияние), тремор, обморок, амнезия, нарушение равновесия.
Редко: судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва, паралич VII пары черепно-мозговых нервов (лицевого нерва), атаксия, деменция.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Зрительные расстройства (нечеткость, расплывчатость, снижение остроты зрения), сухость глаз, кровоизлияния в склеру глаза, конъюнктивальные кровоизлияния.
Нечасто. Конъюнктивит, нарушения зрения, светобоязнь, слезотечение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто. Шум в ушах.
Нечасто. Вертиго, потеря слуха.
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), нарушения функции сердца (включая желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса, желудочковую недостаточность), учащенное сердцебиение, повышение активности мозгового натрийуретического пептида, дисфункция правого желудочка, желудочковая гипокинезия.
Нечасто. Удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом), изменения зубца Т, повышение активности тропонина.
Редко. Миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала P‑R, ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто. Кровотечения (такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, петехии, пурпура), кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровоизлияний в центральной нервной системе.
Часто. «приливы», повышение артериального давления.
Нечасто. Снижение артериального давления, тромбофлебит, тромбоз.
Редко. «легочное сердце», острый коронарный синдром, «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения.
Очень часто. Плевральный выпот, одышка.
Часто. Легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия, кашель.
Нечасто. Бронхиальная астма, бронхоспазм, легочная артериальная гипертензия, дисфония. Редко: острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Диарея, тошнота, рвота, боли в животе.
Часто. Воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно‑кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения мягких тканей полости рта (включая сухость во рту, хейлит, пузырьковые высыпания на губах, сухость губ, язвы на губах, эрозии слизистой оболочки полости рта), колит (включая нейтропенический колит).
Нечасто. Дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов желудочно‑кишечного тракта, панкреатит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Редко. Желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость, острый панкреатит, анальный свищ.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто. Холестаз, холецистит, гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Кожная сыпь (включая лекарственную сыпь, эритему, мультиформную эритему, эритроз, папулезную сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи, везикулярную сыпь, макулопустулезную сыпь, эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, тепловую сыпь, белые угри, потницу, пустулезный псориаз, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, зудящую сыпь, раздражение кожи, токсическую кожную сыпь, везикулезную уртикарную сыпь, васкулитную сыпь).
Часто. Зуд, угревая сыпь, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему).
Нечасто. Кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменения волосяного покрова, нейтрофильный дерматоз.
Редко. Лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто. Костно-мышечная боль.
Часто. Артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно-мышечная скованность, мышечные спазмы.
Нечасто. Рабдомиолиз, миозит, тендинит, остеонекроз, артрит.
Редко. Замедленная инволюция эпифиза, задержка роста (частота данных побочных эффектов в исследованиях у детей отмечена как «часто»).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Почечная недостаточности, учащенное мочеиспускание, протеинурия, гематурия. Редко: нарушение функции почек.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния.
Редко. Самопроизвольный аборт.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Нечасто. Гинекомастия, нарушения менструального цикла, вагинальные кровотечения, маточные кровотечения.
Прочие.
Очень часто. Периферические отеки (включая локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, гравитационные отеки), отек лица (включая отек языка, отек губ, отек области рта, отек конъюнктивы, отек в области глаза и век, отек орбитальной клетчатки, периорбитальные отеки, макулярные отеки, отечность лица), повышенная утомляемость, повышение температуры тела.
Часто. Генерализованные отеки (включая задержку жидкости, отек желудочно-кишечного тракта, генерализованный отек, периферический отек, отек, отек, обусловленный сердечной недостаточностью, паранефральный выпот, постпроцедурный отек, висцеральный отек), астения, боль, боль в груди, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания.
Нечасто. Недомогание, повышение активности креатинфосфокиназы, повышение активности гамма‑глютамилтранспептидазы, прочие поверхностные отеки (включая отечность половых органов, отек в месте разреза кожи, отек половых органов, отечность полового члена, отек полового члена, отек мошонки, отечность кожи, отечность яичек, вульвовагинальную отечность).
Редко. Нарушение походки.
Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена, и/или связь их с применением препарата не доказана:
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Реактивация вируса гепатита В.
Нарушения со стороны сердца.
Фибрилляция предсердий/трепетание предсердий.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Интерстициальные заболевания легких, пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нефротический синдром.
Нарушения со стороны сосудов.
Тромботическая микроангиопатия (ТМА).
Лабораторные и инструментальные данные.
- Тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3 или 4 степени, особенно у пациентов с поздними фазами ХМЛ или острым ОЛЛ Ph+.
- Гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия.
- Повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)).
- Повышение концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови.
- Наиболее частыми побочными эффектами при применении дазатиниба у пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+ в хронической фазе являются задержка жидкости и диарея, а у пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба - задержка жидкости и диарея, головная боль, одышка, сыпь, усталость, тошнота, кровоизлияния (такие как желудочно‑кишечные кровотечения и другие).
Изменения лабораторных показателей у детей соответствовало изменениям этих показателей у взрослых пациентов.
Дети с ОЛЛ Ph+ при использовании дазатиниба в комбинации с химиотерапией.
Побочные реакции, описанные в двух педиатрических исследованиях, в которых дазатиниб применялся в сочетании с химиотерапией, соответствовали известному профилю безопасности дазатиниба у взрослых и ожидаемому эффекту от химиотерапии, за исключением меньшей встречаемости плеврального выпота у детей по сравнению со взрослыми.
В детском исследовании острого лимфобластного лейкоза показатели лабораторных отклонений соответствовали известному профилю безопасности для лабораторных параметров у взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших фоновый курс химиотерапии.
У большинства взрослых пациентов побочные явления были преходящими, лечение дазатинибом было прекращено из-за побочных реакций у 12% пациентов с впервые выявленной хронической фазой XMJI Ph+, а также у 15% пациентов в хронической фазе ХМЛ с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, у 16% - в фазе акселерации ХМЛ, у 15% - в фазе миелоидного бластного криза ХМЛ, а также у 8% пациентов с ОЛЛ Ph+.
Среди детей с хронической фазой ХМЛ Ph+ в виду серьезных побочных реакций терапия дазатинибом была прекращена у 1,5% пациентов.
Профиль безопасности применения дазатиниб у детей с ХМЛ Ph+ в хронической фазе в целом соответствовал данным на взрослых пациентах, за исключением отсутствия случаев легочной гипертензии, перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких.
Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто. Инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые).
Часто. Пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в том числе нечасто - с летальным исходом).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению).
Часто. Фебрильная нейтропения.
Нечасто. Лимфаденопатия, лимфопения.
Редко. Эритробластопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Реакции гиперчувствительности (в том числе узловатая эритема).
Редко. Анафилактический шок.
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Нечасто. Гипотиреоз.
Редко. Гипертиреоз, тиреоидит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Нарушения аппетита (включая снижение аппетита, раннее насыщение, повышение аппетита), гиперурикемия.
Нечасто. Гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия.
Редко. Сахарный диабет.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль.
Часто. Бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость.
Нечасто. Беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, кровоизлияния (такие как внутримозговая гематома, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральная гематома, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, субдуральное кровоизлияние), тремор, обморок, амнезия, нарушение равновесия.
Редко: судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва, паралич VII пары черепно-мозговых нервов (лицевого нерва), атаксия, деменция.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Зрительные расстройства (нечеткость, расплывчатость, снижение остроты зрения), сухость глаз, кровоизлияния в склеру глаза, конъюнктивальные кровоизлияния.
Нечасто. Конъюнктивит, нарушения зрения, светобоязнь, слезотечение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто. Шум в ушах.
Нечасто. Вертиго, потеря слуха.
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), нарушения функции сердца (включая желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса, желудочковую недостаточность), учащенное сердцебиение, повышение активности мозгового натрийуретического пептида, дисфункция правого желудочка, желудочковая гипокинезия.
Нечасто. Удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом), изменения зубца Т, повышение активности тропонина.
Редко. Миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала P‑R, ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто. Кровотечения (такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, петехии, пурпура), кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровоизлияний в центральной нервной системе.
Часто. «приливы», повышение артериального давления.
Нечасто. Снижение артериального давления, тромбофлебит, тромбоз.
Редко. «легочное сердце», острый коронарный синдром, «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения.
Очень часто. Плевральный выпот, одышка.
Часто. Легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия, кашель.
Нечасто. Бронхиальная астма, бронхоспазм, легочная артериальная гипертензия, дисфония. Редко: острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Диарея, тошнота, рвота, боли в животе.
Часто. Воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно‑кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения мягких тканей полости рта (включая сухость во рту, хейлит, пузырьковые высыпания на губах, сухость губ, язвы на губах, эрозии слизистой оболочки полости рта), колит (включая нейтропенический колит).
Нечасто. Дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов желудочно‑кишечного тракта, панкреатит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Редко. Желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость, острый панкреатит, анальный свищ.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто. Холестаз, холецистит, гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Кожная сыпь (включая лекарственную сыпь, эритему, мультиформную эритему, эритроз, папулезную сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи, везикулярную сыпь, макулопустулезную сыпь, эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, тепловую сыпь, белые угри, потницу, пустулезный псориаз, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, зудящую сыпь, раздражение кожи, токсическую кожную сыпь, везикулезную уртикарную сыпь, васкулитную сыпь).
Часто. Зуд, угревая сыпь, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему).
Нечасто. Кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменения волосяного покрова, нейтрофильный дерматоз.
Редко. Лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто. Костно-мышечная боль.
Часто. Артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно-мышечная скованность, мышечные спазмы.
Нечасто. Рабдомиолиз, миозит, тендинит, остеонекроз, артрит.
Редко. Замедленная инволюция эпифиза, задержка роста (частота данных побочных эффектов в исследованиях у детей отмечена как «часто»).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Почечная недостаточности, учащенное мочеиспускание, протеинурия, гематурия. Редко: нарушение функции почек.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния.
Редко. Самопроизвольный аборт.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Нечасто. Гинекомастия, нарушения менструального цикла, вагинальные кровотечения, маточные кровотечения.
Прочие.
Очень часто. Периферические отеки (включая локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, гравитационные отеки), отек лица (включая отек языка, отек губ, отек области рта, отек конъюнктивы, отек в области глаза и век, отек орбитальной клетчатки, периорбитальные отеки, макулярные отеки, отечность лица), повышенная утомляемость, повышение температуры тела.
Часто. Генерализованные отеки (включая задержку жидкости, отек желудочно-кишечного тракта, генерализованный отек, периферический отек, отек, отек, обусловленный сердечной недостаточностью, паранефральный выпот, постпроцедурный отек, висцеральный отек), астения, боль, боль в груди, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания.
Нечасто. Недомогание, повышение активности креатинфосфокиназы, повышение активности гамма‑глютамилтранспептидазы, прочие поверхностные отеки (включая отечность половых органов, отек в месте разреза кожи, отек половых органов, отечность полового члена, отек полового члена, отек мошонки, отечность кожи, отечность яичек, вульвовагинальную отечность).
Редко. Нарушение походки.
Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена, и/или связь их с применением препарата не доказана:
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Реактивация вируса гепатита В.
Нарушения со стороны сердца.
Фибрилляция предсердий/трепетание предсердий.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Интерстициальные заболевания легких, пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нефротический синдром.
Нарушения со стороны сосудов.
Тромботическая микроангиопатия (ТМА).
Лабораторные и инструментальные данные.
- Тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3 или 4 степени, особенно у пациентов с поздними фазами ХМЛ или острым ОЛЛ Ph+.
- Гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия.
- Повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)).
- Повышение концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови.
- Наиболее частыми побочными эффектами при применении дазатиниба у пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+ в хронической фазе являются задержка жидкости и диарея, а у пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба - задержка жидкости и диарея, головная боль, одышка, сыпь, усталость, тошнота, кровоизлияния (такие как желудочно‑кишечные кровотечения и другие).
Изменения лабораторных показателей у детей соответствовало изменениям этих показателей у взрослых пациентов.
Дети с ОЛЛ Ph+ при использовании дазатиниба в комбинации с химиотерапией.
Побочные реакции, описанные в двух педиатрических исследованиях, в которых дазатиниб применялся в сочетании с химиотерапией, соответствовали известному профилю безопасности дазатиниба у взрослых и ожидаемому эффекту от химиотерапии, за исключением меньшей встречаемости плеврального выпота у детей по сравнению со взрослыми.
В детском исследовании острого лимфобластного лейкоза показатели лабораторных отклонений соответствовали известному профилю безопасности для лабораторных параметров у взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших фоновый курс химиотерапии.
Interaction
Препараты, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Ингибиторы изофермента сYP3A4: дазатиниб является субстратом изофермента сYP3A4. Ингибиторы изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента сYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.
Препараты, которые могут понижать концентрацию дазатиниба в плазме крови Индукторы изофермента сYP3A4: индукторы изофермента сYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме.
Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента сYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента сYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.
Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид). Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы: длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба.
Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 часа до или через 2 часа после приема препарата Мирсониб).
Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты.
Субстраты изофермента сYP3A4: дазатиниб является ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента сYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.
Препараты, которые могут понижать концентрацию дазатиниба в плазме крови Индукторы изофермента сYP3A4: индукторы изофермента сYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме.
Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента сYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента сYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.
Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид). Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы: длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба.
Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 часа до или через 2 часа после приема препарата Мирсониб).
Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты.
Субстраты изофермента сYP3A4: дазатиниб является ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента сYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.
Overdose
Передозировка дазатиниба зарегистрирована у двух пациентов, принимавших в течение 1 недели по 280 мг препарата в день, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов. В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости - симптоматическая терапия.
Special instructions
Миелосупрессия.
При лечении дазатинибом могут возникать тяжелые тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они регистрируются у пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.
При монотерапии дазатинибом взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ полный клинический анализ крови необходимо проводить еженедельно на протяжении первых 2 месяца, а далее ежемесячно или по клиническим показаниям.
У взрослых пациентов и детей с ХМЛ Ph+ в хронической фазе полный клинический анализ крови следует проводить каждые две недели первые 12 недель лечения, затем каждые 3 месяца или по клиническим показаниям. У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ при монотерапии дазатинибом анализ крови следует повторять еженедельно первые два месяца лечения, затем - ежемесячно или по клиническим показаниям. При лечении детей с ОЛЛ Ph+ комбинацией дазатиниба и химиотерапии полный клинический анализ крови следует проводить перед началом каждого блока химиотерапии и по клиническим показаниям. Во время курсов химиотерапии анализ крови необходимо повторять каждые два дня до восстановления показателей. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба.
Кровотечения.
У пациентов с хронической фазой ХМЛ, получавших дазатиниб случались кровоизлияния 3 или 4 степени. У пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ были отмечены случаи тяжелых кровоизлияний в центральную нервную систему (в том числе фатальный). Тяжелые желудочно‑кишечные кровотечения 3 или 4 степени отмечены у 4% пациентов с поздними фазами ХМЛ. При тяжелых желудочно-кишечных кровотечениях временно приостанавливают терапию и применяют гемотрансфузию. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов. Большинство случаев кровотечений связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Препараты, ингибирующие функции тромбоцитов, и антикоагулянты следует принимать с осторожностью.
Задержка жидкости.
При приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Среди взрослых пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+ задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась у 5% пациентов.
У взрослых с впервые выявленным ХМЛ Ph+ при резистентности к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости тяжелой степени (3 и 4) была зарегистрирована у 6%.
У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась в 8% случаев, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов с резистентностью к иматинибу. У 1% пациентов с резистентностью к иматинибу зарегистрирован тяжелый отек легких.
При появлении одышки, боли в грудной клетке или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости наблюдалась чаще у пациентов, принимающих препарат два раза в сутки.
Такие побочные эффекты как задержка жидкости, одышка, быстрая утомляемость, плевральный выпот, кашель, кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нарушения аппетита, вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность, снижение веса, чаще встречаются у пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.
Удлинение интервала QT.
Удлинение QT интервала наблюдалось менее чем у 1% пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+ в хронической фазе, получавших дазатиниб, при этом удлинение составило в среднем 3,0 мс. Удлинение QT интервала при лечении дазатинибом наблюдалось у более чем 1% пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT интервалом или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять QT интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Мирсониб следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.
У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития среди побочных реакций чаще, чем у других групп, обнаруживались нарушения со стороны сердечно‑сосудистой системы (застойная сердечная недостаточность/сердечная дисфункция, перикардиальный выпот, аритмия, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда ( с летальным исходом). Ввиду этого у данной группы пациентов необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности с целью выявления и, при необходимости, коррекции возможных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (боль в груди, затрудненное дыхание, потоотделение). При развитии нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы лечение препаратом следует приостановить. Возобновление лечения возможно после выполнения функциональной оценки: исходная доза при слабых/умеренных нежелательных реакциях (≤степень 2), снижение дозы при тяжелых нежелательных реакциях (≥степень 3).
Легочная артериальная гипертензия.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), подтвержденная при помощи катетеризации правых отделов сердца, может наблюдаться как в ходе лечения дазатинибом, так и по прошествии года и более после его окончания, часто на фоне сопутствующих заболеваний и одновременного приема других лекарственных препаратов. До начала лечения препаратом Мирсониб следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения препаратом Мирсониб у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических побочных реакций: при развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента.
Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента лечение препаратом Мирсониб прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями.
Реактивация вируса гепатита В.
Ингибиторы тирозинкиназы вCR-ABL связывают с реактивацией вируса гепатита В (ВГВ), единичные случаи описаны для дазатиниба. В некоторых случаях реактивация ВГВ при применении других ингибиторов тирозинкиназы вCR-ABL приводила к развитию острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, а в последующем - к пересадке печени или летальному исходу.
Перед началом терапии препаратом Мирсониб должен проводиться скрининг на наличие ВГВ. Для пациентов, имеющих положительные серологические пробы, рекомендуется консультация специалиста, имеющего опыт лечения ВГВ. У пациентов-носителей ВГВ, нуждающихся в лечении ингибиторами тирозинкиназы вCR-ABL, необходимо контролировать клинические и лабораторные показатели активации ВГВ на протяжении терапии и несколько месяцев после ее окончания. Для пациентов с реактивированным ВГВ на фоне применения препарата Мирсониб показана немедленная консультация со специалистом по лечению ВГВ.
Синдром лизиса опухоли.
Были зарегистрированы случаи развития синдрома лизиса опухоли у пациентов с резистентностью к предшествующей терапии иматинибом, преимущественно на поздних стадиях заболевания. Вследствие возможности развития синдрома лизиса опухоли перед началом лечения препаратом Мирсониб необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации, проводить коррекцию уровня мочевой кислоты и контролировать содержание электролитов в плазме крови. Пациенты на поздних стадиях заболевания и/или с высокой опухолевой нагрузкой находятся в группе высокого риска, по этой причине они нуждаются в более частом обследовании.
Влияние на рост и развитие детей и подростков.
В клинических исследованиях при лечении детей с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ Ph+ или при резистентности/непереносимости иматиниба по меньшей мере через два года после окончания лечения у 4,6% пациентов наблюдались побочные явления, связанные с ростом и развитием костей (включая случаи замедления инволюции эпифиза, остеопении, замедления роста, гинекомастии). Интерпретация результатов затруднена ввиду контекста хронического заболевания и подлежит долгосрочным наблюдениям. В исследованиях при лечении педиатрических пациентов с ОЛЛ Ph+ дазатинибом в комбинации с химиотерапией максимум 2 года спустя после лечения отмечен случай побочных явлений, связанных с нарушениями роста и развития костей.
Прочие.
При повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его прием.
При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. Во время лечения и в течение минимум 3 месяцев после и мужчинам, и женщинам необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если во время лечения препаратом Мирсониб наступила беременность, или если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода. При приеме дазатиниба были отмечены индивидуальные случаи возникновения тяжелых побочных реакций, поражающих кожу и слизистые оболочки, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и многоформной эритемы. В случае появления таких побочных эффектов, ввиду приема препарата, лечение препаратом Мирсониб необходимо прекратить.
Влияние лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При лечении дазатинибом могут возникать тяжелые тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они регистрируются у пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.
При монотерапии дазатинибом взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ полный клинический анализ крови необходимо проводить еженедельно на протяжении первых 2 месяца, а далее ежемесячно или по клиническим показаниям.
У взрослых пациентов и детей с ХМЛ Ph+ в хронической фазе полный клинический анализ крови следует проводить каждые две недели первые 12 недель лечения, затем каждые 3 месяца или по клиническим показаниям. У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ при монотерапии дазатинибом анализ крови следует повторять еженедельно первые два месяца лечения, затем - ежемесячно или по клиническим показаниям. При лечении детей с ОЛЛ Ph+ комбинацией дазатиниба и химиотерапии полный клинический анализ крови следует проводить перед началом каждого блока химиотерапии и по клиническим показаниям. Во время курсов химиотерапии анализ крови необходимо повторять каждые два дня до восстановления показателей. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба.
Кровотечения.
У пациентов с хронической фазой ХМЛ, получавших дазатиниб случались кровоизлияния 3 или 4 степени. У пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ были отмечены случаи тяжелых кровоизлияний в центральную нервную систему (в том числе фатальный). Тяжелые желудочно‑кишечные кровотечения 3 или 4 степени отмечены у 4% пациентов с поздними фазами ХМЛ. При тяжелых желудочно-кишечных кровотечениях временно приостанавливают терапию и применяют гемотрансфузию. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов. Большинство случаев кровотечений связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Препараты, ингибирующие функции тромбоцитов, и антикоагулянты следует принимать с осторожностью.
Задержка жидкости.
При приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Среди взрослых пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+ задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась у 5% пациентов.
У взрослых с впервые выявленным ХМЛ Ph+ при резистентности к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости тяжелой степени (3 и 4) была зарегистрирована у 6%.
У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась в 8% случаев, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов с резистентностью к иматинибу. У 1% пациентов с резистентностью к иматинибу зарегистрирован тяжелый отек легких.
При появлении одышки, боли в грудной клетке или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости наблюдалась чаще у пациентов, принимающих препарат два раза в сутки.
Такие побочные эффекты как задержка жидкости, одышка, быстрая утомляемость, плевральный выпот, кашель, кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нарушения аппетита, вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность, снижение веса, чаще встречаются у пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.
Удлинение интервала QT.
Удлинение QT интервала наблюдалось менее чем у 1% пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+ в хронической фазе, получавших дазатиниб, при этом удлинение составило в среднем 3,0 мс. Удлинение QT интервала при лечении дазатинибом наблюдалось у более чем 1% пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT интервалом или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять QT интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Мирсониб следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.
У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития среди побочных реакций чаще, чем у других групп, обнаруживались нарушения со стороны сердечно‑сосудистой системы (застойная сердечная недостаточность/сердечная дисфункция, перикардиальный выпот, аритмия, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда ( с летальным исходом). Ввиду этого у данной группы пациентов необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности с целью выявления и, при необходимости, коррекции возможных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (боль в груди, затрудненное дыхание, потоотделение). При развитии нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы лечение препаратом следует приостановить. Возобновление лечения возможно после выполнения функциональной оценки: исходная доза при слабых/умеренных нежелательных реакциях (≤степень 2), снижение дозы при тяжелых нежелательных реакциях (≥степень 3).
Легочная артериальная гипертензия.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), подтвержденная при помощи катетеризации правых отделов сердца, может наблюдаться как в ходе лечения дазатинибом, так и по прошествии года и более после его окончания, часто на фоне сопутствующих заболеваний и одновременного приема других лекарственных препаратов. До начала лечения препаратом Мирсониб следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения препаратом Мирсониб у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических побочных реакций: при развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента.
Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента лечение препаратом Мирсониб прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями.
Реактивация вируса гепатита В.
Ингибиторы тирозинкиназы вCR-ABL связывают с реактивацией вируса гепатита В (ВГВ), единичные случаи описаны для дазатиниба. В некоторых случаях реактивация ВГВ при применении других ингибиторов тирозинкиназы вCR-ABL приводила к развитию острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, а в последующем - к пересадке печени или летальному исходу.
Перед началом терапии препаратом Мирсониб должен проводиться скрининг на наличие ВГВ. Для пациентов, имеющих положительные серологические пробы, рекомендуется консультация специалиста, имеющего опыт лечения ВГВ. У пациентов-носителей ВГВ, нуждающихся в лечении ингибиторами тирозинкиназы вCR-ABL, необходимо контролировать клинические и лабораторные показатели активации ВГВ на протяжении терапии и несколько месяцев после ее окончания. Для пациентов с реактивированным ВГВ на фоне применения препарата Мирсониб показана немедленная консультация со специалистом по лечению ВГВ.
Синдром лизиса опухоли.
Были зарегистрированы случаи развития синдрома лизиса опухоли у пациентов с резистентностью к предшествующей терапии иматинибом, преимущественно на поздних стадиях заболевания. Вследствие возможности развития синдрома лизиса опухоли перед началом лечения препаратом Мирсониб необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации, проводить коррекцию уровня мочевой кислоты и контролировать содержание электролитов в плазме крови. Пациенты на поздних стадиях заболевания и/или с высокой опухолевой нагрузкой находятся в группе высокого риска, по этой причине они нуждаются в более частом обследовании.
Влияние на рост и развитие детей и подростков.
В клинических исследованиях при лечении детей с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ Ph+ или при резистентности/непереносимости иматиниба по меньшей мере через два года после окончания лечения у 4,6% пациентов наблюдались побочные явления, связанные с ростом и развитием костей (включая случаи замедления инволюции эпифиза, остеопении, замедления роста, гинекомастии). Интерпретация результатов затруднена ввиду контекста хронического заболевания и подлежит долгосрочным наблюдениям. В исследованиях при лечении педиатрических пациентов с ОЛЛ Ph+ дазатинибом в комбинации с химиотерапией максимум 2 года спустя после лечения отмечен случай побочных явлений, связанных с нарушениями роста и развития костей.
Прочие.
При повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его прием.
При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. Во время лечения и в течение минимум 3 месяцев после и мужчинам, и женщинам необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если во время лечения препаратом Мирсониб наступила беременность, или если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода. При приеме дазатиниба были отмечены индивидуальные случаи возникновения тяжелых побочных реакций, поражающих кожу и слизистые оболочки, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и многоформной эритемы. В случае появления таких побочных эффектов, ввиду приема препарата, лечение препаратом Мирсониб необходимо прекратить.
Влияние лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Conditions of vacation from pharmacies
Отпускают по рецепту.
Storage conditions
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Не применять по истечении срока годности.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Dasatinib.
Отсутствуют.Side effects of the components
Побочные эффекты Dasatinib.
Следующие клинически значимые побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- миелосупрессия;
- события, связанные с кровотечением;
- задержка жидкости;
- сердечно-сосудистая токсичность;
- легочная АГ;
- удлинение интервала QT;
- тяжелые дерматологические реакции;
- синдром лизиса опухоли;
- влияние на рост и развитие детей;
- гепатотоксичность.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Приведенные ниже данные отражают воздействие дазатиниба. Применяемого в качестве монотерапии во всех исследуемых в ходе клинических исследований дозах (n=2809). Включая 324 взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, 2388 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической или продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. А также 97 детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Медиана продолжительности терапии в общей сложности у 2712 взрослых пациентов составляла 19,2 мес (диапазон: от 0 до 93,2 мес). В рандомизированном исследовании, проведенном среди пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, медиана продолжительности терапии составляла приблизительно 60 мес. Медиана продолжительности терапии у 1618 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе составляла 29 мес (диапазон: от 0 до 92,9 мес).
Медиана продолжительности терапии у 1094 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом составляла 6,2 мес (диапазон: от 0 до 93,2 мес).
В двух нерандомизированных исследованиях с участием 97 детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (51 пациент с впервые диагностированным заболеванием и 46 пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом) медиана продолжительности терапии составляла 51,1 мес (диапазон: от 1,9 до 99,6 мес).
В общей популяции. Включавшей 2712 взрослых пациентов. Побочные эффекты в какой-либо момент времени наблюдались у 88% пациентов. А побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Наблюдались у 19% пациентов.
В рандомизированном исследовании. Проведенном среди взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Прекращение терапии дазатинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 16% пациентов при минимальном периоде последующего наблюдения в 60 мес. По окончании 60-месячного минимального периода последующего наблюдения общий показатель частоты прекращения терапии составлял 39%. Среди 1618 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе связанные с применением дазатиниба побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Наблюдались у 329 (20,3%) пациентов. Среди 1094 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом связанные с применением дазатиниба побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Наблюдались у 191 (17,5%) пациента.
Среди 97 детей связанные с применением дазатиниба побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, наблюдались у 1 (1%) пациента.
Данные по побочным эффектам. Возникавшим у ≥10% взрослых пациентов. И другим представляющим интерес побочным эффектам. Наблюдавшимся в ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 60 мес. Приведены в таблице 6.
Данные по побочным эффектам. Возникавшим у ≥10% взрослых пациентов. Получавших терапию дазатинибом в рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз/сут (n=165). И другим представляющим интерес побочным эффектам. Наблюдавшимся в ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 84 мес. Приведены в таблице 8.
Данные по побочным эффектам, возникавшим у ≥10% детей при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 51,1 мес, приведены в таблице 11.
В ходе рандомизированного исследования. Проведенного среди пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Связанные с применением дазатиниба серьезные побочные эффекты наблюдались у 16,7% взрослых пациентов. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (5%).
В ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы. Проведенного среди взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом. Связанные с применением дазатиниба побочные эффекты наблюдались у 26,1% пациентов. Получавших лечение в рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз/сут. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (10%).
О возникновении связанных с применением дазатиниба побочных эффектов сообщалось у 14,4% детей.
Хронический миелоидный лейкоз.
Побочные эффекты (за исключением отклонений от нормы лабораторных показателей). О которых сообщалось по крайней мере у 10% взрослых пациентов. Перечислены в таблице 6 для пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. И в таблицах 8 и 10 для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.
Таблица 6.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (минимальный период последующего наблюдения 60 мес).
| Побочный эффект | Любая степень | Степень 3/4 | ||
| Дазатиниб, n=258 | Иматиниб, n=258 | Дазатиниб, n=258 | Иматиниб, n=258 | |
| % пациентов | ||||
| Задержка жидкости | 38 | 45 | 5 | 1 |
| Плевральный выпот | 28 | 1 | 3 | 0 |
| Поверхностно локализованный отек | 14 | 38 | 0 | <1 |
| Легочная АГ | 5 | <1 | 1 | 0 |
| Генерализованный отек | 4 | 7 | 0 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 4 | 1 | 1 | 0 |
| Застойная сердечная недостаточность/нарушения функции сердца1 | 2 | 1 | <1 | <1 |
| Отек легких | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Диарея | 22 | 23 | 1 | 1 |
| Костно-мышечная боль | 14 | 17 | 0 | <1 |
| Кожная сыпь2 | 14 | 18 | 0 | 2 |
| Головная боль | 14 | 11 | 0 | 0 |
| Абдоминальная боль | 11 | 8 | 0 | 1 |
| Повышенная утомляемость | 11 | 12 | <1 | 0 |
| Тошнота | 10 | 25 | 0 | 0 |
| Миалгия | 7 | 12 | 0 | 0 |
| Артралгия | 7 | 10 | 0 | <1 |
| Кровотечение/кровоизлияние3 | 8 | 8 | 1 | 1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 2 | 1 | 0 |
| Прочие кровотечения/кровоизлияния4 | 6 | 6 | 0 | <1 |
| Внутримозговое кровоизлияние | <1 | <1 | 0 | <1 |
| Рвота | 5 | 12 | 0 | 0 |
| Мышечные спазмы | 5 | 21 | 0 | <1 |
1 Термин включает острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и дисфункцию левого желудочка.
2 Термин включает эритему. Многоформную эритему. Кожную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Папулезную сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи и везикулезную сыпь.
3 Побочный эффект, представляющий особый интерес, частота возникновения которого составляет <10%.
4 Термин включает кровоизлияние под конъюнктиву. Кровотечение из уха. Экхимоз. Носовое кровотечение. Кровоизлияние в глаз. Кровоточивость десен. Гематому. Гематурию. Кровохарканье. Забрюшинную гематому. Петехии. Субконъюнктивальное кровоизлияние. Маточное кровотечение и вагинальное кровотечение.
Результаты сравнения кумулятивных показателей частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдавшихся в ходе рандомизированного исследования у ≥10% пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Получавших терапию дазатинибом. При минимальном периоде последующего наблюдения в 1 год и 5 лет. Приведены в таблице 7.
Таблица 7.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в группе терапии дазатинибом у ≥10% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (n=258).
| Побочный эффект | Минимальный период последующего наблюдения 1 год | Минимальный период последующего наблюдения 5 лет | ||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||||
| Задержка жидкости | 19 | 1 | 38 | 5 |
| Плевральный выпот | 10 | 0 | 28 | 3 |
| Поверхностно локализованный отек | 9 | 0 | 14 | 0 |
| Легочная АГ | 1 | 0 | 5 | 1 |
| Генерализованный отек | 2 | 0 | 4 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 1 | <1 | 4 | 1 |
| Застойная сердечная недостаточность/нарушения функции сердца1 | 2 | <1 | 2 | <1 |
| Отек легких | <1 | 0 | 1 | 0 |
| Диарея | 17 | <1 | 22 | 1 |
| Костно-мышечная боль | 11 | 0 | 14 | 0 |
| Кожная сыпь2 | 11 | 0 | 14 | 0 |
| Головная боль | 12 | 0 | 14 | 0 |
| Абдоминальная боль | 7 | 0 | 11 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 8 | <1 | 11 | <1 |
| Тошнота | 8 | 0 | 10 | 0 |
1 Термин включает острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и дисфункцию левого желудочка.
2 Термин включает эритему. Многоформную эритему. Кожную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Папулезную сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи и везикулезную сыпь.
В течение 60 мес произошло 26 случаев наступления смерти среди пациентов. Получавших терапию дазатинибом (10,1%). И 26 случаев наступления смерти среди пациентов. Получавших терапию иматинибом (10,1%); 1 случай наступления смерти в каждой группе оценивался исследователем как связанный с проводимой терапией.
Таблица 8.
Побочные эффекты. Наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом (минимальный период последующего наблюдения 84 мес).
| Побочный эффект | Дазатиниб, 100 мг 1 раз/сут | |
| Хроническая фаза, n=165 | ||
| Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||
| Задержка жидкости | 48 | 7 |
| Поверхностно локализованный отек | 22 | 0 |
| Плевральный выпот | 28 | 5 |
| Генерализованный отек | 4 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 3 | 1 |
| Легочная АГ | 2 | 1 |
| Головная боль | 33 | 1 |
| Диарея | 28 | 2 |
| Повышенная утомляемость | 26 | 4 |
| Одышка | 24 | 2 |
| Костно-мышечная боль | 22 | 2 |
| Тошнота | 18 | 1 |
| Кожная сыпь1 | 18 | 2 |
| Миалгия | 13 | 0 |
| Артралгия | 13 | 1 |
| Инфекции (включая бактериальные, вирусные, грибковые и неуточненной этиологии) | 13 | 1 |
| Абдоминальная боль | 12 | 1 |
| Кровотечения/кровоизлияния | 12 | 1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 1 |
| Кожный зуд | 12 | 1 |
| Боль | 11 | 1 |
| Запор | 10 | 1 |
1 Термин включает лекарственный дерматит (медикаментозную сыпь). Эритему. Многоформную эритему. Эритродермию. Эксфолиативную сыпь. Генерализованную эритему. Генитальную сыпь. Тепловую сыпь (потницу). Милиумы. Кожную сыпь. Эритематозную сыпь. Фолликулярную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи. Раздражение кожи. Везикулезную крапивницу и везикулезную сыпь.
Суммарные показатели частоты возникновения отдельных побочных эффектов. О которых сообщалось с течением времени у пациентов. Получавших терапию дазатинибом в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз/сут в ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы. Проведенного среди пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Отдельные побочные эффекты. Наблюдавшиеся в ходе исследования по подбору оптимальной дозы у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом1.
| Побочный эффект | Минимальный период последующего наблюдения 2 года | Минимальный период последующего наблюдения 5 лет | Минимальный период последующего наблюдения 7 лет | |||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||||||
| Диарея | 27 | 2 | 28 | 2 | 28 | 2 |
| Задержка жидкости | 34 | 4 | 42 | 6 | 48 | 7 |
| Поверхностно локализованный отек | 18 | 0 | 21 | 0 | 22 | 0 |
| Плевральный выпот | 18 | 2 | 24 | 4 | 28 | 5 |
| Генерализованный отек | 3 | 0 | 4 | 0 | 4 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 |
| Легочная АГ | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 1 |
| Кровотечения/кровоизлияния | 11 | 1 | 11 | 1 | 12 | 1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 |
1 Результаты рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы приведены для выборки пациентов, получавших терапию в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз/сут (n=165).
Таблица 10.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.
| Побочный эффект | Дазатиниб, 140 мг 1 раз/сут | |||||
| Фаза акселерации, n=157 | Фаза бластного криза миелоидного типа, n=74 | Фаза бластного криза лимфоидного типа, n=33 | ||||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||||||
| Задержка жидкости | 35 | 8 | 34 | 7 | 21 | 6 |
| Поверхностно локализованный отек | 18 | 1 | 14 | 0 | 3 | 0 |
| Плевральный выпот | 21 | 7 | 20 | 7 | 21 | 6 |
| Генерализованный отек | 1 | 0 | 3 | 0 | 0 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Застойная сердечная недостаточность/нарушения функции сердца1 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 | 0 |
| Отек легких | 1 | 0 | 4 | 3 | 0 | 0 |
| Головная боль | 27 | 1 | 18 | 1 | 15 | 3 |
| Диарея | 31 | 3 | 20 | 5 | 18 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 19 | 2 | 20 | 1 | 9 | 3 |
| Одышка | 20 | 3 | 15 | 3 | 3 | 3 |
| Костно-мышечная боль | 11 | 0 | 8 | 1 | 0 | 0 |
| Тошнота | 19 | 1 | 23 | 1 | 21 | 3 |
| Кожная сыпь2 | 15 | 0 | 16 | 1 | 21 | 0 |
| Артралгия | 10 | 0 | 5 | 1 | 0 | 0 |
| Инфекции (включая бактериальные, вирусные, грибковые и неуточненной этиологии) | 10 | 6 | 14 | 7 | 9 | 0 |
| Кровотечения/кровоизлияния | 26 | 8 | 19 | 9 | 24 | 9 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 8 | 6 | 9 | 7 | 9 | 3 |
| Внутримозговое кровоизлияние | 1 | 1 | 0 | 0 | 3 | 3 |
| Рвота | 11 | 1 | 12 | 0 | 15 | 0 |
| Пирексия | 11 | 2 | 18 | 3 | 6 | 0 |
| Фебрильная нейтропения | 4 | 4 | 12 | 12 | 12 | 12 |
1 Термин включает дисфункцию желудочков. Сердечную недостаточность. Застойную сердечную недостаточность. Кардиомиопатию. Застойную кардиомиопатию. Диастолическую дисфункцию. Снижение фракции выброса и желудочковую недостаточность.
2 Термин включает лекарственный дерматит (медикаментозную сыпь). Эритему. Многоформную эритему. Эритродермию. Эксфолиативную сыпь. Генерализованную эритему. Генитальную сыпь. Тепловую сыпь (потницу). Милиумы. Кожную сыпь. Эритематозную сыпь. Фолликулярную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи. Раздражение кожи. Везикулезную крапивницу и везикулезную сыпь.
Таблица 11.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, получавших терапию дазатинибом (n=97).
| Побочный эффект | Любая степень | Степень 3-4 |
| % пациентов | ||
| Головная боль | 28 | 3 |
| Тошнота | 20 | 0 |
| Диарея | 21 | 0 |
| Кожная сыпь | 19 | 0 |
| Рвота | 13 | 0 |
| Боль в конечностях | 19 | 1 |
| Абдоминальная боль | 16 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 10 | 0 |
| Артралгия | 10 | 1 |
Побочные эффекты, ассоциированные с ростом и развитием костей, наблюдались у 5 (5,2%) детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе ( см «Меры предосторожности»).
Отклонения от нормы лабораторных показателей. Во всех группах пациентов часто наблюдалась миелосупрессия. Частота развития нейтропении. Тромбоцитопении и анемии 3-й или 4-й степени была выше у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе по сравнению с таковой у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе ( см таблицы 12 и 13). О развитии миелосупрессии сообщалось как у пациентов с нормальными лабораторными показателями на исходном уровне, так и у пациентов с предсуществующими отклонениями от нормы лабораторных показателей.
У пациентов с тяжелой миелосупрессией восстановление обычно наблюдалось после временного прекращения терапии или снижения дозы. Окончательное прекращение терапии произошло у 2% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе и у 5% взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом ( см «Меры предосторожности»).
Повышение активности трансаминаз или уровня билирубина 3-й или 4-й степени. А также гипокальциемия. Гипокалиемия и гипофосфатемия 3-й или 4-й степени наблюдались у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в любой фазе. Но с более высокой частотой у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза миелоидного или лимфоидного типа. Повышение активности трансаминаз или уровня билирубина обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением приема ЛС. У пациентов, у которых во время терапии дазатинибом развивалась гипокальциемия 3-й или 4-й степени, выздоровление часто наблюдалось при пероральном приеме препаратов кальция.
Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, приведены в таблице 12. В этой популяции пациентов не наблюдалось случаев прекращения терапии дазатинибом по причине изменения биохимических лабораторных показателей.
Таблица 12.
Отклонения от нормы лабораторных показателей 3/4-й степени в соответствии с общими критериями токсичности (Common Toxicity сriteria. сTC). Наблюдавшиеся у взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (минимальный период последующего наблюдения 60 мес).
| Лабораторные показатели | Дазатиниб, n=258 | Иматиниб, n=258 |
| % пациентов | ||
| Гематологические показатели | ||
| Нейтропения | 29 | 24 |
| Тромбоцитопения | 22 | 14 |
| Анемия | 13 | 9 |
| Биохимические показатели | ||
| Гипофосфатемия | 7 | 31 |
| Гипокалиемия | 0 | 3 |
| Гипокальциемия | 4 | 3 |
| Повышенная активность АЛТ | <1 | 2 |
| Повышенная активность АСТ | <1 | 1 |
| Повышенный уровень билирубина | 1 | 0 |
| Повышенный уровень креатинина | 1 | 1 |
Градация по сTC: нейтропения (3-я степень: ≥0,5-<1,0×109/л, 4-я степень: <0,5×109/л). Тромбоцитопения (3-я степень: ≥25-<50×109/л, 4-я степень: <25×109/л). Анемия (уровень Hb, 3-я степень: ≥65-<80 г/л, 4-я степень: <65 г/л). Повышенный уровень креатинина (3-я степень: >3-6×ВГН, 4-я степень: >6×ВГН). Повышенный уровень билирубина (3-я степень: >3-10×ВГН, 4-я степень: >10×ВГН). Повышенная активность АЛТ или АСТ (3-я степень: >5-20×ВГН, 4-я степень: >20×ВГН). Гипокальциемия (3-я степень: <7,0-6,0 мг/дл, 4-я степень: <6,0 мг/дл). Гипофосфатемия (3-я степень: <2,0-1,0 мг/дл, 4-я степень: <1,0 мг/дл). Гипокалиемия (3-я степень: <3,0-2,5 ммоль/л, 4-я степень: <2,5 ммоль/л).
Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей. Наблюдавшимся у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Которые получали терапию дазатинибом в рекомендуемой начальной дозе. Приведены в таблице 13 в зависимости от фазы заболевания.
Таблица 13.
Отклонения от нормы лабораторных показателей 3-4-й степени в соответствии с сTC. Наблюдавшиеся в ходе клинических исследований у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.
| Лабораторные показатели | Хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе, 100 мг 1 раз/сут | Хронический миелоидный лейкоз в продвинутой фазе, 140 мг 1 раз/сут | ||
| n=165 | Фаза акселерации, n=157 | Фаза бластного криза миелоидного типа, n=74 | Фаза бластного криза лимфоидного типа, n=33 | |
| % пациентов | ||||
| Гематологические показатели* | ||||
| Нейтропения | 36 | 58 | 77 | 79 |
| Тромбоцитопения | 24 | 63 | 78 | 85 |
| Анемия | 13 | 47 | 74 | 52 |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипофосфатемия | 10 | 13 | 12 | 18 |
| Гипокалиемия | 2 | 7 | 11 | 15 |
| Гипокальциемия | <1 | 4 | 9 | 12 |
| Повышенная активность АЛТ | 0 | 2 | 5 | 3 |
| Повышенная активность АСТ | <1 | 0 | 4 | 3 |
| Повышенный уровень билирубина | <1 | 1 | 3 | 6 |
| Повышенный уровень креатинина | 0 | 2 | 8 | 0 |
Градация по сTC: нейтропения (3-я степень: ≥0,5-<1,0×109/л, 4-я степень: <0,5×109/л). Тромбоцитопения (3-я степень: ≥25-<50×109/л, 4-я степень: <25×109/л). Анемия (уровень Hb, 3-я степень: ≥65-<80 г/л, 4-я степень: <65 г/л). Повышенный уровень креатинина (3-я степень: >3-6×ВГН, 4-я степень: >6×ВГН). Повышенный уровень билирубина (3-я степень: >3-10×ВГН, 4-я степень: >10×ВГН). Повышенная активность АЛТ или АСТ (3-я степень: >5-20×ВГН, 4-я степень: >20×ВГН). Гипокальциемия (3-я степень: <7,0-6,0 мг/дл, 4-я степень: <6,0 мг/дл). Гипофосфатемия (3-я степень: <2,0-1,0 мг/дл, 4-я степень: <1,0 мг/дл). Гипокалиемия (3-я степень: <3,0-2,5 ммоль/л, 4-я степень: <2,5 ммоль/л).
* Гематологические показатели, полученные при применении дазатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут для лечения хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе, отражают минимальный период последующего наблюдения в 60 мес.
Среди взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом суммарные показатели развития цитопении 3-й или 4-й степени были сопоставимы через 2 года и 5 лет наблюдения. Включая нейтропению (36% по сравнению с 36%). Тромбоцитопению (23% по сравнению с 24%) и анемию (13% по сравнению с 13%).
В ходе исследований хронического миелоидного лейкоза с участием детей частота отклонения от нормы лабораторных показателей соответствовала известному профилю лабораторных показателей у взрослых пациентов.
Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов.
В общей сложности 135 взрослых пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом получали терапию дазатинибом в рамках клинических исследований. Медиана продолжительности терапии составляла 3 мес (диапазон: от 0,03 до 31 мес). Профиль безопасности у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом был сходен с таковым у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза лимфоидного типа. Наиболее часто возникавшие побочные эффекты включали явления задержки жидкости. Такие как плевральный выпот (24%) и поверхностные отеки (19%). А также желудочно-кишечные расстройства. Такие как диарея (31%). Тошнота (24%) и рвота (16%). Также часто сообщалось о кровотечениях/кровоизлияниях (19%), пирексии (17%), кожной сыпи (16%) и одышке (16%). Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (11%), желудочно-кишечное кровотечение (7%), фебрильную нейтропению (6%) и инфекции (5%).
Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у детей.
Безопасность применения дазатиниба. Принимаемого непрерывно. В комбинации с многокомпонентным режимом химиотерапии. Была установлена в ходе мультикогортного исследования.Проведенного с участием 81 ребенка с впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом ( см Клинические исследования). Медиана продолжительности терапии составляла 24 мес (диапазон: от 2 до 27 мес).
Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 3 (4%) пациентов; все случаи были вызваны развитием инфекций. У 8 (10%) пациентов наблюдались побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Включая грибковый сепсис. Гепатотоксичность в условиях болезни/реакции «трансплантат против хозяина». Тромбоцитопению. ЦМВ-инфекцию. Пневмонию. Тошноту. Энтерит и повышенную чувствительность к ЛС.
Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами (частота возникновения ≥10%) были пирексия. Фебрильная нейтропения. Мукозит. Диарея. Сепсис. Артериальная гипотензия. Инфекции (бактериальные. Вирусные и грибковые). Гиперчувствительность. Рвота. Почечная недостаточность. Абдоминальная боль и костно-мышечная боль.
Данные по частоте возникновения (≥20%) побочных эффектов, часто наблюдавшихся в ходе исследования, приведены в таблице 14.
Таблица 14.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥20% детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией в рамках исследования сA180372 (N=81).
| Побочный эффект | Любая степень | Степень 3-4 |
| % пациентов | ||
| Мукозит | 93 | 60 |
| Фебрильная нейтропения | 86 | 86 |
| Пирексия | 85 | 17 |
| Диарея | 84 | 31 |
| Тошнота | 84 | 11 |
| Рвота | 83 | 17 |
| Костно-мышечная боль | 83 | 25 |
| Абдоминальная боль | 78 | 17 |
| Кашель | 78 | 1 |
| Головная боль | 77 | 15 |
| Кожная сыпь | 68 | 7 |
| Повышенная утомляемость | 59 | 3 |
| Запор | 57 | 1 |
| Аритмия | 47 | 12 |
| АГ | 47 | 10 |
| Отеки | 47 | 6 |
| Вирусная инфекция | 40 | 12 |
| Артериальная гипотензия | 40 | 26 |
| Снижение аппетита | 38 | 22 |
| Гиперчувствительность | 36 | 20 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 36 | 10 |
| Одышка | 35 | 10 |
| Носовое кровотечение | 31 | 6 |
| Периферическая нейропатия | 31 | 7 |
| Сепсис (исключая грибковый) | N/A | 31 |
| Измененный психический статус | 30 | 4 |
| Грибковая инфекция | 30 | 11 |
| Пневмония (исключая грибковую) | 28 | 25 |
| Кожный зуд | 28 | - |
| Клостридиальная инфекция (исключая сепсис) | 25 | 14 |
| Инфекции мочевыводящих путей | 24 | 14 |
| Бактериемия (исключая грибковую) | 22 | 20 |
| Эритема | 22 | 6 |
| Озноб | 21 | - |
| Плевральный выпот | 21 | 9 |
| Синусит | 21 | 10 |
| Обезвоживание | 20 | 9 |
| Почечная недостаточность | 20 | 9 |
| Нарушения зрения | 20 | - |
N/A - не применимо.
Часто возникавшими побочными эффектами (частота возникновения ≥10%). По мнению исследователя связанными с применением дазатиниба. Наблюдавшимися у пациентов (N=81) в ходе исследования. Были (любая степень и 3-4-я степень соответственно) фебрильная нейтропения (23%, 23%). Тошнота (21%, 4%). Рвота (19%, 4%). Мукозит (17%, 6%). Костно-мышечная боль (17%, 2%). Абдоминальная боль (16%, 5%). Диарея (16%, 7%). Кожная сыпь (15%, 0%). Повышенная утомляемость (12%, 0%). Пирексия (12%, 6%) и головная боль (12%, 5%).
Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей 3-4-й степени в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций (Common Terminology сriteria for Adverse Events. сTCAE). Наблюдавшихся у детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом. Получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией. Приведены в таблице 15.
Таблица 15.
Отклонения от нормы лабораторных показателей 3-4-й степени в соответствии с сTCAE. Наблюдавшиеся у ≥10% детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом. Получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией в рамках исследования сA180372 (N=81).
| Лабораторные показатели | % пациентов |
| Гематологические показатели | |
| Нейтропения | 96 |
| Тромбоцитопения | 88 |
| Анемия | 82 |
| Биохимические показатели | |
| Повышенная активность АЛТ | 47 |
| Гипокалиемия | 40 |
| Повышенная активность АСТ | 26 |
| Гипокальциемия | 19 |
| Гипонатриемия | 19 |
| Повышенный уровень билирубина | 11 |
| Гипофосфатемия | 11 |
Токсичность оценивалась в соответствии с сTCAE v.4.
Дополнительные объединенные данные клинических исследований.
Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались у взрослых пациентов и детей (n=2809) с хроническим миелоидным лейкозом в ходе клинических исследований дазатиниба и у взрослых пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом в ходе клинических исследований с частотой ≥10%, 1%-<10%, 0,1%-<1% или <0,1%. Данные побочные эффекты включены на основании клинической значимости.
Со стороны ЖКТ: 1%-<10% - воспаление слизистой оболочки (включая мукозит/стоматит). Диспепсия. Вздутие живота. Запор. Гастрит. Колит (включая колит. Развившийся на фоне нейтропении). Повреждение мягких тканей полости рта; 0,1%-<1% - асцит. Дисфагия. Анальная трещина. Язвы верхних отделов ЖКТ. Эзофагит. Панкреатит. ГЭРБ; <0,1% - гастроэнтеропатия с потерей белка. Илеус. Острый панкреатит. Анальный свищ (свищ прямой кишки).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. ≥10% - периферические отеки. Отеки лица; 1%-<10% - астения. Боль в области грудной клетки. Озноб; 0,1%-<1% - чувство общего недомогания. Другие поверхностные отеки. Периферические отеки; <0,1% - нарушение походки.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: 1%-<10% - алопеция. Акне. Сухость кожи. Гипергидроз. Крапивница. Дерматит (включая экзему); 0,1%-<1% - нарушение пигментации. Язвы кожи. Буллезные состояния. Фоточувствительность. Поражения ногтей. Нейтрофильный дерматоз. Панникулит. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Повреждение волос; <0,1% - лейкоцитокластический васкулит. Фиброз кожи.
Со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: 1%-<10% - инфильтрация легких. Пневмонит. Кашель; 0,1%-<1% - астма. Бронхоспазм. Дисфония. Легочная АГ; <0,1% - острый респираторный дистресс-синдром. Легочная эмболия.
Со стороны нервной системы: 1%-<10% - невропатия (включая периферическую невропатию). Головокружение. Дисгевзия. Сонливость; 0,1%-<1% - амнезия. Тремор. Обмороки. Нарушение равновесия; <0,1% - судороги. Нарушение мозгового кровообращения. Транзиторная ишемическая атака. Неврит зрительного нерва. Паралич VII-го нерва. Деменция. Атаксия.
Со стороны крови и лимфатической системы: 0,1%-<1% - лимфаденопатия, лимфопения; <0,1% - истинная эритроцитарная аплазия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: 1%-<10% - мышечная слабость. Костно-мышечная скованность; 0,1%-<1% - рабдомиолиз. Тендинит. Воспаление мышц (миозит). Остеонекроз. Артрит; <0,1% - замедленное окостенение эпифизов костей (наблюдалось с частотой 1%-<10% в педиатрических исследованиях). Задержка роста (наблюдалась с частотой 1%-<10% в педиатрических исследованиях).
Лабораторные и инструментальные данные: 1%-<10% - увеличение массы тела, снижение массы тела; 0,1%-<1% - повышение активности КФК, повышение активности ГГТ.
Инфекционные и паразитарные заболевания: 1%-<10% - пневмония (включая бактериальную. Вирусную и грибковую). Инфекции/воспаление верхних дыхательных путей. Герпесвирусная инфекция. Инфекционный энтероколит. Сепсис (включая случаи с летальным исходом (0,2%).
Со стороны обмена веществ и питания: 1%-<10% - нарушения аппетита, гиперурикемия; 0,1%-<1% - гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия; <0,1% - сахарный диабет.
Со стороны сердца: 1%-<10% - аритмия (включая тахикардию). Ощущение сердцебиения; 0,1%-<1% - стенокардия. Кардиомегалия. Перикардит. Желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию). Отклонения от нормы зубца T на ЭКГ. Повышение уровня тропонина; <0,1% - легочное сердце. Миокардит. Острый коронарный синдром. Остановка сердца. Удлинение интервала PR на ЭКГ. Коронарная болезнь сердца. Плевроперикардит.
Со стороны органа зрения: 1%-<10% - нарушения зрения (включая расстройства зрения. Затуманивание зрения и снижение остроты зрения). Сухость глаз; 0,1%-<1% - конъюнктивит. Ухудшение зрения. Повышенное слезотечение; <0,1% - светобоязнь.
Со стороны сосудов: 1%-<10% - гиперемия. АГ; 0,1%-<1% - артериальная гипотензия. Тромбофлебит. Тромбоз; <0,1% - сетчатый ливедо. ТГВ. Эмболия.
Со стороны психики: 1%-<10% - бессонница, депрессия; 0,1%-<1% - беспокойство, аффективная лабильность, спутанность сознания, снижение либидо.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния. <0,1% - выкидыш.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: 0,1%-<1% - гинекомастия, нарушение менструального цикла.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: 1%-<10% - ушиб/контузия.
Со стороны органа слуха и лабиринта: 1%-<10% - шум в ушах; 0,1%-<1% - вертиго, потеря слуха.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: 0,1%-<1% - холестаз, холецистит, гепатит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: 0,1%-<1% - частое мочеиспускание, почечная недостаточность, протеинурия; <0,1% - нарушение функции почек.
Со стороны иммунной системы: 0,1%-<1% - гиперчувствительность (включая узловатую эритему).
Со стороны эндокринной системы: 0,1%-<1% - гипотиреоз; <0,1% - гипертиреоз, тиреоидит.
Данные пострегистрационного периода.
О следующих дополнительных побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения дазатиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием дазатиниба.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Реактивация вирусного гепатита в.
Со стороны сердца. Фибрилляция/трепетание предсердий.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Интерстициальная болезнь легких.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нефротический синдром.
Со стороны крови и лимфатической системы. Тромботическая микроангиопатия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Гепатотоксичность.