Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
A10BD09 Пиоглитазон и алоглиптин.
Used in the treatment of
Composition
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующие вещества: | |
| алоглиптин (в виде алоглиптина бензоата) | 25/25 мг |
| пиоглитазон (в виде пиоглитазона гидрохлорида) | 15/30 мг |
| вспомогательные вещества | |
| ядро: маннитол; МКЦ; гидроксипропилцеллюлоза; кроскармеллоза натрия; магния стеарат; лактозы моногидрат | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза 2910; тальк; титана диоксид; макрогол 8000; краситель железа оксид красный; краситель железа оксид желтый; чернила серые F1; шеллак; краситель железа оксид черный |
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 15 мг. Желтые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с надписями «A/P» и «25/15» на одной стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 30 мг. Светлые желто-красные, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с надписями «A/P» и «25/30» на одной стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 15 мг, 25 мг + 30 мг. По 14 табл. в алюминий/алюминиевом блистере. По 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению (листок-вкладыш) помещают в картонную пачку.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 30 мг. Светлые желто-красные, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с надписями «A/P» и «25/30» на одной стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 15 мг, 25 мг + 30 мг. По 14 табл. в алюминий/алюминиевом блистере. По 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению (листок-вкладыш) помещают в картонную пачку.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Гипогликемическое.
Гипогликемическое.
Pharmacodynamics
Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
Препарат Инкресинк представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и пиоглитазона, представителя класса тиазолидиндионов. Результаты исследований на животных при лечении диабета указывали на то, что комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона продуцировало синергическое аддитивное улучшение гликемического контроля, увеличение содержания панкреатического инсулина и нормализованное распределение бета-клеток поджелудочной железы.
Алоглиптин. Является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации гормонов семейства инкретина: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови.
Пиоглитазон. Действие пиоглитазона опосредовано снижением инсулинорезистентности. Пиоглитазон действует путем активации специфических ядерных рецепторов (гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), приводя к увеличению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетных мышц. Лечение пиоглитазоном приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсулинорезистентности. У пациентов с СД2 на фоне лечения пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи. Результаты анализа с гомеостатической моделью оценки (индекс HOMA) указывают на то, что пиоглитазон улучшает функцию бета-клеток, а также увеличивает чувствительность к инсулину. Результаты двухлетних клинических исследований указывали на сохранение подобного эффекта. В ходе однолетних клинических исследований выяснилось, что пиоглитазон стабильно обеспечивал статистически значимое уменьшение отношения альбумин/креатинин по сравнению с исходным уровнем. Эффект пиоглитазона (монотерапия 45 мг по сравнению с плацебо) изучался в ходе исследования СД2 продолжительностью 18 недель. Значимое увеличение массы тела было связано с применением пиоглитазона. Количество висцерального жира значительно уменьшалось, тогда как экстраабдоминальная жировая масса увеличивалась. Подобные изменения в распределении жировой массы в организме при приеме пиоглитазона сопровождались увеличением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических исследований наблюдалось снижение общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышение уровня Хс ЛПВП по сравнению с плацебо и еще незначительное повышение уровня Хс ЛПНП. В ходе клинического исследования продолжительностью до двух лет пиоглитазон способствовал снижению общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышению уровня Хс ЛПВП по сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом. Применение пиоглитазона не приводило к статистически значимому повышению уровня Хс ЛПНП по сравнению с плацебо, в то время как в сравнении с метформином и гликлазидом наблюдалось его снижение. В ходе исследования продолжительностью 20 нед выяснилось, что пиоглитазон, наряду со снижением уровня триглицеридов натощак, снижал также гипертриглицеридемию после приема пищи посредством воздействия на поглощенные и синтезированные в печени триглицериды. Данные эффекты не зависели от воздействия пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от эффектов воздействия глибенкламида.
Клиническая эффективность.
Клинические исследования, проведенные с целью подтверждения эффективности препарата Инкресинк, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали совместно в виде отдельных таблеток. Совместный прием алоглиптина и пиоглитазона изучался в рамках двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или сульфонилмочевиной или без них), а также в рамках дополнительной терапии к метформину.
Применение 25 мг алоглиптина у пациентов с СД2 продуцировало максимальное ингибирование ДПП-4 в течение 1-2 часов, которое превышало 93% после однократного приема 25 мг и после 14 дней приема 25 мг 1 раз в сутки. Ингибирование ДПП-4 после 14 дней приема сохранялось на уровне выше 81% через 24 После того как вывели среднее значение концентрации глюкозы через 4 ч после приема пищи (завтрак, обед и ужин), по завершении 14 дней лечения алоглиптином 25 мг зафиксировали средний показатель снижения с поправкой на плацебо относительно исходных значений −35,2 мг/дл.
После приема только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона отмечалось значимое снижение уровня глюкозы и глюкагона после приема пищи, а также значимое повышение постпрандиального уровня активного ГПП-1 на 16-й нед по сравнению с плацебо (р<0,05). Кроме того, прием только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона продуцировал статистически значимое (p<0,001) снижение общего уровня триглицеридов на 16-й нед согласно данным о постпрандиальных постепенных отклонениях AUC0-8 относительно исходных значений по сравнению с плацебо.
В общей сложности 3504 пациента с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, участвовали в 3 двойных слепых контролируемых по плацебо или активному препарату клинических исследованиях 4-й фазы, проведенных с целью оценки эффекта совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность. В этих исследованиях возраст 312 пациентов, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном, составил ≥65 лет. Исследования включали 1269 пациентов с легким нарушением функции почек и 161 пациента с умеренным нарушением функции почек, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном. В целом лечение с приемом рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина в комбинации с пиоглитазоном улучшало гликемический контроль. Это доказывалось клинически значимым и статистически достоверным снижением содержания гликозилированного Hb (HbA1c) и содержания глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контрольной группой, начиная с исходных и заканчивая конечными точками исследования. Снижение содержания HbA1c оказалось схожим в разных подгруппах, включая нарушение функции почек, возраст, пол и индекс массы тела, тогда как различия между расами (например, белокожие и небелокожие пациенты) были небольшими. Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с контрольной группой, независимо от исходной фоновой дозы лекарственного препарата. Повышенное исходное содержание HbA1c было связано с более заметным снижением содержания HbA1c. Таким образом, влияние алоглиптина на массу тела и уровень липидов оказалось нейтральным.
Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону. Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого 1 раз в сутки, в схему терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35,0 мг, с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них) приводило к статистически значимому улучшению содержания HbA1c и глюкозы в плазме натощак на 26-й нед относительно исходных значений по сравнению с добавлением плацебо (таблица 1). Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с плацебо при приеме 25 мг алоглиптина, независимо от того, проходили ли пациенты сопутствующую терапию метформином или препаратами сульфонилмочевины. У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49,2%), отмечалось целевое содержание HbA1c ≤7,0% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (34,0%) на 26-й нед (р=0,004).
Таблица 1.
Изменение содержания 1cHbA1c, % относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина через 26 нед в ходе плацебо-контролируемого исследования (FAS, LOCF).
FAS - полная выборка для анализа.
LOCF - перенос данных последнего наблюдения вперед.
*Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.
**р<0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение.
Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону и метформину. Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого один раз в сутки, в схему терапии 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформина гидрохлоридом (средняя доза=1,867,9 мг) приводило к улучшению содержания 1cHbA1c относительно исходных значений на 52-й нед, что не уступало, а статистически превосходило показатели, получаемые при приеме 45 мг пиоглитазона в комбинации с метформином гидрохлоридом (средняя доза=1,847,6 мг, таблица 2). Значимое снижение содержания 1cHbA1c, наблюдаемое при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина, оказалось сопоставимым на всем протяжении периода лечения продолжительностью 52 нед по сравнению с приемом 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001 во всех временных точках). Кроме того, среднее отклонение относительно исходных значений в содержании глюкозы в плазме крови натощак на 52-й нед при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина оказалась значительно больше, чем показатель при приеме 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001). У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина (33,2%), отмечалось целевое содержание HbA1c≤7,0% по сравнению с пациентами, получавшими 45 мг пиоглитазона и метформина (21,3%) на 52-й нед (р<0,001).
Таблица 2.
Изменения содержания HbAlc, % относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина в ходе исследования, контролируемого по активному препарату (PPS, LOCF).
PPS - Выборка для анализа по протоколу.
** Статистически доказанная не меньшая эффективность и более высокая эффективность.
Пациенты с нарушением функции почек. Препарат Инкресинк не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты старше 65 лет. Эффективность и безопасность рекомендованных доз алоглиптина и пиоглитазона в подгруппе пациентов с СД2 ≥65 лет изучались и признаны соответствующими профилю для пациентов <65 лет.
Клиническая безопасность.
Сердечно-сосудистая безопасность. Согласно обобщенному анализу данных из 13 исследований, общая частота смертельных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальных случаев инфаркта миокарда и нелетальных случаев инсульта оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо. Кроме того, проводилось проспективное рандомизированное исследование безопасности сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высоким риском первопричинного сердечно-сосудистого заболевания для изучения влияния алоглиптина в сравнении с плацебо (при добавлении к стандартному лечению) на серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (СССЯ), включая время до возникновения первого явления, такого как смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда (ИМ) и нелетальный инсульт, у пациентов, недавно перенесших (от 15 до 90 дней) острое коронарное явление (таблица 3). В начале исследования, средний возраст пациентов составил 61 год, средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9,2 лет, а средний уровень HbAlc составил 8,0%. Результаты исследования указывали на то, что алоглиптин не повышал риск возникновения СССЯ по сравнению с плацебо (ОР 0,96; односторонний 99% ДИ 0-1,16]. В группе, получавшей алоглиптин, у 11,3% пациентов отмечались СССЯ по сравнению с 11,8% у пациентов в группе, получавшей плацебо.
Таблица 3.
СССЯ, зарегистрированные в ходе исследования сердечно-сосудистых исходов.
*В целом умерли 153 участника (5,7%) в группе, получавшей алоглиптин, и 173 участника (6,5%) в группе, получавшей плацебо (смертность по любой причине).
Было зарегистрировано 703 пациента, перенесших явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ (первое явление смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нелетального ИМ, нелетального инсульта и неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии). В группе, получавшей алоглиптин, 12,7% (344 участника) перенесли явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ по сравнению с 13,4% (359 участников) в группе, получавшей плацебо (ОР=0,95; односторонний 99% ДИ: 0-1,14).
В ходе контролируемых клинических исследований частота сообщений о сердечной недостаточности при прохождении лечения пиоглитазоном была такой же, как в группах лечения плацебо, метформином и препаратами сульфонилмочевины, но повышалась при приеме препарата в рамках комбинированной терапии с инсулином. В ходе исследования исходов с участием пациентов с предсуществующим основным макрососудистым заболеванием частота развития серьезной сердечной недостаточности была на 1,6% выше при приеме пиоглитазона, чем при приеме плацебо, в случае добавления в схему терапии, предусматривающей применение инсулина. Тем не менее в этом исследовании это не привело к повышению показателя смертности. Сердечная недостаточность регистрировалась редко согласно опытным данным пострегистрационного применения пиоглитазона, но чаще, если пиоглитазон применялся в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе.
В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов PROActive 5238 пациентов с СД2 и основным макрососудистым заболеванием в анамнезе были рандомизированы для получения пиоглитазона или плацебо дополнительно к проводимой гипогликемической и сердечно-сосудистой терапии, в течение до 3,5 года. Средний возраст популяции исследования составил 62 года; средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9,5 года. Приблизительно одна треть пациентов получала инсулин в комбинации с метформином и/или сульфонилмочевиной. Чтобы соответствовать критериям включения в исследование, пациенты должны были иметь одно или несколько следующих заболеваний: ИМ, инсульт, чрескожное кардиологическое вмешательство или аортокоронарное шунтирование, острый коронарный синдром, коронарная болезнь сердца или обструктивное заболевание периферических артерий. Почти половина пациентов ранее перенесла ИМ и приблизительно 20% пациентов перенесли инсульт. Приблизительно половина популяции соответствовала по крайней мере двум критериям включения в исследование по сердечно-сосудистым заболеваниям в анамнезе. Почти все участники (95%) принимали лекарственные средства, воздействующие на сердечно-сосудистую систему (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, БКК, нитраты, диуретики, аспирин, статины, фибраты).
Хотя в ходе исследования не удалось достичь первичной конечной точки, которой был показатель смертности по любой причине, нелетальный ИМ, инсульт, острый коронарный синдром, большая ампутация ноги, коронарная реваскуляризация и реваскуляризация ноги, результаты позволяют предположить отсутствие угроз для сердечно-сосудистой системы по причине продолжительного применения пиоглитазона. Тем не менее показатель частоты возникновения отеков, увеличения массы тела и развития сердечной недостаточности был повышенным. Увеличения смертности от сердечной недостаточности не наблюдалось.
Гипогликемия. Согласно обобщенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии была ниже у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, проходивших лечение 12,5 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо (3,6; 4,6; 12,9 и 6,2% соответственно). Большинство из этих эпизодов были от легкой до умеренной степени интенсивности. Общая частота эпизодов тяжелой гипогликемии оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина или 12,5 мг алоглиптина, и ниже, чем частота эпизодов у пациентов, проходивших лечение активным контролем или плацебо (0,1; 0,1; 0,4 и 0,4% соответственно). В ходе проспективного, рандомизированного контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов, исследователь сообщил, что частота возникновения случаев гипогликемии была схожей у пациентов, принимающих плацебо (6,5%), и пациентов, принимающих алоглиптин (6,7%) дополнительно к стандартному лечению.
Результаты клинического исследования алоглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону указывали на отсутствие клинически значимого повышения частоты развития гипогликемии по сравнению с плацебо. Частота развития гипогликемии была выше, когда алоглиптин применялся в виде трехкомпонентной терапии с пиоглитазоном и метформином (по сравнению с активным контролем). Такая же ситуация наблюдалась при приеме других ингибиторов ДПП-4.
Пациентов ≥65 лет с СД2 считают более подверженными эпизодам гипогликемии, чем пациентов <65 лет. Согласно объединенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии оказалась схожей у пациентов ≥65 лет, проходивших лечение 25 мг алоглиптина (3,8%), и у пациентов <65 лет (3,6%).
Дети. Данные отсутствуют.
Препарат Инкресинк представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и пиоглитазона, представителя класса тиазолидиндионов. Результаты исследований на животных при лечении диабета указывали на то, что комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона продуцировало синергическое аддитивное улучшение гликемического контроля, увеличение содержания панкреатического инсулина и нормализованное распределение бета-клеток поджелудочной железы.
Алоглиптин. Является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации гормонов семейства инкретина: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови.
Пиоглитазон. Действие пиоглитазона опосредовано снижением инсулинорезистентности. Пиоглитазон действует путем активации специфических ядерных рецепторов (гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), приводя к увеличению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетных мышц. Лечение пиоглитазоном приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсулинорезистентности. У пациентов с СД2 на фоне лечения пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи. Результаты анализа с гомеостатической моделью оценки (индекс HOMA) указывают на то, что пиоглитазон улучшает функцию бета-клеток, а также увеличивает чувствительность к инсулину. Результаты двухлетних клинических исследований указывали на сохранение подобного эффекта. В ходе однолетних клинических исследований выяснилось, что пиоглитазон стабильно обеспечивал статистически значимое уменьшение отношения альбумин/креатинин по сравнению с исходным уровнем. Эффект пиоглитазона (монотерапия 45 мг по сравнению с плацебо) изучался в ходе исследования СД2 продолжительностью 18 недель. Значимое увеличение массы тела было связано с применением пиоглитазона. Количество висцерального жира значительно уменьшалось, тогда как экстраабдоминальная жировая масса увеличивалась. Подобные изменения в распределении жировой массы в организме при приеме пиоглитазона сопровождались увеличением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических исследований наблюдалось снижение общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышение уровня Хс ЛПВП по сравнению с плацебо и еще незначительное повышение уровня Хс ЛПНП. В ходе клинического исследования продолжительностью до двух лет пиоглитазон способствовал снижению общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышению уровня Хс ЛПВП по сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом. Применение пиоглитазона не приводило к статистически значимому повышению уровня Хс ЛПНП по сравнению с плацебо, в то время как в сравнении с метформином и гликлазидом наблюдалось его снижение. В ходе исследования продолжительностью 20 нед выяснилось, что пиоглитазон, наряду со снижением уровня триглицеридов натощак, снижал также гипертриглицеридемию после приема пищи посредством воздействия на поглощенные и синтезированные в печени триглицериды. Данные эффекты не зависели от воздействия пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от эффектов воздействия глибенкламида.
Клиническая эффективность.
Клинические исследования, проведенные с целью подтверждения эффективности препарата Инкресинк, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали совместно в виде отдельных таблеток. Совместный прием алоглиптина и пиоглитазона изучался в рамках двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или сульфонилмочевиной или без них), а также в рамках дополнительной терапии к метформину.
Применение 25 мг алоглиптина у пациентов с СД2 продуцировало максимальное ингибирование ДПП-4 в течение 1-2 часов, которое превышало 93% после однократного приема 25 мг и после 14 дней приема 25 мг 1 раз в сутки. Ингибирование ДПП-4 после 14 дней приема сохранялось на уровне выше 81% через 24 После того как вывели среднее значение концентрации глюкозы через 4 ч после приема пищи (завтрак, обед и ужин), по завершении 14 дней лечения алоглиптином 25 мг зафиксировали средний показатель снижения с поправкой на плацебо относительно исходных значений −35,2 мг/дл.
После приема только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона отмечалось значимое снижение уровня глюкозы и глюкагона после приема пищи, а также значимое повышение постпрандиального уровня активного ГПП-1 на 16-й нед по сравнению с плацебо (р<0,05). Кроме того, прием только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона продуцировал статистически значимое (p<0,001) снижение общего уровня триглицеридов на 16-й нед согласно данным о постпрандиальных постепенных отклонениях AUC0-8 относительно исходных значений по сравнению с плацебо.
В общей сложности 3504 пациента с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, участвовали в 3 двойных слепых контролируемых по плацебо или активному препарату клинических исследованиях 4-й фазы, проведенных с целью оценки эффекта совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность. В этих исследованиях возраст 312 пациентов, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном, составил ≥65 лет. Исследования включали 1269 пациентов с легким нарушением функции почек и 161 пациента с умеренным нарушением функции почек, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном. В целом лечение с приемом рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина в комбинации с пиоглитазоном улучшало гликемический контроль. Это доказывалось клинически значимым и статистически достоверным снижением содержания гликозилированного Hb (HbA1c) и содержания глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контрольной группой, начиная с исходных и заканчивая конечными точками исследования. Снижение содержания HbA1c оказалось схожим в разных подгруппах, включая нарушение функции почек, возраст, пол и индекс массы тела, тогда как различия между расами (например, белокожие и небелокожие пациенты) были небольшими. Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с контрольной группой, независимо от исходной фоновой дозы лекарственного препарата. Повышенное исходное содержание HbA1c было связано с более заметным снижением содержания HbA1c. Таким образом, влияние алоглиптина на массу тела и уровень липидов оказалось нейтральным.
Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону. Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого 1 раз в сутки, в схему терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35,0 мг, с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них) приводило к статистически значимому улучшению содержания HbA1c и глюкозы в плазме натощак на 26-й нед относительно исходных значений по сравнению с добавлением плацебо (таблица 1). Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с плацебо при приеме 25 мг алоглиптина, независимо от того, проходили ли пациенты сопутствующую терапию метформином или препаратами сульфонилмочевины. У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49,2%), отмечалось целевое содержание HbA1c ≤7,0% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (34,0%) на 26-й нед (р=0,004).
Таблица 1.
Изменение содержания 1cHbA1c, % относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина через 26 нед в ходе плацебо-контролируемого исследования (FAS, LOCF).
| Исследование | Среднее исходное содержание HbA1c (%) (SD) | Среднее отклонение относительно исходных значений в содержании HbAlc, %* (SE) | Отклонение с поправкой на плацебо относительно исходных значений в содержании HbAlc, %* (2-сторонний 95% ДИ) |
| Плацебо-контролируемые исследования дополнительной комбинированной терапии | |||
| Алоглиптин 25 мг раз в сутки с пиоглитазоном ± метформином или препаратом сульфонилмочевины (n=195) | 8,01 (0,837) | −0,80 (0,056) | −0,61** (−0,80, −0,41) |
FAS - полная выборка для анализа.
LOCF - перенос данных последнего наблюдения вперед.
*Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.
**р<0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение.
Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону и метформину. Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого один раз в сутки, в схему терапии 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформина гидрохлоридом (средняя доза=1,867,9 мг) приводило к улучшению содержания 1cHbA1c относительно исходных значений на 52-й нед, что не уступало, а статистически превосходило показатели, получаемые при приеме 45 мг пиоглитазона в комбинации с метформином гидрохлоридом (средняя доза=1,847,6 мг, таблица 2). Значимое снижение содержания 1cHbA1c, наблюдаемое при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина, оказалось сопоставимым на всем протяжении периода лечения продолжительностью 52 нед по сравнению с приемом 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001 во всех временных точках). Кроме того, среднее отклонение относительно исходных значений в содержании глюкозы в плазме крови натощак на 52-й нед при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина оказалась значительно больше, чем показатель при приеме 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001). У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина (33,2%), отмечалось целевое содержание HbA1c≤7,0% по сравнению с пациентами, получавшими 45 мг пиоглитазона и метформина (21,3%) на 52-й нед (р<0,001).
Таблица 2.
Изменения содержания HbAlc, % относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина в ходе исследования, контролируемого по активному препарату (PPS, LOCF).
| Среднее исходное содержание HbAlc, % (SD) | Среднее отклонение относительно исходных значений в содержании HbA1c, %* (SE) | Отклонение с поправкой на лечение относительно исходных значений в содержании HbAlc (%)* (односторонний ДИ) | |
| Исследования дополнительной комбинированной терапии | |||
| Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с пиоглитазоном + метформин в сравнении с титруемой дозой пиоглитазона + метформина | |||
| Отклонения на 26-й нед (n=303) | 8,25 (0,820) | −0,89 (0,042) | −0,47** (−бесконечность, −0,35) |
| Отклонения на 52-й нед (n=303) | −0,70 (0,048) | −0,42*(−бесконечность, −0,28) | |
PPS - Выборка для анализа по протоколу.
** Статистически доказанная не меньшая эффективность и более высокая эффективность.
Пациенты с нарушением функции почек. Препарат Инкресинк не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты старше 65 лет. Эффективность и безопасность рекомендованных доз алоглиптина и пиоглитазона в подгруппе пациентов с СД2 ≥65 лет изучались и признаны соответствующими профилю для пациентов <65 лет.
Клиническая безопасность.
Сердечно-сосудистая безопасность. Согласно обобщенному анализу данных из 13 исследований, общая частота смертельных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальных случаев инфаркта миокарда и нелетальных случаев инсульта оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо. Кроме того, проводилось проспективное рандомизированное исследование безопасности сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высоким риском первопричинного сердечно-сосудистого заболевания для изучения влияния алоглиптина в сравнении с плацебо (при добавлении к стандартному лечению) на серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (СССЯ), включая время до возникновения первого явления, такого как смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда (ИМ) и нелетальный инсульт, у пациентов, недавно перенесших (от 15 до 90 дней) острое коронарное явление (таблица 3). В начале исследования, средний возраст пациентов составил 61 год, средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9,2 лет, а средний уровень HbAlc составил 8,0%. Результаты исследования указывали на то, что алоглиптин не повышал риск возникновения СССЯ по сравнению с плацебо (ОР 0,96; односторонний 99% ДИ 0-1,16]. В группе, получавшей алоглиптин, у 11,3% пациентов отмечались СССЯ по сравнению с 11,8% у пациентов в группе, получавшей плацебо.
Таблица 3.
СССЯ, зарегистрированные в ходе исследования сердечно-сосудистых исходов.
| Показатели | Количество пациентов (%) | |
| Алоглиптин 25 мг | Плацебо | |
| N= 2,701 | N=2,679 | |
| Первичная комбинированная конечная точка (первое явление смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нелетального ИМ и нелетального инсульта) | 305 (11,3) | 316 (11,8) |
| Смерть от сердечно-сосудистого заболевания* | 89 (3,3) | 111 (4,1) |
| Нелетальный инфаркт миокарда | 187 (6,9) | 173 (6,5) |
| Нелетальный инсульт | 29 (1,1) | 32 (1,2) |
*В целом умерли 153 участника (5,7%) в группе, получавшей алоглиптин, и 173 участника (6,5%) в группе, получавшей плацебо (смертность по любой причине).
Было зарегистрировано 703 пациента, перенесших явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ (первое явление смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нелетального ИМ, нелетального инсульта и неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии). В группе, получавшей алоглиптин, 12,7% (344 участника) перенесли явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ по сравнению с 13,4% (359 участников) в группе, получавшей плацебо (ОР=0,95; односторонний 99% ДИ: 0-1,14).
В ходе контролируемых клинических исследований частота сообщений о сердечной недостаточности при прохождении лечения пиоглитазоном была такой же, как в группах лечения плацебо, метформином и препаратами сульфонилмочевины, но повышалась при приеме препарата в рамках комбинированной терапии с инсулином. В ходе исследования исходов с участием пациентов с предсуществующим основным макрососудистым заболеванием частота развития серьезной сердечной недостаточности была на 1,6% выше при приеме пиоглитазона, чем при приеме плацебо, в случае добавления в схему терапии, предусматривающей применение инсулина. Тем не менее в этом исследовании это не привело к повышению показателя смертности. Сердечная недостаточность регистрировалась редко согласно опытным данным пострегистрационного применения пиоглитазона, но чаще, если пиоглитазон применялся в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе.
В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов PROActive 5238 пациентов с СД2 и основным макрососудистым заболеванием в анамнезе были рандомизированы для получения пиоглитазона или плацебо дополнительно к проводимой гипогликемической и сердечно-сосудистой терапии, в течение до 3,5 года. Средний возраст популяции исследования составил 62 года; средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9,5 года. Приблизительно одна треть пациентов получала инсулин в комбинации с метформином и/или сульфонилмочевиной. Чтобы соответствовать критериям включения в исследование, пациенты должны были иметь одно или несколько следующих заболеваний: ИМ, инсульт, чрескожное кардиологическое вмешательство или аортокоронарное шунтирование, острый коронарный синдром, коронарная болезнь сердца или обструктивное заболевание периферических артерий. Почти половина пациентов ранее перенесла ИМ и приблизительно 20% пациентов перенесли инсульт. Приблизительно половина популяции соответствовала по крайней мере двум критериям включения в исследование по сердечно-сосудистым заболеваниям в анамнезе. Почти все участники (95%) принимали лекарственные средства, воздействующие на сердечно-сосудистую систему (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, БКК, нитраты, диуретики, аспирин, статины, фибраты).
Хотя в ходе исследования не удалось достичь первичной конечной точки, которой был показатель смертности по любой причине, нелетальный ИМ, инсульт, острый коронарный синдром, большая ампутация ноги, коронарная реваскуляризация и реваскуляризация ноги, результаты позволяют предположить отсутствие угроз для сердечно-сосудистой системы по причине продолжительного применения пиоглитазона. Тем не менее показатель частоты возникновения отеков, увеличения массы тела и развития сердечной недостаточности был повышенным. Увеличения смертности от сердечной недостаточности не наблюдалось.
Гипогликемия. Согласно обобщенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии была ниже у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, проходивших лечение 12,5 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо (3,6; 4,6; 12,9 и 6,2% соответственно). Большинство из этих эпизодов были от легкой до умеренной степени интенсивности. Общая частота эпизодов тяжелой гипогликемии оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина или 12,5 мг алоглиптина, и ниже, чем частота эпизодов у пациентов, проходивших лечение активным контролем или плацебо (0,1; 0,1; 0,4 и 0,4% соответственно). В ходе проспективного, рандомизированного контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов, исследователь сообщил, что частота возникновения случаев гипогликемии была схожей у пациентов, принимающих плацебо (6,5%), и пациентов, принимающих алоглиптин (6,7%) дополнительно к стандартному лечению.
Результаты клинического исследования алоглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону указывали на отсутствие клинически значимого повышения частоты развития гипогликемии по сравнению с плацебо. Частота развития гипогликемии была выше, когда алоглиптин применялся в виде трехкомпонентной терапии с пиоглитазоном и метформином (по сравнению с активным контролем). Такая же ситуация наблюдалась при приеме других ингибиторов ДПП-4.
Пациентов ≥65 лет с СД2 считают более подверженными эпизодам гипогликемии, чем пациентов <65 лет. Согласно объединенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии оказалась схожей у пациентов ≥65 лет, проходивших лечение 25 мг алоглиптина (3,8%), и у пациентов <65 лет (3,6%).
Дети. Данные отсутствуют.
Pharmacokinetics
Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированный препарат Инкресинк биоэквивалентен алоглиптину и пиоглитазону в аналогичных дозах, принимаемых совместно в виде монопрепаратов.
У здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов после двенадцатидневного совместного приема алоглиптина в дозе 25 мг 1 раз в день и пиоглитазона в дозе 45 мг 1 раз в день.
Одновременный прием препарата Инкресинк с пищей не оказывал влияния на площадь под кривой концентрация-время (AUC) алоглиптина или пиоглитазона. Препарат Инкресинк следует принимать 1 раз в день независимо от приема пищи ( см «Способ применения и дозы»).
В следующем разделе описываются фармакокинетические свойства отдельных компонентов препарата Инкресинк (алоглиптин/пиоглитазон).
Алоглиптин.
Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и пациентов с СД2.
Всасывание. Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с временем достижения максимальной концентрации (maxCmax) в плазме крови (maxTmax) алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.
Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с СД2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.
AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%).
Распределение. После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев dVd в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет примерно 20-30 %.
Биотрансформация. Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками. После введения 14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M1 (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, M2(<6% исходного вещества). M1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; M2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам. В исследованиях in vitro >in vitro было выявлено, что сYP2D6 и сYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Также исследования in vitro >in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует сYP1A2, сYP2B6, сYP2C9 и не ингибирует сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 или сYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro >in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать сYP3A4, однако в условиях in vivo >in vivo алоглиптин не индуцирует сYP3A4. Исследования in vitro >in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека 1-го (ОАТ1) и 3-го (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2-го типа (ОСТ2).
Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условиях in vivo >in vivo он или в небольших количествах или вообще не подвергается хиральному преобразованию в S-энантиомер. S-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Элиминация. Средний терминальный период полувыведения алоглиптина (Т1/2) составляет приблизительно 21 После перорального приема 14С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.
Линейность (нелинейность). AUC0-inf алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC0-24 после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.
Особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа. Следовательно, чтобы сохранить системное воздействие алоглиптина, схожее с воздействием, которое наблюдается у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести или тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей проведения диализа, следует применять пониженные дозы алоглиптина ( см выше и «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности AUC и maxCmax алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 и 8% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически незначимы. Таким образом, коррекция дозы алоглиптина при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Возраст, пол, раса, масса тела. Возраст (65-81 год), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Дети. Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась ( см «Способ применения и дозы»). Соответствующие данные отсутствуют ( см «Способ применения и дозы»).
Пиоглитазон.
Всасывание. maxTmax после перорального приема пиоглитазона составляет около 2 после приема пищи - через 3-4.
Пропорциональное увеличение концентрации в сыворотке крови наблюдалось при приеме доз от 2 до 60 мг. Концентрация в равновесном состоянии достигается на 4-7-й день приема. Прием повторных доз не приводит к кумуляции соединения или метаболитов. Всасывание препарата не зависит от приема пищи. Абсолютная биодоступность пиоглитазона составляет более 80%.
Распределение. Расчетный dVd у людей составляет 19 л. Пиоглитазон и его активные метаболиты в значительной степени связываются с белками плазмы (>99%).
Биотрансформация. Пиоглитазон метаболизируется в печени в значительной степени посредством гидроксилирования алифатических метиленовых групп. Это происходит в основном за счет цитохрома P450 2C8, другие изоформы могут быть вовлечены в данный процесс в меньшей степени. Три из шести идентифицированных метаболитов пиоглитазона являются активными (M2, M3, и M4). С учетом активности, концентраций и связывания с белками, пиоглитазон и метаболит M3 проявляют одинаковую эффективность. При этом метаболит M4 проявляет трехкратную по сравнению с пиоглитазоном эффективность, а эффективность метаболита M2 минимальна.
Исследования in vitro >in vitro не выявили ингибирования изоферментов цитохрома P450 со стороны пиоглитазона. Не было выявлено индуцирования основных изоферментов P450 1A, 2C8/9 и 3A4 у человека. В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами пиоглитазон не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона и метформина. Применение пиоглитазона с гемфиброзилом (ингибитор цитохрома P450 2C8) или с рифампицином (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит соответственно к увеличению и уменьшению AUC для пиоглитазона ( см «Взаимодействие»).
Выведение. Пиоглитазон выводится через кишечник (55%) и в меньшей степени почками (45%). Лишь небольшие количества пиоглитазона выводятся через кишечник или почками у животных в неизменном виде. Т1/2 пиоглитазона в неизмененном виде составляет от 5 до 6 ч и от 16 до 23 ч для активных метаболитов пиоглитазона.
Особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация пиоглитазона и его метаболитов в плазме ниже, чем у людей с нормальной функцией почек, однако клиренс при пероральном приеме исходного вещества аналогичный. Таким образом, концентрация свободного (несвязанного) пиоглитазона остается неизменной ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Общая концентрация пиоглитазона в плазме не меняется, но dVd увеличивается. Следовательно, собственный клиренс уменьшается в сочетании с несвязанной фракцией пиоглитазона ( см «Способ применения и дозы» ).
Пациенты старше 65 лет. Возраст (более 65 лет) не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры пиоглитазона. Коррекции дозы пиоглитазона не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Дети. Фармакокинетика пиоглитазона у детей младше 18 лет не изучалась. Соответствующие данные отсутствуют ( см «Способ применения и дозы»).
Препарат Инкресинк.
Особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат Инкресинк в дозировках 25+15 мг или 25+30 мг не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Инкресинк. Подбор дозы препарата Инкресинк для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Противопоказано применение препарата Инкресинк у пациентов с печеночной недостаточностью ( см «Способ применения и дозы»).
У здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов после двенадцатидневного совместного приема алоглиптина в дозе 25 мг 1 раз в день и пиоглитазона в дозе 45 мг 1 раз в день.
Одновременный прием препарата Инкресинк с пищей не оказывал влияния на площадь под кривой концентрация-время (AUC) алоглиптина или пиоглитазона. Препарат Инкресинк следует принимать 1 раз в день независимо от приема пищи ( см «Способ применения и дозы»).
В следующем разделе описываются фармакокинетические свойства отдельных компонентов препарата Инкресинк (алоглиптин/пиоглитазон).
Алоглиптин.
Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и пациентов с СД2.
Всасывание. Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с временем достижения максимальной концентрации (maxCmax) в плазме крови (maxTmax) алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.
Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с СД2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.
AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%).
Распределение. После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев dVd в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет примерно 20-30 %.
Биотрансформация. Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками. После введения 14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M1 (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, M2(<6% исходного вещества). M1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; M2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам. В исследованиях in vitro >in vitro было выявлено, что сYP2D6 и сYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Также исследования in vitro >in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует сYP1A2, сYP2B6, сYP2C9 и не ингибирует сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 или сYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro >in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать сYP3A4, однако в условиях in vivo >in vivo алоглиптин не индуцирует сYP3A4. Исследования in vitro >in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека 1-го (ОАТ1) и 3-го (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2-го типа (ОСТ2).
Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условиях in vivo >in vivo он или в небольших количествах или вообще не подвергается хиральному преобразованию в S-энантиомер. S-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Элиминация. Средний терминальный период полувыведения алоглиптина (Т1/2) составляет приблизительно 21 После перорального приема 14С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.
Линейность (нелинейность). AUC0-inf алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC0-24 после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.
Особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа. Следовательно, чтобы сохранить системное воздействие алоглиптина, схожее с воздействием, которое наблюдается у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести или тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей проведения диализа, следует применять пониженные дозы алоглиптина ( см выше и «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности AUC и maxCmax алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 и 8% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически незначимы. Таким образом, коррекция дозы алоглиптина при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Возраст, пол, раса, масса тела. Возраст (65-81 год), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Дети. Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась ( см «Способ применения и дозы»). Соответствующие данные отсутствуют ( см «Способ применения и дозы»).
Пиоглитазон.
Всасывание. maxTmax после перорального приема пиоглитазона составляет около 2 после приема пищи - через 3-4.
Пропорциональное увеличение концентрации в сыворотке крови наблюдалось при приеме доз от 2 до 60 мг. Концентрация в равновесном состоянии достигается на 4-7-й день приема. Прием повторных доз не приводит к кумуляции соединения или метаболитов. Всасывание препарата не зависит от приема пищи. Абсолютная биодоступность пиоглитазона составляет более 80%.
Распределение. Расчетный dVd у людей составляет 19 л. Пиоглитазон и его активные метаболиты в значительной степени связываются с белками плазмы (>99%).
Биотрансформация. Пиоглитазон метаболизируется в печени в значительной степени посредством гидроксилирования алифатических метиленовых групп. Это происходит в основном за счет цитохрома P450 2C8, другие изоформы могут быть вовлечены в данный процесс в меньшей степени. Три из шести идентифицированных метаболитов пиоглитазона являются активными (M2, M3, и M4). С учетом активности, концентраций и связывания с белками, пиоглитазон и метаболит M3 проявляют одинаковую эффективность. При этом метаболит M4 проявляет трехкратную по сравнению с пиоглитазоном эффективность, а эффективность метаболита M2 минимальна.
Исследования in vitro >in vitro не выявили ингибирования изоферментов цитохрома P450 со стороны пиоглитазона. Не было выявлено индуцирования основных изоферментов P450 1A, 2C8/9 и 3A4 у человека. В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами пиоглитазон не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона и метформина. Применение пиоглитазона с гемфиброзилом (ингибитор цитохрома P450 2C8) или с рифампицином (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит соответственно к увеличению и уменьшению AUC для пиоглитазона ( см «Взаимодействие»).
Выведение. Пиоглитазон выводится через кишечник (55%) и в меньшей степени почками (45%). Лишь небольшие количества пиоглитазона выводятся через кишечник или почками у животных в неизменном виде. Т1/2 пиоглитазона в неизмененном виде составляет от 5 до 6 ч и от 16 до 23 ч для активных метаболитов пиоглитазона.
Особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация пиоглитазона и его метаболитов в плазме ниже, чем у людей с нормальной функцией почек, однако клиренс при пероральном приеме исходного вещества аналогичный. Таким образом, концентрация свободного (несвязанного) пиоглитазона остается неизменной ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Общая концентрация пиоглитазона в плазме не меняется, но dVd увеличивается. Следовательно, собственный клиренс уменьшается в сочетании с несвязанной фракцией пиоглитазона ( см «Способ применения и дозы» ).
Пациенты старше 65 лет. Возраст (более 65 лет) не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры пиоглитазона. Коррекции дозы пиоглитазона не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Дети. Фармакокинетика пиоглитазона у детей младше 18 лет не изучалась. Соответствующие данные отсутствуют ( см «Способ применения и дозы»).
Препарат Инкресинк.
Особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат Инкресинк в дозировках 25+15 мг или 25+30 мг не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Инкресинк. Подбор дозы препарата Инкресинк для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Противопоказано применение препарата Инкресинк у пациентов с печеночной недостаточностью ( см «Способ применения и дозы»).
Indications for use
Препарат Инкресинк показан для применения у взрослых от 18 лет во второй и третьей линии терапии сахарного диабета типа 2 (СД2):
- в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела). У которых монотерапия пиоглитазоном не привела к надлежащему контролю гликемии и которые не могут получать метформин в связи с наличием противопоказаний или непереносимости;
- в комбинации с метформином ( Тройная комбинированная терапия) в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела). У которых не достигнут надлежащий контроль гликемии при применении максимальной переносимой дозы метформина и пиоглитазона.
- в качестве замены таблеток алоглиптина и пиоглитазона, принимаемых отдельно, у тех взрослых пациентов (18 лет и старше) с СД2, которые ранее получали данную комбинацию.
После начала терапии препаратом Инкресинк следует осуществлять повторное обследование пациентов через 3-6 мес для оценки адекватности ответа на терапию (например, снижение содержания HbA1c). У пациентов, у которых не был достигнут адекватный ответ, применение препарата Инкресинк следует прекратить. Принимая во внимание потенциальные риски длительной терапии пиоглитазоном. Медицинские работники. Назначившие препарат. В ходе последующих стандартных обследований должны получить подтверждение. Что польза от применения препарата Инкресинк сохраняется ( см «Особые указания»).
- в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела). У которых монотерапия пиоглитазоном не привела к надлежащему контролю гликемии и которые не могут получать метформин в связи с наличием противопоказаний или непереносимости;
- в комбинации с метформином ( Тройная комбинированная терапия) в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела). У которых не достигнут надлежащий контроль гликемии при применении максимальной переносимой дозы метформина и пиоглитазона.
- в качестве замены таблеток алоглиптина и пиоглитазона, принимаемых отдельно, у тех взрослых пациентов (18 лет и старше) с СД2, которые ранее получали данную комбинацию.
После начала терапии препаратом Инкресинк следует осуществлять повторное обследование пациентов через 3-6 мес для оценки адекватности ответа на терапию (например, снижение содержания HbA1c). У пациентов, у которых не был достигнут адекватный ответ, применение препарата Инкресинк следует прекратить. Принимая во внимание потенциальные риски длительной терапии пиоглитазоном. Медицинские работники. Назначившие препарат. В ходе последующих стандартных обследований должны получить подтверждение. Что польза от применения препарата Инкресинк сохраняется ( см «Особые указания»).
Contraindications
Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу. Указанному в разделе «Состав» или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору ДПП-4 в анамнезе. В тч анафилактические реакции. Анафилактический шок и ангионевротический отек ( см «Побочные реакции»);
Хроническая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе (функциональный класс I-IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. См раздел «Особые указания»);
Печеночная недостаточность ( см «Особые указания»);
Диабетический кетоацидоз;
Рак мочевого пузыря или рак мочевого пузыря в анамнезе ( см «Особые указания»);
Макрогематурия неясной этиологии ( см «Особые указания»).
Хроническая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе (функциональный класс I-IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. См раздел «Особые указания»);
Печеночная недостаточность ( см «Особые указания»);
Диабетический кетоацидоз;
Рак мочевого пузыря или рак мочевого пузыря в анамнезе ( см «Особые указания»);
Макрогематурия неясной этиологии ( см «Особые указания»).
Use during pregnancy and lactation
Беременность.
Нет данных о применении препарата Инкресинк у беременных женщин. Исследования у животных с использованием алоглиптина и пиоглитазона в виде комбинированного лечения указывали на репродуктивную токсичность (задержка развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, связанные с приемом пиоглитазона ( см «Побочные действия», Данные доклинической безопасности). Применение препарата Инкресинк во время беременности противопоказано.
Риск, связанный с применением алоглиптина. Отсутствуют данные о применении алоглиптина у беременных женщин. Результаты исследований на животных не указывают на прямое или косвенное негативное воздействие алоглиптина на репродуктивную систему ( см «Побочные действия», Данные доклинической безопасности).
Риск, связанный с применением пиоглитазона. Отсутствуют достаточные данные для установления безопасности применения пиоглитазона во время беременности у человека. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона у животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявлялось во время беременности, тем самым уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода. Значимость подобного механизма у человека не определена.
Лактация.
Исследования у лактирующих животных с использованием комбинированных активных веществ препарата Инкресинк не проводились. В ходе исследований, проведенных с использованием отдельных активных веществ, алоглиптин и пиоглитазон проникали в молоко лактирующих крыс. Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина и пиоглитазона в грудное молоко у людей. Риск для грудного ребенка исключать нельзя. Принимать решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании терапии препаратом Инкресинк, следует с учетом ожидаемой пользы при кормлении грудью для ребенка и терапии для женщины.
Фертильность.
Влияние препарата Инкресинк на репродуктивные функции у людей не исследовалось. Побочных эффектов на репродуктивные функции в ходе исследований у животных, проведенных с использованием алоглиптина, не наблюдалось ( см «Побочные действия», Данные доклинической безопасности). В ходе исследований фертильности у животных, проведенных с использованием пиоглитазона, влияния на спаривание, оплодотворение или коэффициент плодовитости не отмечалось.
Нет данных о применении препарата Инкресинк у беременных женщин. Исследования у животных с использованием алоглиптина и пиоглитазона в виде комбинированного лечения указывали на репродуктивную токсичность (задержка развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, связанные с приемом пиоглитазона ( см «Побочные действия», Данные доклинической безопасности). Применение препарата Инкресинк во время беременности противопоказано.
Риск, связанный с применением алоглиптина. Отсутствуют данные о применении алоглиптина у беременных женщин. Результаты исследований на животных не указывают на прямое или косвенное негативное воздействие алоглиптина на репродуктивную систему ( см «Побочные действия», Данные доклинической безопасности).
Риск, связанный с применением пиоглитазона. Отсутствуют достаточные данные для установления безопасности применения пиоглитазона во время беременности у человека. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона у животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявлялось во время беременности, тем самым уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода. Значимость подобного механизма у человека не определена.
Лактация.
Исследования у лактирующих животных с использованием комбинированных активных веществ препарата Инкресинк не проводились. В ходе исследований, проведенных с использованием отдельных активных веществ, алоглиптин и пиоглитазон проникали в молоко лактирующих крыс. Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина и пиоглитазона в грудное молоко у людей. Риск для грудного ребенка исключать нельзя. Принимать решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании терапии препаратом Инкресинк, следует с учетом ожидаемой пользы при кормлении грудью для ребенка и терапии для женщины.
Фертильность.
Влияние препарата Инкресинк на репродуктивные функции у людей не исследовалось. Побочных эффектов на репродуктивные функции в ходе исследований у животных, проведенных с использованием алоглиптина, не наблюдалось ( см «Побочные действия», Данные доклинической безопасности). В ходе исследований фертильности у животных, проведенных с использованием пиоглитазона, влияния на спаривание, оплодотворение или коэффициент плодовитости не отмечалось.
Method of drug use and dosage
Внутрь. Препарат Инкресинк следует принимать 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой. В случае если пациент пропустил прием препарата Инкресинк, он должен принять пропущенную дозу как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата Инкресинк в один и тот же день.
Режим дозирования.
Для различных режимов дозирования препарат Инкресинк доступен в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с дозировкой 25+15, 25+30 мг.
Взрослые (18 лет и старше). Доза препарата Инкресинк должна подбираться индивидуально на основании проводимого режима лечения пациента. Для пациентов с непереносимостью метформина или при наличии противопоказаний к приему метформина, при недостаточном контроле на фоне монотерапии пиоглитазоном рекомендуемая доза препарата Инкресинк составляет 1 табл. 25+15 или 25+30 мг 1 раз в сутки, в зависимости от дозы пиоглитазона, уже принимаемой пациентом.
У пациентов с недостаточным контролем на фоне двойной терапии пиоглитазоном и максимальной переносимой дозой метформина, доза метформина остается прежней, при этом одновременно назначается препарат Инкресинк. Рекомендуемая доза составляет 1 табл. 25+15 или 25+30 мг 1 раз в сутки, в зависимости от дозы пиоглитазона, уже принимаемой пациентом. Следует соблюдать осторожность при назначении алоглиптина в комбинации с метформином и тиазолидиндионом, при данной трехкомпонентной терапии наблюдается повышенный риск гипогликемии ( см «Особые указания»). В случае гипогликемии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы тиазолидиндиона или метформина. Для пациентов, заменяющих отдельные таблетки алоглиптина и пиоглитазона, следует выбрать препарат с суточными дозировками алоглиптина и пиоглитазона, соответствующими уже принимаемым. Максимальная рекомендуемая суточная доза, равная 25 мг алоглиптина и 45 мг пиоглитазона, не должна превышаться.
Особые группы пациентов.
Пациенты старше 65 лет. Не требуется коррекции дозы препарата Инкресинк у пациентов старше 65 лет. Тем не менее следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной возрастной группы пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина >50, ≤80 мл/мин) коррекции дозы препарата Инкресинк не требуется ( см «Фармакокинетика»). У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (Cl креатинина ≥30, ≤50 мл/мин) коррекции дозы препарата Инкресинк не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Не рекомендуется применение препарата Инкресинк у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.
Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Инкресинк и периодически в процессе лечения ( см «Особые указания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Инкресинк противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью ( см «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особые указания»).
Одновременное применение с сильными ингибиторами сYP2C8. Одновременный прием пиоглитазона и гемфиброзила (ингибитор сYP2C8) увеличивает значение AUC пиоглитазона приблизительно в три раза. Таким образом, максимальная рекомендуемая доза препарата Инкресинк при назначении в комбинации с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами сYP2C8 составляет 25+15 мг/сут ( см «Фармакокинетика», «Взаимодействие»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Инкресинк у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.
Режим дозирования.
Для различных режимов дозирования препарат Инкресинк доступен в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с дозировкой 25+15, 25+30 мг.
Взрослые (18 лет и старше). Доза препарата Инкресинк должна подбираться индивидуально на основании проводимого режима лечения пациента. Для пациентов с непереносимостью метформина или при наличии противопоказаний к приему метформина, при недостаточном контроле на фоне монотерапии пиоглитазоном рекомендуемая доза препарата Инкресинк составляет 1 табл. 25+15 или 25+30 мг 1 раз в сутки, в зависимости от дозы пиоглитазона, уже принимаемой пациентом.
У пациентов с недостаточным контролем на фоне двойной терапии пиоглитазоном и максимальной переносимой дозой метформина, доза метформина остается прежней, при этом одновременно назначается препарат Инкресинк. Рекомендуемая доза составляет 1 табл. 25+15 или 25+30 мг 1 раз в сутки, в зависимости от дозы пиоглитазона, уже принимаемой пациентом. Следует соблюдать осторожность при назначении алоглиптина в комбинации с метформином и тиазолидиндионом, при данной трехкомпонентной терапии наблюдается повышенный риск гипогликемии ( см «Особые указания»). В случае гипогликемии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы тиазолидиндиона или метформина. Для пациентов, заменяющих отдельные таблетки алоглиптина и пиоглитазона, следует выбрать препарат с суточными дозировками алоглиптина и пиоглитазона, соответствующими уже принимаемым. Максимальная рекомендуемая суточная доза, равная 25 мг алоглиптина и 45 мг пиоглитазона, не должна превышаться.
Особые группы пациентов.
Пациенты старше 65 лет. Не требуется коррекции дозы препарата Инкресинк у пациентов старше 65 лет. Тем не менее следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной возрастной группы пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина >50, ≤80 мл/мин) коррекции дозы препарата Инкресинк не требуется ( см «Фармакокинетика»). У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (Cl креатинина ≥30, ≤50 мл/мин) коррекции дозы препарата Инкресинк не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Не рекомендуется применение препарата Инкресинк у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.
Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Инкресинк и периодически в процессе лечения ( см «Особые указания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Инкресинк противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью ( см «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особые указания»).
Одновременное применение с сильными ингибиторами сYP2C8. Одновременный прием пиоглитазона и гемфиброзила (ингибитор сYP2C8) увеличивает значение AUC пиоглитазона приблизительно в три раза. Таким образом, максимальная рекомендуемая доза препарата Инкресинк при назначении в комбинации с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами сYP2C8 составляет 25+15 мг/сут ( см «Фармакокинетика», «Взаимодействие»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Инкресинк у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.
Side effects
Резюме профиля безопасности.
Острый панкреатит является серьезной нежелательной реакцией, приписываемой активному веществу алоглиптину препарата Инкресинк ( см «Особые указания»). Реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические реакции и ангионевротический отек, являются серьезными нежелательными реакциями и связаны с активным веществом алоглиптином препарата Инкресинк ( см «Особые указания»). Другие реакции, такие как инфекции верхних дыхательных путей, синусит, головная боль, гипогликемия, тошнота, увеличение веса и отек могут возникать часто (от ≥1/100 до <1/10).
Клинические исследования, проведенные для подтверждения эффективности и безопасности препарата Инкресинк, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали одновременно в виде отдельных таблеток. Приведенная информация основывается на данных анализа в общей сложности 3504 пациентов с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, которые участвовали в 4 двойных слепых контролируемых по плацебо или активному веществу клинических исследованиях 3-й фазы. В ходе этих исследований оценивался эффект совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность в качестве комбинированной терапии, в качестве двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них), а также в качестве дополнительной терапии к метформину.
Табличное резюме нежелательных реакций.
Нежелательные реакции расцениваются по классу систем органов и частоте возникновения. Частота возникновения определяется как очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, но <1/10; нечасто - ≥1/1000, но <1/100; редко - ≥1/10000, но <1/1000; очень редко - 1/10000; частота неизвестна (на основаниии имеющихся данных оценить невозможно).
Таблица 4.
Нежелательные реакции.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Реакции гиперчувствительности. Пострегистрационные спонтанные сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, проходивших лечение пиоглитазоном, включают анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу.
Гипогликемия. Эпизоды гипогликемии были зафиксированы на основании уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии. В исследовании монотерапии частота распространенности гипогликемии составила 1,5% среди пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не повышало частоту распространенности гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, сравнивавшем алоглиптин и производное сульфонилмочевины у пожилых пациентов, частота распространенности гипогликемии составила 5,4% для алоглиптина по сравнению с 26% для глипизида. В клинических исследованиях пиоглитазона нежелательные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы на основании клинической оценки исследователей и не требовали подтверждения с помощью определения уровня глюкозы в периферической крови.
Нарушения зрения. Нарушения зрения отмечались в основном на ранних этапах лечения. Как и в случае других гипогликемических средств, это, как правило, связано с изменением уровня глюкозы в крови, что приводит к временному нарушению тургора и коэффициента преломления хрусталика.
Отеки. Об отеке сообщалось у 6-9% пациентов, принимавших пиоглитазон в течение одного года в ходе контролируемых клинических исследований. Частота возникновения отека в группах, получавших препарат сравнения (сульфонилмочевина, метформин), составила 25%. В отчетах описывались случаи от легкого до умеренного отека, как правило, не требовавшие прекращения лечения.
Переломы костей. Согласно обобщенному анализу нежелательных реакций в рамках рандомизированных, двойных слепых клинических исследований с контролем по препарату сравнения у более 8100 пациентов в группах, проходивших лечение пиоглитазоном, и у 7400 пациентов в группах, проходивших лечение препаратом сравнения, на протяжении до 3,5 года наблюдались переломы костей. Увеличенная частота переломов наблюдалась у женщин, принимающих пиоглитазон (2,6%) и препарат сравнения (1,7%). Чаще переломы наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет или старше, и более высокая распространенность переломов наблюдалась после воздействия пиоглитазона от 1 до 2 лет, при этом воздействие пиоглитазона более 2 лет не было четко связано с увеличением распространенности переломов. Увеличение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1,3%) и препаратом сравнения (1,5%), не наблюдалось. В ходе проактивного исследования на протяжении 3,5 года, регистрировались переломы у 44/870 (5,1%) пациенток, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 23/905 (2,5%) пациенток, принимавших препарат сравнения. Увеличение частоты переломов у мужчин, принимавших пиоглитазон (1,7%) и препарат сравнения (2,1%), не наблюдалось. О пострегистрационных случаях переломов костей сообщалось у пациентов мужского и женского пола ( см «Особые указания»).
Увеличение массы тела. В ходе исследований с контролем по активному препарату сравнения средняя прибавка веса при применении пиоглитазона в качестве монотерапии составила 2-3 кг на протяжении одного года. Эти показатели схожи с данными, полученными при анализе группы, получавшей активный препарат сравнения - производные сульфонилмочевины. В ходе исследований комбинированной терапии при применении пиоглитазона в качестве дополнения к метформину отмечалась средняя прибавка веса 1,5 кг на протяжении одного года, а при применении в качестве дополнения к препарату сульфонилмочевины этот показатель составил 2,8 кг. В группах, получавших препарат сравнения, в результате добавления сульфонилмочевины к метформину среднее увеличение массы тела составило 1,3 кг, а в результате добавления метформина к сульфонилмочевине средняя потеря веса составила 1,0 кг.
Влияние на функцию печени. В ходе клинических исследований с использованием пиоглитазона уровень АЛТ, больше чем в три раза превышающий ВГН, наблюдался с равной частотой в группах, получавших плацебо, но с меньшей частотой в группах, получавших препарат сравнения (метформин или производное сульфонилмочевины). Средний уровень ферментов печени снижался при лечении пиоглитазоном. Во время пострегистрационного применения возникали редкие случаи повышения уровня ферментов печени и нарушение функции печени. Хотя и в очень редких случаях, но сообщалось о летальных исходах; причинная связь не была установлена.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Данные доклинической безопасности.
Исследования на животных продолжительностью до 13 нед проводились с использованием комбинированных субстанций препарата Инкресинк. Одновременное введение алоглиптина и пиоглитазона не оказывало нового токсического воздействия и не способствовало обострению связанных с приемом пиоглитазона явлений. Влияния на токсикокинетику какого-либо соединения не наблюдалось. Комбинированное введение беременным крысам алоглиптина и пиоглитазона немного усиливало связанное с приемом пиоглитазона влияние на задержку развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, но не индуцировало эмбриофетальную смертность или тератогенность. Следующие данные представляют собой результаты исследований, проведенных с применением алоглиптина или пиоглитазона по отдельности.
Алоглиптин. Данные доклинических исследований не указывают на какое-либо специфическое вредное воздействие на людей, о чем свидетельствуют стандартные фармакологические и токсикологические исследования безопасности. При приеме дозы препарата, не вызывающей нежелательных явлений (NOAEL), в ходе исследований токсичности повторных доз у крыс и собак продолжительностью до 26 и 39 нед соответственно фиксировался предел воздействия, который приблизительно в 147 и 227 раз соответственно превышал предел воздействия у людей при приеме рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина.
Алоглиптин не проявлял генотоксичности в ходе ряда стандартных исследований генотоксичности in vitro >in vitro и in vivo >in vivo.
Алоглиптин не оказывал канцерогенного действия в ходе 2-летних исследований, проведенных на крысах и мышах. У самцов крыс наблюдалась простая переходно-клеточная гиперплазия мочевого пузыря от минимальной до легкой степени при применении минимальной дозы (в 27 раз выше дозы для человека), но четко определенная NOAEL (доза препарата, не вызывающая нежелательных явлений) не была установлена.
Побочных эффектов алоглиптина на фертильность, репродуктивный потенциал или раннее эмбриональное развитие у крыс при системном воздействии, намного превышающем воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы, не наблюдалось. Хотя на фертильность влияния не оказывалось, наблюдалось статистически незначительное увеличение количества отклоняющейся от нормы спермы у самцов при воздействии намного выше воздействия на человека при приеме рекомендованной дозы. Алоглиптин проникает через плацентарный барьер у крыс.
Алоглиптин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов в случае системного воздействия при приеме NOAEL, намного превышающем воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы. Повышенные дозы алоглиптина не были тератогенными, но оказывали токсическое действие на материнский организм, а также были связаны с замедлением и/или отсутствием окостенения костей и снижением массы тела плода.
В ходе пре- и постнатального исследования внутриутробного развития на крысах воздействие, намного превышающее воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы, отрицательно не влияло на развивающийся эмбрион и не затрагивало рост и развитие потомства. Повышенные дозы алоглиптина способствовали снижению массы тела потомства и оказывали некоторый эффект на внутриутробное развитие, которое считалось вторичным по отношению к низкой массе тела.
Результаты исследований на лактирующих крысах указывают на то, что алоглиптин проникает в грудное молоко.
Эффекты, связанные с приемом алоглиптина, не наблюдались у молодых особей крыс после введения повторных доз в течение 4 и 8 нед.
Пиоглитазон. В ходе исследований токсикологии, увеличение объема плазмы с гемодилюцией, анемия и обратимая эксцентрическая гипертрофия сердца выявлялись постоянно после приема повторных доз у мышей, крыс, собак и обезьян. Кроме того, наблюдалось увеличение отложения жировой ткани в организме и инфильтрация. Эти данные фиксировались при анализе видов при концентрациии в плазме в ≤4 раза больше клинической дозы. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона на животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявляется во время беременности, тем самым уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода.
Пиоглитазон не имел генотоксического потенциала в ходе ряда всесторонних анализов генотоксичности in vivo >in vivo и in vitro >in vitro. Повышение частоты развития гиперплазии (самцы и самки) и опухолей (самцы) в эпителии мочевого пузыря наблюдалось у крыс, получавших пиоглитазон в течение 2 лет.
Предполагалось, что механизмом для наблюдаемого опухолевого ответа у самцов крыс являлось формирование и наличие мочевых камней с последующим раздражением и гиперплазией. 24-месячное исследование на самцах крыс показало, что применение пиоглитазона приводило к увеличению частоты гиперпластических изменений в мочевом пузыре. Подкисление пищи значительно снизило, но не устранило повышения частоты возникновения опухолей. Наличие микрокристаллов усугубляло гиперпластический ответ, но не было признано основной причиной гиперпластических изменений. Нельзя исключать, что данные об образовании опухолей у самцов крыс могут быть значимы для человека.
У мышей обоих полов онкогенного ответа не наблюдалось. У собак или обезьян, получавших пиоглитазон в течение 12 мес, не регистрировалось гиперплазии мочевого пузыря. На модели семейного аденоматозного полипоза на животных лечение двумя другими тиазолидиндионами увеличивало число множественных опухолей в толстой кишке. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Острый панкреатит является серьезной нежелательной реакцией, приписываемой активному веществу алоглиптину препарата Инкресинк ( см «Особые указания»). Реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические реакции и ангионевротический отек, являются серьезными нежелательными реакциями и связаны с активным веществом алоглиптином препарата Инкресинк ( см «Особые указания»). Другие реакции, такие как инфекции верхних дыхательных путей, синусит, головная боль, гипогликемия, тошнота, увеличение веса и отек могут возникать часто (от ≥1/100 до <1/10).
Клинические исследования, проведенные для подтверждения эффективности и безопасности препарата Инкресинк, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали одновременно в виде отдельных таблеток. Приведенная информация основывается на данных анализа в общей сложности 3504 пациентов с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, которые участвовали в 4 двойных слепых контролируемых по плацебо или активному веществу клинических исследованиях 3-й фазы. В ходе этих исследований оценивался эффект совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность в качестве комбинированной терапии, в качестве двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них), а также в качестве дополнительной терапии к метформину.
Табличное резюме нежелательных реакций.
Нежелательные реакции расцениваются по классу систем органов и частоте возникновения. Частота возникновения определяется как очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, но <1/10; нечасто - ≥1/1000, но <1/100; редко - ≥1/10000, но <1/1000; очень редко - 1/10000; частота неизвестна (на основаниии имеющихся данных оценить невозможно).
Таблица 4.
Нежелательные реакции.
| Класс систем органов/нежелательная реакция | Частота возникновения нежелательных реакций | ||
| Алоглиптин | Пиоглитазон | Инкресинк | |
| Инфекции и инвазии | Часто | ||
| - инфекции верхних дыхательных путей | Часто | Часто | |
| - назофарингит | Часто | ||
| - синусит | Нечасто | Часто | |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | |||
| - рак мочевого пузыря | |||
| Нарушения со стороны иммунной системы | |||
| - реакции гиперчувствительности | Частота неизвестна | ||
| - реакции гиперчувствительности и аллергические реакции | |||
| Нарушения метаболизма и питания | |||
| - гипогликемия | Часто | Часто | |
| Нарушения со стороны нервной системы | |||
| - головная боль | Часто | Часто | |
| - гипестезия | Часто | ||
| - бессонница | |||
| Нарушения со стороны органа зрения | |||
| - расстройство зрения | Часто | ||
| - макулярный отек | |||
| Желудочно-кишечные нарушения | |||
| - боль в животе | Часто | Часто | |
| - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | Часто | ||
| - диарея | Часто | ||
| - диспепсия | Часто | ||
| - тошнота | Часто | ||
| - острый панкреатит | |||
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |||
| - нарушение функции печени, в тч печеночная недостаточность | |||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| - зуд | Часто | Часто | |
| - сыпь | Часто | ||
| - эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона | |||
| - полиморфная эритема | |||
| - ангионевротический отек | |||
| - крапивница | |||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | |||
| - миалгия | Часто | ||
| - перелом кости | Часто | ||
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |||
| - периферический отек | Часто | ||
| - увеличение массы тела | Часто | ||
| Лабораторные и инструментальные данные | |||
| Часто | |||
| - повышение уровня АЛТ | |||
Описание отдельных нежелательных реакций.
Реакции гиперчувствительности. Пострегистрационные спонтанные сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, проходивших лечение пиоглитазоном, включают анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу.
Гипогликемия. Эпизоды гипогликемии были зафиксированы на основании уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии. В исследовании монотерапии частота распространенности гипогликемии составила 1,5% среди пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не повышало частоту распространенности гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, сравнивавшем алоглиптин и производное сульфонилмочевины у пожилых пациентов, частота распространенности гипогликемии составила 5,4% для алоглиптина по сравнению с 26% для глипизида. В клинических исследованиях пиоглитазона нежелательные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы на основании клинической оценки исследователей и не требовали подтверждения с помощью определения уровня глюкозы в периферической крови.
Нарушения зрения. Нарушения зрения отмечались в основном на ранних этапах лечения. Как и в случае других гипогликемических средств, это, как правило, связано с изменением уровня глюкозы в крови, что приводит к временному нарушению тургора и коэффициента преломления хрусталика.
Отеки. Об отеке сообщалось у 6-9% пациентов, принимавших пиоглитазон в течение одного года в ходе контролируемых клинических исследований. Частота возникновения отека в группах, получавших препарат сравнения (сульфонилмочевина, метформин), составила 25%. В отчетах описывались случаи от легкого до умеренного отека, как правило, не требовавшие прекращения лечения.
Переломы костей. Согласно обобщенному анализу нежелательных реакций в рамках рандомизированных, двойных слепых клинических исследований с контролем по препарату сравнения у более 8100 пациентов в группах, проходивших лечение пиоглитазоном, и у 7400 пациентов в группах, проходивших лечение препаратом сравнения, на протяжении до 3,5 года наблюдались переломы костей. Увеличенная частота переломов наблюдалась у женщин, принимающих пиоглитазон (2,6%) и препарат сравнения (1,7%). Чаще переломы наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет или старше, и более высокая распространенность переломов наблюдалась после воздействия пиоглитазона от 1 до 2 лет, при этом воздействие пиоглитазона более 2 лет не было четко связано с увеличением распространенности переломов. Увеличение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1,3%) и препаратом сравнения (1,5%), не наблюдалось. В ходе проактивного исследования на протяжении 3,5 года, регистрировались переломы у 44/870 (5,1%) пациенток, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 23/905 (2,5%) пациенток, принимавших препарат сравнения. Увеличение частоты переломов у мужчин, принимавших пиоглитазон (1,7%) и препарат сравнения (2,1%), не наблюдалось. О пострегистрационных случаях переломов костей сообщалось у пациентов мужского и женского пола ( см «Особые указания»).
Увеличение массы тела. В ходе исследований с контролем по активному препарату сравнения средняя прибавка веса при применении пиоглитазона в качестве монотерапии составила 2-3 кг на протяжении одного года. Эти показатели схожи с данными, полученными при анализе группы, получавшей активный препарат сравнения - производные сульфонилмочевины. В ходе исследований комбинированной терапии при применении пиоглитазона в качестве дополнения к метформину отмечалась средняя прибавка веса 1,5 кг на протяжении одного года, а при применении в качестве дополнения к препарату сульфонилмочевины этот показатель составил 2,8 кг. В группах, получавших препарат сравнения, в результате добавления сульфонилмочевины к метформину среднее увеличение массы тела составило 1,3 кг, а в результате добавления метформина к сульфонилмочевине средняя потеря веса составила 1,0 кг.
Влияние на функцию печени. В ходе клинических исследований с использованием пиоглитазона уровень АЛТ, больше чем в три раза превышающий ВГН, наблюдался с равной частотой в группах, получавших плацебо, но с меньшей частотой в группах, получавших препарат сравнения (метформин или производное сульфонилмочевины). Средний уровень ферментов печени снижался при лечении пиоглитазоном. Во время пострегистрационного применения возникали редкие случаи повышения уровня ферментов печени и нарушение функции печени. Хотя и в очень редких случаях, но сообщалось о летальных исходах; причинная связь не была установлена.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Данные доклинической безопасности.
Исследования на животных продолжительностью до 13 нед проводились с использованием комбинированных субстанций препарата Инкресинк. Одновременное введение алоглиптина и пиоглитазона не оказывало нового токсического воздействия и не способствовало обострению связанных с приемом пиоглитазона явлений. Влияния на токсикокинетику какого-либо соединения не наблюдалось. Комбинированное введение беременным крысам алоглиптина и пиоглитазона немного усиливало связанное с приемом пиоглитазона влияние на задержку развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, но не индуцировало эмбриофетальную смертность или тератогенность. Следующие данные представляют собой результаты исследований, проведенных с применением алоглиптина или пиоглитазона по отдельности.
Алоглиптин. Данные доклинических исследований не указывают на какое-либо специфическое вредное воздействие на людей, о чем свидетельствуют стандартные фармакологические и токсикологические исследования безопасности. При приеме дозы препарата, не вызывающей нежелательных явлений (NOAEL), в ходе исследований токсичности повторных доз у крыс и собак продолжительностью до 26 и 39 нед соответственно фиксировался предел воздействия, который приблизительно в 147 и 227 раз соответственно превышал предел воздействия у людей при приеме рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина.
Алоглиптин не проявлял генотоксичности в ходе ряда стандартных исследований генотоксичности in vitro >in vitro и in vivo >in vivo.
Алоглиптин не оказывал канцерогенного действия в ходе 2-летних исследований, проведенных на крысах и мышах. У самцов крыс наблюдалась простая переходно-клеточная гиперплазия мочевого пузыря от минимальной до легкой степени при применении минимальной дозы (в 27 раз выше дозы для человека), но четко определенная NOAEL (доза препарата, не вызывающая нежелательных явлений) не была установлена.
Побочных эффектов алоглиптина на фертильность, репродуктивный потенциал или раннее эмбриональное развитие у крыс при системном воздействии, намного превышающем воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы, не наблюдалось. Хотя на фертильность влияния не оказывалось, наблюдалось статистически незначительное увеличение количества отклоняющейся от нормы спермы у самцов при воздействии намного выше воздействия на человека при приеме рекомендованной дозы. Алоглиптин проникает через плацентарный барьер у крыс.
Алоглиптин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов в случае системного воздействия при приеме NOAEL, намного превышающем воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы. Повышенные дозы алоглиптина не были тератогенными, но оказывали токсическое действие на материнский организм, а также были связаны с замедлением и/или отсутствием окостенения костей и снижением массы тела плода.
В ходе пре- и постнатального исследования внутриутробного развития на крысах воздействие, намного превышающее воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы, отрицательно не влияло на развивающийся эмбрион и не затрагивало рост и развитие потомства. Повышенные дозы алоглиптина способствовали снижению массы тела потомства и оказывали некоторый эффект на внутриутробное развитие, которое считалось вторичным по отношению к низкой массе тела.
Результаты исследований на лактирующих крысах указывают на то, что алоглиптин проникает в грудное молоко.
Эффекты, связанные с приемом алоглиптина, не наблюдались у молодых особей крыс после введения повторных доз в течение 4 и 8 нед.
Пиоглитазон. В ходе исследований токсикологии, увеличение объема плазмы с гемодилюцией, анемия и обратимая эксцентрическая гипертрофия сердца выявлялись постоянно после приема повторных доз у мышей, крыс, собак и обезьян. Кроме того, наблюдалось увеличение отложения жировой ткани в организме и инфильтрация. Эти данные фиксировались при анализе видов при концентрациии в плазме в ≤4 раза больше клинической дозы. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона на животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявляется во время беременности, тем самым уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода.
Пиоглитазон не имел генотоксического потенциала в ходе ряда всесторонних анализов генотоксичности in vivo >in vivo и in vitro >in vitro. Повышение частоты развития гиперплазии (самцы и самки) и опухолей (самцы) в эпителии мочевого пузыря наблюдалось у крыс, получавших пиоглитазон в течение 2 лет.
Предполагалось, что механизмом для наблюдаемого опухолевого ответа у самцов крыс являлось формирование и наличие мочевых камней с последующим раздражением и гиперплазией. 24-месячное исследование на самцах крыс показало, что применение пиоглитазона приводило к увеличению частоты гиперпластических изменений в мочевом пузыре. Подкисление пищи значительно снизило, но не устранило повышения частоты возникновения опухолей. Наличие микрокристаллов усугубляло гиперпластический ответ, но не было признано основной причиной гиперпластических изменений. Нельзя исключать, что данные об образовании опухолей у самцов крыс могут быть значимы для человека.
У мышей обоих полов онкогенного ответа не наблюдалось. У собак или обезьян, получавших пиоглитазон в течение 12 мес, не регистрировалось гиперплазии мочевого пузыря. На модели семейного аденоматозного полипоза на животных лечение двумя другими тиазолидиндионами увеличивало число множественных опухолей в толстой кишке. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Interaction
Совместный прием 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки и 45 мг пиоглитазона 2 раз в сутки в течение 12 дней у здоровых добровольцев не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов.
Исследования специфического фармакокинетического лекарственного взаимодействия с использованием препарата Инкресинк не проводились. В следующем разделе описываются виды взаимодействия, наблюдаемые при использовании отдельных компонентов препарата Инкресинк (алоглиптин/пиоглитазон).
Взаимодействия с пиоглитазоном.
Одновременный прием пиоглитазона и гемфиброзила (ингибитор цитохрома P450 2C8) приводит к 3-кратному увеличению значения AUC для пиоглитазона. Поскольку существует потенциальный риск увеличения количества дозозависимых нежелательных реакций, может понадобиться снижение дозы пиоглитазона при одновременном приеме с гемфиброзилом. Должен осуществляться тщательный гликемический контроль ( см «Особые указания»).
Одновременный прием пиоглитазона и рифампицина (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит к 54% уменьшению AUC для пиоглитазона. Может понадобиться увеличение дозы пиоглитазона при одновременном приеме рифампицина. Должен осуществляться тщательный гликемический контроль ( см «Особые указания»).
Результаты исследований взаимодействия указывали на то, что пиоглитазон не оказывает значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона или метформина.
Совместный прием пиоглитазона с препаратами сульфонилмочевины, по-видимому, не влияет на фармакокинетику производных сульфонилмочевины. Результаты исследований с участием добровольцев позволяют предположить отсутствие стимулирования основного индуцируемого цитохрома P450 1A, 2C8/9 и 3A4. Результаты исследований in vitro >in vitro указывали на отсутствие ингибирования любого подтипа цитохрома P450. Не ожидается, что будут происходить взаимодействия с субстанциями, которые метаболизируются этими изоферментами, например пероральные контрацептивы, циклоспорин, БКК и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы .
Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин.
Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) Р450 ( см «Фармакокинетика»). Таким образом, взаимодействие с ингибиторами сYP не ожидается и не демонстрировалось. В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор сYP2С8/9), флюконазол (ингибитор сYP2С9), кетоконазол (ингибитор сYP3А4), циклоспорин (ингибитор P-gp), воглибоз (ингибитор α-гликозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон и аторвастатин.
Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты.
Результаты исследований in vitro >in vitro позволяют предположить, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы сYP 450 в концентрации, достигнутой при приеме рекомендованной дозы 25 мг алоглиптина ( см «Фармакокинетика»). Таким образом, взаимодействие с субстратами изоформ сYP450 не ожидается и не демонстрировалось. В ходе исследований in vitro >in vitro, алоглиптин не проявлял себя ни как субстрат, ни как ингибитор основных транспортеров, связанных с распределением активного вещества в почках: транспортер органических анионов-1, транспортер органических анионов-3 или транспортер органических катионов-2 (OCT2). Более того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами P-gp или субстратами. В ходе клинических исследований алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина, (R)-варфарина, пиоглитазона, глибурида, толбутамида, (S)-варфарина, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, перорального контрацептива (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина, таким образом, подтверждая in vivo >in vivo малую склонность вызывать взаимодействие с субстратами сYP1A2, сYP3A4, сYP2D6, сYP2C9, P-gp и OCT2. У здоровых добровольцев, алоглиптин не оказывал влияния на протромбиновый индекс или МНО при одновременном приеме с варфарином.
Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими лекарственными препаратами.
Прием алоглиптина в комбинации с метформином, или пиоглитазоном (тиазолидиндион) или воглибозом (ингибитором α-гликозидазы), или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Исследования специфического фармакокинетического лекарственного взаимодействия с использованием препарата Инкресинк не проводились. В следующем разделе описываются виды взаимодействия, наблюдаемые при использовании отдельных компонентов препарата Инкресинк (алоглиптин/пиоглитазон).
Взаимодействия с пиоглитазоном.
Одновременный прием пиоглитазона и гемфиброзила (ингибитор цитохрома P450 2C8) приводит к 3-кратному увеличению значения AUC для пиоглитазона. Поскольку существует потенциальный риск увеличения количества дозозависимых нежелательных реакций, может понадобиться снижение дозы пиоглитазона при одновременном приеме с гемфиброзилом. Должен осуществляться тщательный гликемический контроль ( см «Особые указания»).
Одновременный прием пиоглитазона и рифампицина (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит к 54% уменьшению AUC для пиоглитазона. Может понадобиться увеличение дозы пиоглитазона при одновременном приеме рифампицина. Должен осуществляться тщательный гликемический контроль ( см «Особые указания»).
Результаты исследований взаимодействия указывали на то, что пиоглитазон не оказывает значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона или метформина.
Совместный прием пиоглитазона с препаратами сульфонилмочевины, по-видимому, не влияет на фармакокинетику производных сульфонилмочевины. Результаты исследований с участием добровольцев позволяют предположить отсутствие стимулирования основного индуцируемого цитохрома P450 1A, 2C8/9 и 3A4. Результаты исследований in vitro >in vitro указывали на отсутствие ингибирования любого подтипа цитохрома P450. Не ожидается, что будут происходить взаимодействия с субстанциями, которые метаболизируются этими изоферментами, например пероральные контрацептивы, циклоспорин, БКК и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы .
Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин.
Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) Р450 ( см «Фармакокинетика»). Таким образом, взаимодействие с ингибиторами сYP не ожидается и не демонстрировалось. В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор сYP2С8/9), флюконазол (ингибитор сYP2С9), кетоконазол (ингибитор сYP3А4), циклоспорин (ингибитор P-gp), воглибоз (ингибитор α-гликозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон и аторвастатин.
Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты.
Результаты исследований in vitro >in vitro позволяют предположить, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы сYP 450 в концентрации, достигнутой при приеме рекомендованной дозы 25 мг алоглиптина ( см «Фармакокинетика»). Таким образом, взаимодействие с субстратами изоформ сYP450 не ожидается и не демонстрировалось. В ходе исследований in vitro >in vitro, алоглиптин не проявлял себя ни как субстрат, ни как ингибитор основных транспортеров, связанных с распределением активного вещества в почках: транспортер органических анионов-1, транспортер органических анионов-3 или транспортер органических катионов-2 (OCT2). Более того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами P-gp или субстратами. В ходе клинических исследований алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина, (R)-варфарина, пиоглитазона, глибурида, толбутамида, (S)-варфарина, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, перорального контрацептива (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина, таким образом, подтверждая in vivo >in vivo малую склонность вызывать взаимодействие с субстратами сYP1A2, сYP3A4, сYP2D6, сYP2C9, P-gp и OCT2. У здоровых добровольцев, алоглиптин не оказывал влияния на протромбиновый индекс или МНО при одновременном приеме с варфарином.
Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими лекарственными препаратами.
Прием алоглиптина в комбинации с метформином, или пиоглитазоном (тиазолидиндион) или воглибозом (ингибитором α-гликозидазы), или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Overdose
Данные по передозировке комбинированного препарата Инкресинк отсутствуют.
Гипогликемия может развиться при приеме препарата Инкресинк в комбинации c препаратами сульфонилмочевины или инсулина.
Алоглиптин.
Симптомы. Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с СД2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.
Лечение. При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса гемодиализа. Таким образом, гемодиализ не является эффективным методом лечения при передозировке. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.
Пиоглитазон.
Симптомы. В клинических исследованиях пациенты принимали пиоглитазон в дозах, превышающих максимально рекомендованную дозу, которая составляет 45 мг. Максимальная доза пиоглитазона, применяемая в клинических исследованиях, составляла 120 мг/сут в течение четырех дней, затем - 180 мг/сут в течение семи дней. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.
Гипогликемия может развиться при приеме препарата Инкресинк в комбинации c препаратами сульфонилмочевины или инсулина.
Алоглиптин.
Симптомы. Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с СД2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.
Лечение. При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса гемодиализа. Таким образом, гемодиализ не является эффективным методом лечения при передозировке. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.
Пиоглитазон.
Симптомы. В клинических исследованиях пациенты принимали пиоглитазон в дозах, превышающих максимально рекомендованную дозу, которая составляет 45 мг. Максимальная доза пиоглитазона, применяемая в клинических исследованиях, составляла 120 мг/сут в течение четырех дней, затем - 180 мг/сут в течение семи дней. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.
Special instructions
Общие указания.
Препарат Инкресинк не следует принимать пациентам с сахарным диабетом типа 1.
Препарат Инкресинк не заменяет инсулин пациентам, которым требуется инсулинотерапия.
Задержка жидкости и сердечная недостаточность. На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости, которая в свою очередь может усугубить или спровоцировать развитие хронической сердечной недостаточности. Пациентам, имеющим по крайней мере один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (например, предшествующий ИМ, симптоматическая ИБС или пожилой возраст), лечение следует начинать с самой низкой доступной дозы пиоглитазона и увеличивать дозу постепенно. У пациентов необходимо оценивать в динамике наличие возможных жалоб и клинических проявлений сердечной недостаточности, увеличения веса или отеков в случае снижения сердечной функции и при одновременной терапии пиоглитазоном и инсулином. Были получены пострегистрационные случаи появления сердечной недостаточности при терапии пиоглитазоном в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе. Поскольку и инсулин, и пиоглитазон вызывают задержку жидкости, одновременный прием может увеличить риск появления отеков. Были выявлены пострегистрационные случаи появления периферических отеков и сердечной недостаточности при терапии пиоглитазоном в комбинации с НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
Прием препарата Инкресинк должен быть прекращен, если наблюдается любое ухудшение со стороны сердечно-сосудистого состояния пациента. Исследование сердечно-сосудистых исходов при приеме пиоглитазона проводилось с участием пациентов в возрасте до 75 лет с СД2 и существующим ранее тяжелым макрососудистым заболеванием. Пиоглитазон или плацебо добавляли к уже проводимой противодиабетической и сердечно-сосудистой терапии в течение 3,5 года. Результаты этого исследования указывали на увеличение числа сообщений о случаях сердечной недостаточности, однако это не приводило к увеличению показателя смертности в этом исследовании.
Пациенты пожилого возраста. Из-за возможных рисков, связанных с возрастом (особенно для рака мочевого пузыря, переломов и сердечной недостаточности, связанных с приемом пиоглитазона), следует оценить соотношение польза/риск применения препарата Инкресинк перед его назначением пожилым пациентам.
Рак мочевого пузыря. Существует риск развития рака мочевого пузыря на фоне терапии препаратом Инкресинк на основании данных метаанализа контролируемых клинических исследований (19 из 12506 пациентов, 0,15%) по сравнению с контрольной группой (7 из 10212 пациентов, 0,07%), HR = 2,64 (95% ДИ 1,11-6,31, р=0,029). После исключения из исследования пациентов, которые принимали лекарственный препарат меньше одного года до установления диагноза рака мочевого пузыря, было зарегистрировано 7 случаев (0,06%) в группе с пиоглитазоном и 2 случая (0,02%) в контрольной группе. Результаты эпидемиологических исследований также свидетельствуют о небольшом увеличении риска развития рака мочевого пузыря у пациентов с СД, получавших пиоглитазон, хотя не во всех исследованиях было выявлено статистически значимое повышение риска. Факторы риска развития рака мочевого пузыря следует оценивать до начала применения препарата Инкресинк (риски включают возраст, курение, в тч в анамнезе, воздействие некоторых профессиональных заболеваний или химиотерапевтических средств, например, циклофосфамида, предшествующую лучевую терапию органов малого таза). При наличии любой макрогематурии необходимо провести обследование и установить причину до начала терапии. Пациентам следует незамедлительно обратиться к лечащему врачу, если на фоне лечения препаратом Инкресинк появляется макрогематурия или другие симптомы, такие как дизурия или неотложные позывы к мочеиспусканию.
Контроль функции печени. Были получены пострегистрационные сообщения о нарушениях функции печени при приеме пиоглитазона ( см «Побочные действия»). Также были получены пострегистрационные сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Следовательно, рекомендуется осуществлять периодический мониторинг уровней ферментов печени у пациентов, получающих препарат Инкресинк. Уровень ферментов печени следует проверять до начала терапии у всех пациентов. Терапию препаратом Инкресинк не следует начинать у пациентов, если активность АЛТ превышает в 2,5 раза ВГН или при наличии других симптомов печеночной недостаточности.
После начала терапии препаратом Инкресинк рекомендуется периодически контролировать сывороточную активность ферментов печени в плазме крови с учетом оценки клинической ситуации. Если уровень сывороточной активности АЛТ превышает ВГН в 3 раза во время прохождения терапии, то уровень ферментов печени следует перепроверить как можно быстрее. Если уровень сывороточной активности АЛТ остается выше ВГН в 3 раза, то терапию следует прекратить.
Если у пациента развиваются симптомы, предполагающие нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, слабость, анорексия, потемнение мочи), следует проверить сывороточную активность ферментов печени. Решение о возможности дальнейшего применения препарата Инкресинк следует принимать, руководствуясь врачебной оценкой клинической ситуации до получения результатов лабораторных тестов. При появлении желтухи прием лекарственного препарата следует прекратить.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина ≥50 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Инкресинк. Препарат Инкресинк в дозировках 25+15 или 25+30 мг не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представленная в фиксированной комбинации препарата Инкресинк. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек (СКФ) до начала и периодически в течение лечения препаратом Инкресинк ( см «Способ применения и дозы»). Нет доступной информации о применении пиоглитазона и алоглиптина у пациентов, проходящих диализ и, следовательно, таким пациентам не следует применять комбинацию алоглиптина и пиоглитазона ( см «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
Увеличение массы тела. В клинических исследованиях с применением пиоглитазона отмечено дозозависимое увеличение массы тела, что может быть связано с накоплением жировых масс и в некоторых случаях с задержкой жидкости. В некоторых случаях увеличение массы тела может быть симптомом сердечной недостаточности, поэтому массу тела следует тщательно контролировать. Пациентам с СД следует контролировать режим питания. Пациентов следует предупредить о необходимости строгого соблюдения низкокалорийной диеты.
Нарушения со стороны крови. Отмечалось небольшое снижение среднего уровня Hb (4% относительного снижения) и гематокрита (4,1% относительного снижения) во время прохождения терапии пиоглитазоном, согласно гемодилюции. Схожие изменения наблюдались у пациентов, проходивших лечение метформином (Hb 3-4% и гематокрит 3,6-4,1% относительного снижения) и в меньшей степени препаратами сульфонилмочевины и инсулином (Hb 1-2 % и гематокрит 1-3,2% относительного снижения), в ходе сравнительных контролируемых исследований с использованием пиоглитазона.
Применение с другими гипогликемическими лекарственными препаратами и гипогликемия. Вследствие повышенного риска развития гипогликемии при приеме метформина, можно рассмотреть возможность снижения дозы метформина или пиоглитазона для уменьшения риска развития гипогликемии в случае использования этой комбинации ( см «Способ применения и дозы»).
Неизученные комбинации. Эффективность и безопасность препарата Инкресинк в качестве тройной терапии с препаратами сульфонилмочевины не установлена и, следовательно, применение такой комбинации не рекомендуется. Препарат Инкресинк не следует применять в комбинации с инсулином, поскольку безопасность и эффективность данной комбинации не установлена.
Нарушения со стороны органа зрения. Пострегистрационные отчеты о новом эпизоде или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения регистрировались при применении тиазолидиндионов, включая пиоглитазон. У многих таких пациентов одновременно развился периферический отек. Пока неясно, есть ли прямая связь между приемом пиоглитазона и появлением макулярного отека, но врачам, назначающим лечение, не следует упускать из виду вероятность развития макулярного отека, если пациенты, принимающие препарат Инкресинк, сообщают о нарушении остроты зрения; следует рассмотреть возможность обращения к офтальмологу за надлежащей медицинской помощью.
Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и полиморфную эритему, наблюдались при приеме ингибиторов ДПП-4, также поступали соответствующие спонтанные сообщения после приема алоглиптина в рамках пострегистрационного применения. В ходе клинических исследований алоглиптина об анафилактических реакциях сообщалось редко.
Острый панкреатит. Применение ингибиторов ДПП-4 было связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25, 12,5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. В пострегистрационном периоде поступали спонтанные сообщения о неблагоприятных побочных реакциях в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Инкресинк следует прекратить; при подтверждении острого панкреатита прием препарата Инкресинк не возобновляют. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Другие нарушения. Увеличение частоты переломов костей у женщин наблюдалась по результатам обобщенного анализа нежелательных реакций переломов костей в ходе рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследований с участием более 8100 пациентов, проходивших лечение пиоглитазоном, и 7400 пациентов, проходивших лечение препаратом сравнения, в течение до 3,5 года. Переломы наблюдались у 2,6% женщин, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 1,7% женщин, проходивших лечение препаратом сравнения. Повышение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1,3%) и препаратом сравнения (1,5%), не наблюдалось. Рассчитанная частота переломов составила 1,9 перелома на 100 пациенто-лет у женщин, проходивших лечение пиоглитазоном и 1,1 перелома на 100 пациенто-лет у женщин, проходивших лечение препаратом сравнения. Наблюдаемый избыточный риск переломов для женщин, принимающих пиоглитазон, в этом наборе данных составляет, следовательно, 0,8 перелома на 100 пациенто-лет применения препарата. В ходе проспективного исследования макрососудистого риска PROactive на протяжении 3,5 года, у 44/870 (5,1%; 1,0 перелом на 100 пациенто-лет) пациенток, проходивших лечение пиоглитазоном, регистрировались переломы по сравнению с 23/905 (2,5%; 0,5 перелома на 100 пациенто-лет) у пациенток, проходивших лечение препаратом сравнения. Повышение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1,7%) и препаратом сравнения (2,1%), не наблюдалось. Результаты некоторых эпидемиологических исследований позволяли предположить наличие схожего повышенного риска переломов у мужчин и женщин. Следует учитывать риск переломов в случае длительного лечения пациентов, принимающих препарат Инкресинк ( см «Побочные действия»). Как последствие усиления действия инсулина, лечение пиоглитазоном у пациентов с синдромом поликистоза яичников может привести к возобновлению овуляции. Эти пациентки могут подвергаться риску наступления беременности. Следовательно, пациентов нужно информировать о риске беременности и, если пациентка хочет забеременеть или наступает беременность, лечение препаратом Инкресинк следует прекратить ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Препарат Инкресинк следует применять с осторожностью во время одновременного приема ингибиторов цитохрома P450 2C8 (например, гемфиброзила) или индукторов (например, рифампицина). Должен осуществляться тщательный гликемический контроль. Необходимо рассмотреть возможность подбора дозы пиоглитазона согласно рекомендованному режиму дозирования или внесения изменений в лечение диабета ( см «Взаимодействие»).
Таблетки Инкресинк содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать этот лекарственный препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Инкресинк не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее пациентам, у которых появилось расстройство зрения, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Пациентов следует предупреждать о риске гипогликемии в случае приема препарата Инкресинк в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными препаратами, которые, как известно, вызывают гипогликемию.
Препарат Инкресинк не следует принимать пациентам с сахарным диабетом типа 1.
Препарат Инкресинк не заменяет инсулин пациентам, которым требуется инсулинотерапия.
Задержка жидкости и сердечная недостаточность. На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости, которая в свою очередь может усугубить или спровоцировать развитие хронической сердечной недостаточности. Пациентам, имеющим по крайней мере один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (например, предшествующий ИМ, симптоматическая ИБС или пожилой возраст), лечение следует начинать с самой низкой доступной дозы пиоглитазона и увеличивать дозу постепенно. У пациентов необходимо оценивать в динамике наличие возможных жалоб и клинических проявлений сердечной недостаточности, увеличения веса или отеков в случае снижения сердечной функции и при одновременной терапии пиоглитазоном и инсулином. Были получены пострегистрационные случаи появления сердечной недостаточности при терапии пиоглитазоном в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе. Поскольку и инсулин, и пиоглитазон вызывают задержку жидкости, одновременный прием может увеличить риск появления отеков. Были выявлены пострегистрационные случаи появления периферических отеков и сердечной недостаточности при терапии пиоглитазоном в комбинации с НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
Прием препарата Инкресинк должен быть прекращен, если наблюдается любое ухудшение со стороны сердечно-сосудистого состояния пациента. Исследование сердечно-сосудистых исходов при приеме пиоглитазона проводилось с участием пациентов в возрасте до 75 лет с СД2 и существующим ранее тяжелым макрососудистым заболеванием. Пиоглитазон или плацебо добавляли к уже проводимой противодиабетической и сердечно-сосудистой терапии в течение 3,5 года. Результаты этого исследования указывали на увеличение числа сообщений о случаях сердечной недостаточности, однако это не приводило к увеличению показателя смертности в этом исследовании.
Пациенты пожилого возраста. Из-за возможных рисков, связанных с возрастом (особенно для рака мочевого пузыря, переломов и сердечной недостаточности, связанных с приемом пиоглитазона), следует оценить соотношение польза/риск применения препарата Инкресинк перед его назначением пожилым пациентам.
Рак мочевого пузыря. Существует риск развития рака мочевого пузыря на фоне терапии препаратом Инкресинк на основании данных метаанализа контролируемых клинических исследований (19 из 12506 пациентов, 0,15%) по сравнению с контрольной группой (7 из 10212 пациентов, 0,07%), HR = 2,64 (95% ДИ 1,11-6,31, р=0,029). После исключения из исследования пациентов, которые принимали лекарственный препарат меньше одного года до установления диагноза рака мочевого пузыря, было зарегистрировано 7 случаев (0,06%) в группе с пиоглитазоном и 2 случая (0,02%) в контрольной группе. Результаты эпидемиологических исследований также свидетельствуют о небольшом увеличении риска развития рака мочевого пузыря у пациентов с СД, получавших пиоглитазон, хотя не во всех исследованиях было выявлено статистически значимое повышение риска. Факторы риска развития рака мочевого пузыря следует оценивать до начала применения препарата Инкресинк (риски включают возраст, курение, в тч в анамнезе, воздействие некоторых профессиональных заболеваний или химиотерапевтических средств, например, циклофосфамида, предшествующую лучевую терапию органов малого таза). При наличии любой макрогематурии необходимо провести обследование и установить причину до начала терапии. Пациентам следует незамедлительно обратиться к лечащему врачу, если на фоне лечения препаратом Инкресинк появляется макрогематурия или другие симптомы, такие как дизурия или неотложные позывы к мочеиспусканию.
Контроль функции печени. Были получены пострегистрационные сообщения о нарушениях функции печени при приеме пиоглитазона ( см «Побочные действия»). Также были получены пострегистрационные сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Следовательно, рекомендуется осуществлять периодический мониторинг уровней ферментов печени у пациентов, получающих препарат Инкресинк. Уровень ферментов печени следует проверять до начала терапии у всех пациентов. Терапию препаратом Инкресинк не следует начинать у пациентов, если активность АЛТ превышает в 2,5 раза ВГН или при наличии других симптомов печеночной недостаточности.
После начала терапии препаратом Инкресинк рекомендуется периодически контролировать сывороточную активность ферментов печени в плазме крови с учетом оценки клинической ситуации. Если уровень сывороточной активности АЛТ превышает ВГН в 3 раза во время прохождения терапии, то уровень ферментов печени следует перепроверить как можно быстрее. Если уровень сывороточной активности АЛТ остается выше ВГН в 3 раза, то терапию следует прекратить.
Если у пациента развиваются симптомы, предполагающие нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, слабость, анорексия, потемнение мочи), следует проверить сывороточную активность ферментов печени. Решение о возможности дальнейшего применения препарата Инкресинк следует принимать, руководствуясь врачебной оценкой клинической ситуации до получения результатов лабораторных тестов. При появлении желтухи прием лекарственного препарата следует прекратить.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина ≥50 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Инкресинк. Препарат Инкресинк в дозировках 25+15 или 25+30 мг не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представленная в фиксированной комбинации препарата Инкресинк. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек (СКФ) до начала и периодически в течение лечения препаратом Инкресинк ( см «Способ применения и дозы»). Нет доступной информации о применении пиоглитазона и алоглиптина у пациентов, проходящих диализ и, следовательно, таким пациентам не следует применять комбинацию алоглиптина и пиоглитазона ( см «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
Увеличение массы тела. В клинических исследованиях с применением пиоглитазона отмечено дозозависимое увеличение массы тела, что может быть связано с накоплением жировых масс и в некоторых случаях с задержкой жидкости. В некоторых случаях увеличение массы тела может быть симптомом сердечной недостаточности, поэтому массу тела следует тщательно контролировать. Пациентам с СД следует контролировать режим питания. Пациентов следует предупредить о необходимости строгого соблюдения низкокалорийной диеты.
Нарушения со стороны крови. Отмечалось небольшое снижение среднего уровня Hb (4% относительного снижения) и гематокрита (4,1% относительного снижения) во время прохождения терапии пиоглитазоном, согласно гемодилюции. Схожие изменения наблюдались у пациентов, проходивших лечение метформином (Hb 3-4% и гематокрит 3,6-4,1% относительного снижения) и в меньшей степени препаратами сульфонилмочевины и инсулином (Hb 1-2 % и гематокрит 1-3,2% относительного снижения), в ходе сравнительных контролируемых исследований с использованием пиоглитазона.
Применение с другими гипогликемическими лекарственными препаратами и гипогликемия. Вследствие повышенного риска развития гипогликемии при приеме метформина, можно рассмотреть возможность снижения дозы метформина или пиоглитазона для уменьшения риска развития гипогликемии в случае использования этой комбинации ( см «Способ применения и дозы»).
Неизученные комбинации. Эффективность и безопасность препарата Инкресинк в качестве тройной терапии с препаратами сульфонилмочевины не установлена и, следовательно, применение такой комбинации не рекомендуется. Препарат Инкресинк не следует применять в комбинации с инсулином, поскольку безопасность и эффективность данной комбинации не установлена.
Нарушения со стороны органа зрения. Пострегистрационные отчеты о новом эпизоде или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения регистрировались при применении тиазолидиндионов, включая пиоглитазон. У многих таких пациентов одновременно развился периферический отек. Пока неясно, есть ли прямая связь между приемом пиоглитазона и появлением макулярного отека, но врачам, назначающим лечение, не следует упускать из виду вероятность развития макулярного отека, если пациенты, принимающие препарат Инкресинк, сообщают о нарушении остроты зрения; следует рассмотреть возможность обращения к офтальмологу за надлежащей медицинской помощью.
Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и полиморфную эритему, наблюдались при приеме ингибиторов ДПП-4, также поступали соответствующие спонтанные сообщения после приема алоглиптина в рамках пострегистрационного применения. В ходе клинических исследований алоглиптина об анафилактических реакциях сообщалось редко.
Острый панкреатит. Применение ингибиторов ДПП-4 было связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25, 12,5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. В пострегистрационном периоде поступали спонтанные сообщения о неблагоприятных побочных реакциях в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Инкресинк следует прекратить; при подтверждении острого панкреатита прием препарата Инкресинк не возобновляют. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Другие нарушения. Увеличение частоты переломов костей у женщин наблюдалась по результатам обобщенного анализа нежелательных реакций переломов костей в ходе рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследований с участием более 8100 пациентов, проходивших лечение пиоглитазоном, и 7400 пациентов, проходивших лечение препаратом сравнения, в течение до 3,5 года. Переломы наблюдались у 2,6% женщин, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 1,7% женщин, проходивших лечение препаратом сравнения. Повышение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1,3%) и препаратом сравнения (1,5%), не наблюдалось. Рассчитанная частота переломов составила 1,9 перелома на 100 пациенто-лет у женщин, проходивших лечение пиоглитазоном и 1,1 перелома на 100 пациенто-лет у женщин, проходивших лечение препаратом сравнения. Наблюдаемый избыточный риск переломов для женщин, принимающих пиоглитазон, в этом наборе данных составляет, следовательно, 0,8 перелома на 100 пациенто-лет применения препарата. В ходе проспективного исследования макрососудистого риска PROactive на протяжении 3,5 года, у 44/870 (5,1%; 1,0 перелом на 100 пациенто-лет) пациенток, проходивших лечение пиоглитазоном, регистрировались переломы по сравнению с 23/905 (2,5%; 0,5 перелома на 100 пациенто-лет) у пациенток, проходивших лечение препаратом сравнения. Повышение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1,7%) и препаратом сравнения (2,1%), не наблюдалось. Результаты некоторых эпидемиологических исследований позволяли предположить наличие схожего повышенного риска переломов у мужчин и женщин. Следует учитывать риск переломов в случае длительного лечения пациентов, принимающих препарат Инкресинк ( см «Побочные действия»). Как последствие усиления действия инсулина, лечение пиоглитазоном у пациентов с синдромом поликистоза яичников может привести к возобновлению овуляции. Эти пациентки могут подвергаться риску наступления беременности. Следовательно, пациентов нужно информировать о риске беременности и, если пациентка хочет забеременеть или наступает беременность, лечение препаратом Инкресинк следует прекратить ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Препарат Инкресинк следует применять с осторожностью во время одновременного приема ингибиторов цитохрома P450 2C8 (например, гемфиброзила) или индукторов (например, рифампицина). Должен осуществляться тщательный гликемический контроль. Необходимо рассмотреть возможность подбора дозы пиоглитазона согласно рекомендованному режиму дозирования или внесения изменений в лечение диабета ( см «Взаимодействие»).
Таблетки Инкресинк содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать этот лекарственный препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Инкресинк не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее пациентам, у которых появилось расстройство зрения, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Пациентов следует предупреждать о риске гипогликемии в случае приема препарата Инкресинк в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными препаратами, которые, как известно, вызывают гипогликемию.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Alogliptin+Pioglitazone.
Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу. указанному в разделе «Состав» или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору ДПП-4 в анамнезе. в тч анафилактические реакции. анафилактический шок и ангионевротический отек ( см «Побочные реакции»);Хроническая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе (функциональный класс I-IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. см раздел «Особые указания»);
Печеночная недостаточность ( см «Особые указания»);
Диабетический кетоацидоз;
Рак мочевого пузыря или рак мочевого пузыря в анамнезе ( см «Особые указания»);
Макрогематурия неясной этиологии ( см «Особые указания»).
Противопоказания Alogliptin.
Гиперчувствительность к алоглиптину или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору ДПП-4 в анамнезе. в тч анафилактические реакции. анафилактический шок и ангионевротический отек. сахарный диабет типа 1. диабетический кетоацидоз. хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III-IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности NYHA). тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) из-за отсутствия клинических данных о применении. тяжелая почечная недостаточность. беременность. период грудного вскармливания - в связи с отсутствием клинических данных по применению. возраст до 18 лет - в связи с отсутствием клинических данных по применению.Противопоказания Pioglitazone.
Гиперчувствительность. сахарный диабет типа 1. диабетический кетоацидоз. тяжелая сердечная недостаточность. заболевания печени в стадии обострения. уровень АЛТ. превышающий норму в 2,5 раза. беременность. кормление грудью.Side effects of the components
Побочные эффекты Alogliptin+Pioglitazone.
Резюме профиля безопасности.Острый панкреатит является серьезной нежелательной реакцией, приписываемой активному веществу алоглиптину препарата Инкресинк ( см «Особые указания»). Реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические реакции и ангионевротический отек, являются серьезными нежелательными реакциями и связаны с активным веществом алоглиптином препарата Инкресинк ( см «Особые указания»). Другие реакции, такие как инфекции верхних дыхательных путей, синусит, головная боль, гипогликемия, тошнота, увеличение веса и отек могут возникать часто (от ≥1/100 до <1/10).
Клинические исследования, проведенные для подтверждения эффективности и безопасности препарата Инкресинк, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали одновременно в виде отдельных таблеток. Приведенная информация основывается на данных анализа в общей сложности 3504 пациентов с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, которые участвовали в 4 двойных слепых контролируемых по плацебо или активному веществу клинических исследованиях 3-й фазы. В ходе этих исследований оценивался эффект совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность в качестве комбинированной терапии, в качестве двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них), а также в качестве дополнительной терапии к метформину.
Табличное резюме нежелательных реакций.
Нежелательные реакции расцениваются по классу систем органов и частоте возникновения. Частота возникновения определяется как очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, но <1/10; нечасто - ≥1/1000, но <1/100; редко - ≥1/10000, но <1/1000; очень редко - 1/10000; частота неизвестна (на основаниии имеющихся данных оценить невозможно).
Таблица 4.
Нежелательные реакции.
| Класс систем органов/нежелательная реакция | Частота возникновения нежелательных реакций | Алоглиптин Пиоглитазон Инкресинк Инфекции и инвазии Часто - инфекции верхних дыхательных путей - назофарингит - синусит Нечасто Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) - рак мочевого пузыря Нарушения со стороны иммунной системы - реакции гиперчувствительности Частота неизвестна - реакции гиперчувствительности и аллергические реакции Нарушения метаболизма и питания - гипогликемия Нарушения со стороны нервной системы - головная боль - гипестезия - бессонница Нарушения со стороны органа зрения - расстройство зрения - макулярный отек Желудочно-кишечные нарушения - боль в животе - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - диарея - диспепсия - тошнота - острый панкреатит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей - нарушение функции печени, в тч печеночная недостаточность Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - зуд - сыпь - эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона - полиморфная эритема - ангионевротический отек - крапивница Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани - миалгия - перелом кости Общие нарушения и реакции в месте введения - периферический отек - увеличение массы тела Лабораторные и инструментальные данные - повышение уровня АЛТ | |
Описание отдельных нежелательных реакций.
Реакции гиперчувствительности. Пострегистрационные спонтанные сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, проходивших лечение пиоглитазоном, включают анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу.
Гипогликемия. Эпизоды гипогликемии были зафиксированы на основании уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии. В исследовании монотерапии частота распространенности гипогликемии составила 1,5% среди пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не повышало частоту распространенности гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, сравнивавшем алоглиптин и производное сульфонилмочевины у пожилых пациентов, частота распространенности гипогликемии составила 5,4% для алоглиптина по сравнению с 26% для глипизида. В клинических исследованиях пиоглитазона нежелательные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы на основании клинической оценки исследователей и не требовали подтверждения с помощью определения уровня глюкозы в периферической крови.
Нарушения зрения. Нарушения зрения отмечались в основном на ранних этапах лечения. Как и в случае других гипогликемических средств, это, как правило, связано с изменением уровня глюкозы в крови, что приводит к временному нарушению тургора и коэффициента преломления хрусталика.
Отеки. Об отеке сообщалось у 6-9% пациентов, принимавших пиоглитазон в течение одного года в ходе контролируемых клинических исследований. Частота возникновения отека в группах, получавших препарат сравнения (сульфонилмочевина, метформин), составила 25%. В отчетах описывались случаи от легкого до умеренного отека, как правило, не требовавшие прекращения лечения.
Переломы костей. Согласно обобщенному анализу нежелательных реакций в рамках рандомизированных, двойных слепых клинических исследований с контролем по препарату сравнения у более 8100 пациентов в группах, проходивших лечение пиоглитазоном, и у 7400 пациентов в группах, проходивших лечение препаратом сравнения, на протяжении до 3,5 года наблюдались переломы костей. Увеличенная частота переломов наблюдалась у женщин, принимающих пиоглитазон (2,6%) и препарат сравнения (1,7%). Чаще переломы наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет или старше, и более высокая распространенность переломов наблюдалась после воздействия пиоглитазона от 1 до 2 лет, при этом воздействие пиоглитазона более 2 лет не было четко связано с увеличением распространенности переломов. Увеличение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1,3%) и препаратом сравнения (1,5%), не наблюдалось. В ходе проактивного исследования на протяжении 3,5 года, регистрировались переломы у 44/870 (5,1%) пациенток, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 23/905 (2,5%) пациенток, принимавших препарат сравнения. Увеличение частоты переломов у мужчин, принимавших пиоглитазон (1,7%) и препарат сравнения (2,1%), не наблюдалось. О пострегистрационных случаях переломов костей сообщалось у пациентов мужского и женского пола ( см «Особые указания»).
Увеличение массы тела. В ходе исследований с контролем по активному препарату сравнения средняя прибавка веса при применении пиоглитазона в качестве монотерапии составила 2-3 кг на протяжении одного года. Эти показатели схожи с данными, полученными при анализе группы, получавшей активный препарат сравнения - производные сульфонилмочевины. В ходе исследований комбинированной терапии при применении пиоглитазона в качестве дополнения к метформину отмечалась средняя прибавка веса 1,5 кг на протяжении одного года, а при применении в качестве дополнения к препарату сульфонилмочевины этот показатель составил 2,8 кг. В группах, получавших препарат сравнения, в результате добавления сульфонилмочевины к метформину среднее увеличение массы тела составило 1,3 кг, а в результате добавления метформина к сульфонилмочевине средняя потеря веса составила 1,0 кг.
Влияние на функцию печени. В ходе клинических исследований с использованием пиоглитазона уровень АЛТ, больше чем в три раза превышающий ВГН, наблюдался с равной частотой в группах, получавших плацебо, но с меньшей частотой в группах, получавших препарат сравнения (метформин или производное сульфонилмочевины). Средний уровень ферментов печени снижался при лечении пиоглитазоном. Во время пострегистрационного применения возникали редкие случаи повышения уровня ферментов печени и нарушение функции печени. Хотя и в очень редких случаях, но сообщалось о летальных исходах; причинная связь не была установлена.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Данные доклинической безопасности.
Исследования на животных продолжительностью до 13 нед проводились с использованием комбинированных субстанций препарата Инкресинк. Одновременное введение алоглиптина и пиоглитазона не оказывало нового токсического воздействия и не способствовало обострению связанных с приемом пиоглитазона явлений. Влияния на токсикокинетику какого-либо соединения не наблюдалось. Комбинированное введение беременным крысам алоглиптина и пиоглитазона немного усиливало связанное с приемом пиоглитазона влияние на задержку развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, но не индуцировало эмбриофетальную смертность или тератогенность. Следующие данные представляют собой результаты исследований, проведенных с применением алоглиптина или пиоглитазона по отдельности.
Алоглиптин. Данные доклинических исследований не указывают на какое-либо специфическое вредное воздействие на людей, о чем свидетельствуют стандартные фармакологические и токсикологические исследования безопасности. При приеме дозы препарата, не вызывающей нежелательных явлений (NOAEL), в ходе исследований токсичности повторных доз у крыс и собак продолжительностью до 26 и 39 нед соответственно фиксировался предел воздействия, который приблизительно в 147 и 227 раз соответственно превышал предел воздействия у людей при приеме рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина.
Алоглиптин не проявлял генотоксичности в ходе ряда стандартных исследований генотоксичности in vitro >in vitro и in vivo >in vivo.
Алоглиптин не оказывал канцерогенного действия в ходе 2-летних исследований, проведенных на крысах и мышах. У самцов крыс наблюдалась простая переходно-клеточная гиперплазия мочевого пузыря от минимальной до легкой степени при применении минимальной дозы (в 27 раз выше дозы для человека), но четко определенная NOAEL (доза препарата, не вызывающая нежелательных явлений) не была установлена.
Побочных эффектов алоглиптина на фертильность, репродуктивный потенциал или раннее эмбриональное развитие у крыс при системном воздействии, намного превышающем воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы, не наблюдалось. Хотя на фертильность влияния не оказывалось, наблюдалось статистически незначительное увеличение количества отклоняющейся от нормы спермы у самцов при воздействии намного выше воздействия на человека при приеме рекомендованной дозы. Алоглиптин проникает через плацентарный барьер у крыс.
Алоглиптин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов в случае системного воздействия при приеме NOAEL, намного превышающем воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы. Повышенные дозы алоглиптина не были тератогенными, но оказывали токсическое действие на материнский организм, а также были связаны с замедлением и/или отсутствием окостенения костей и снижением массы тела плода.
В ходе пре- и постнатального исследования внутриутробного развития на крысах воздействие, намного превышающее воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы, отрицательно не влияло на развивающийся эмбрион и не затрагивало рост и развитие потомства. Повышенные дозы алоглиптина способствовали снижению массы тела потомства и оказывали некоторый эффект на внутриутробное развитие, которое считалось вторичным по отношению к низкой массе тела.
Результаты исследований на лактирующих крысах указывают на то, что алоглиптин проникает в грудное молоко.
Эффекты, связанные с приемом алоглиптина, не наблюдались у молодых особей крыс после введения повторных доз в течение 4 и 8 нед.
Пиоглитазон. В ходе исследований токсикологии, увеличение объема плазмы с гемодилюцией, анемия и обратимая эксцентрическая гипертрофия сердца выявлялись постоянно после приема повторных доз у мышей, крыс, собак и обезьян. Кроме того, наблюдалось увеличение отложения жировой ткани в организме и инфильтрация. Эти данные фиксировались при анализе видов при концентрациии в плазме в ≤4 раза больше клинической дозы. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона на животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявляется во время беременности, тем самым уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода.
Пиоглитазон не имел генотоксического потенциала в ходе ряда всесторонних анализов генотоксичности in vivo >in vivo и in vitro >in vitro. Повышение частоты развития гиперплазии (самцы и самки) и опухолей (самцы) в эпителии мочевого пузыря наблюдалось у крыс, получавших пиоглитазон в течение 2 лет.
Предполагалось, что механизмом для наблюдаемого опухолевого ответа у самцов крыс являлось формирование и наличие мочевых камней с последующим раздражением и гиперплазией. 24-месячное исследование на самцах крыс показало, что применение пиоглитазона приводило к увеличению частоты гиперпластических изменений в мочевом пузыре. Подкисление пищи значительно снизило, но не устранило повышения частоты возникновения опухолей. Наличие микрокристаллов усугубляло гиперпластический ответ, но не было признано основной причиной гиперпластических изменений. Нельзя исключать, что данные об образовании опухолей у самцов крыс могут быть значимы для человека.
У мышей обоих полов онкогенного ответа не наблюдалось. У собак или обезьян, получавших пиоглитазон в течение 12 мес, не регистрировалось гиперплазии мочевого пузыря. На модели семейного аденоматозного полипоза на животных лечение двумя другими тиазолидиндионами увеличивало число множественных опухолей в толстой кишке. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Побочные эффекты Alogliptin.
Частота побочных эффектов расценивается следующим образом: очень часто - ≥1/10. часто - ≥1/100. <1/10. нечасто - ≥1/1000. <1/100. редко - ≥1/10000. <1/1000. очень редко - <1/10000. частота не установлена (данные постмаркетинговых наблюдений).Со стороны нервной системы. Часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в эпигастральной области, ГЭРБ; частота не установлена - острый панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота не установлена - нарушение функции печени, в тч печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд. сыпь. частота не установлена - эксфолиативные кожные заболевания. включая синдром Стивенса-Джонсона. ангионевротический отек. крапивницу.
Инфекционные или паразитарные заболевания. Часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Со стороны иммунной системы. Частота не установлена - реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.
RxList.com.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
В 14 рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях принимали участие 14778 пациентов с сахарным диабетом типа 2, из них 9052 пациента получали алоглиптин, 3469 - плацебо и 2257 - активный контроль. Средняя продолжительность заболевания диабетом составляла семь лет, средний ИМТ - 31 кг/м2 (49% пациентов имели ИМТ ≥30 кг/м2), средний возраст - 58 лет (26% больных ≥65 лет). Средняя экспозиция алоглиптина составила 49 нед, и 3348 пациентов получали лечение в течение более одного года.
В объединенном анализе этих 14 контролируемых клинических испытаний общая частота побочных реакций составила 73% у пациентов. получавших алоглиптин в дозе 25 мг. по сравнению с 75% в группе плацебо и 70% в группе активного контроля. В целом прекращение терапии из-за побочных реакций составило 6,8% при приеме алоглиптина в дозе 25 мг по сравнению с 8,4% в группе плацебо или 6,2% в группе с активным контролем.
Побочные реакции. отмеченные у ≥4% пациентов. получавших алоглиптин в дозе 25 мг. и развивавшиеся чаще. чем у пациентов. получавших плацебо.
Результаты представлены следующим образом: рядом с названием побочного эффекта через / указано количество пациентов. у которых был зафиксирован данный эффект (в скобках указана частота встречаемости этого эффекта в процентах) при применении алоглиптина в дозе 25 мг (N=6447). плацебо (N=3469) и активного контроля (N=2257).
Назофарингит - 309 (4,8)/ 152 (4,4)/ 113 (5).
Инфекции верхних дыхательных путей - 287 (4,5)/ 121 (3,5)/ 113 (5).
Головная боль - 278 (4,3)/ 101 (2,9)/ 121 (5,4).
Гипогликемия.
Случаи гипогликемии были зарегистрированы на основании значения уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии.
В исследовании при монотерапии частота гипогликемии составила 1,5% у пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не увеличивало частоту гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии алоглиптином в сравнении с производным сульфонилмочевины у пациентов пожилого возраста частота гипогликемии была 5,4% при приеме алоглиптина и 26% - при приеме глипизида.
Частота гипогликемии1 в плацебо- и актив-контролируемых исследованиях при использовании алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду. инсулину. метформину. пиоглитазону или в сравнении с глипизидом или метформином.
В дополнение к глибенкламиду (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=198) и плацебо (N=99).
В целом (%) - 19 (9,6) и 11 (11,1).
Тяжелая2 (%) - 0 и 1 (1).
В дополнение к инсулину (± метформин) (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=129) и плацебо (N=129).
В целом (%) - 35 (27) и 31 (24).
Тяжелая2 (%) - 1 (0,8) и 2 (1,6).
В дополнение к метформину (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=207) и плацебо (N=104).
В целом (%) - 0 и 3 (2,9).
Тяжелая2 (%) - 0 и 0.
В дополнение к пиоглитазону (± метформин или производное сульфонилмочевины) (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=199) и плацебо (N=97).
В целом (%) - 14 (7) и 5 (5,2).
Тяжелая2 (%) - 0 и 1 (1).
В сравнении с глипизидом (52 нед): алоглиптин 25 мг (N=222) и глипизид (N=219).
В целом (%) - 12 (5,4) и 57 (26).
Тяжелая2 (%) - 0 и 3 (1,4).
В сравнении с метформином (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=112) и метформин (по 500 мг 2 раза в день) (N=109).
В целом (%) - 2 (1,8) и 2 (1,8).
Тяжелая2 (%) - 0 и 0.
В дополнение к метформину в сравнении с глипизидом (52 нед): алоглиптин 25 мг (N=877) и глипизид (N=869).
В целом (%) - 12 (1,4) и 207 (23,8).
Тяжелая2 (%) - 0 и 4 (0,5).
1 Неблагоприятные реакции в виде гипогликемии были основаны на всех сообщениях о симптоматической и бессимптомной гипогликемии. одновременное измерение уровня глюкозы не требовалось. популяция больных. включенных в испытания.
2 Случаи тяжелой гипогликемии были определены как эпизоды, требующие медицинской помощи или проявляющиеся сниженным уровнем глюкозы или потерей сознания или судорогами.
В испытании EXAMINE частота сообщенной исследователями гипогликемии составила 6,7% у пациентов, получавших алоглиптин, и 6,5% у пациентов, получавших плацебо. Серьезные побочные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы у 0,8% пациентов, получавших алоглиптин, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо.
Почечная недостаточность.
В испытаниях с гликемическим контролем у пациентов с сахарным диабетом типа 2 у 3,4% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,3% пациентов, получавших плацебо, как побочная реакция отмечалось нарушение почечной функции. Наиболее часто сообщалось о таких неблагоприятных реакциях как почечная недостаточность (0,5% для алоглиптина и 0,1% для препаратов сравнения или плацебо). снижение сl креатинина (1,6% для алоглиптина и 0,5% для препаратов сравнения или плацебо) и повышение уровня креатинина в крови (0,5% для алоглиптина и 0,3% для препаратов сравнения или плацебо) ( см «Меры предосторожности»).
В испытании EXAMINE у больных сахарным диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском о нарушении функции почек как неблагоприятной реакции сообщалось у 23% пациентов. получавших алоглиптин. и 21% пациентов. получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях. как почечная недостаточность (7,7% для алоглиптина и 6,7% - плацебо). снижение СКФ (4,9% для алоглиптина и 4,3% - плацебо) и снижение почечного клиренса (2,2% для алоглиптина и 1,8% - плацебо ). Лабораторные показатели функции почек также были оценены. Рассчитанная СКФ была снижена на 25% или более у 21,1% пациентов, получавших алоглиптин, и 18,7% пациентов, получавших плацебо. Обострение хронического заболевания почек наблюдалась у 16,8% больных, получавших алоглиптин, и 15,5% пациентов, получавших плацебо.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования алоглиптина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера. как правило. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
Реакции гиперчувствительности. включая анафилаксию. ангионевротический отек. сыпь. крапивницу и тяжелые кожные побочные реакции. в тч синдром Стивенса-Джонсона. повышение уровня печеночных ферментов. фульминантная печеночная недостаточность. тяжелая и инвалидизирующая артралгия. острый панкреатит. диарея. запор. тошнота. кишечная непроходимость.