Николимус

• Everolimus (10.0 мг)

Immunosuppressants || Selective immunosuppressants

 L01EG02 Эверолимус.

 Таблетки.
 Таблетки 2,5 мг. Круглые плоскоцилиндрические таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета с фаской и риской;
 Таблетки 5,0 мг. Круглые плоскоцилиндрические таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета с фаской;
 Таблетки 70,0 мг. Двояковыпуклые капсуловидные таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
 Таблетки 2,5 мг, 5,0 мг, 10,0 мг.
 По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
 По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с пакетиком силикагеля в пакет термосвариваемый из буфлена или фольги ламинированной.
 По 1 пакету термосвариваемому вместе с инструкцией по применению в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

 Состав на одну таблетку:
 Действующее вещество:
 Эверолимус 2,5 мг 5,0 мг 10,0 мг.
 Вспомогательные вещества:
 Бутилгидрокситолуол 0,05 мг 0,1 мг 0,2 мг.
 Гипромеллоза E15 22,5 мг 45,0 мг 90,0 мг.
 Кремния диоксид коллоидный 2,5 мг 5,0 мг 10,0 мг.
 Кросповидон 25,0 мг 50,0 мг 100,0 мг.
 Лактозы моногидрат 5,0 мг 10,0 мг 20,0 мг.
 Лактоза безводная 50,0 мг 100,0 мг 200,0 мг.
 Натрия стеарилфумарат 0,75 мг 1,5 мг 3,0 мг.
 Целлюлоза микрокристаллическая тип 112 16,7 мг 33,4 мг 66,8 мг.

 Всасывание.
 Максимальная концентрация (C_max) эверолимуса в крови у пациентов с распространенными солидными опухолями после приема эверолимуса в форме таблеток внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. с_max при ежедневном приеме препарата изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание с_max происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.
 При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и с_max препарата снижались соответственно на 22% и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и с_max на 32% и 42%, соответственно. Одновременный прием пищи, однако, не оказывал значимого влияния на профиль концентрация-время после всасывания в течение 24 часов.
 Распределение.
 Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови онкологических пациентов, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
 Метаболизм.
 Эверолимус является субстратом изофермента сYP3A4 и P‑гликопротеина (P‑ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
 Выведение.
 Специальных исследований по изучению выведения эверолимуса у онкологических пациентов не проводилось; однако имеются соответствующие данные у пациентов, принимающих препарат после трансплантации органов. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
 Фармакокинетика в равновесном состоянии.
 После ежедневного приема эверолимуса величина площади под фармакологической кривой «концентрация-время» от момента приема препарата до момента отбора пробы (AUC₀-τ) была пропорциональна дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель. с_max эверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) составляло 1-2 часа.
 При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC₀-τ и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
 Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
 Пациенты с нарушениями функции печени.
 При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6; 2,0-3,3 и 3,6 раз, соответственно, при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс в по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс с по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени ( см «Способ применения и дозы»).
 Пациенты с нарушением функции почек.
 Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с распространенными солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.
 Пациенты в возрасте ≤18 лет.
 - Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет противопоказано по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с ТС при отсутствии СЭГА.
 - У пациентов с СЭГА минимальная концентрация (C_min) эверолимуса при применении в форме таблеток была приблизительно пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35-14,4 мг/м².
 - У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение с_min эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м² у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.
 Пациенты в возрасте ≥65 лет.
 Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
 Влияние расовой принадлежности.
 Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.
 По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.

 После ежедневного применения эверолимуса в дозе 5 мг или 10 мг отмечалась умеренная зависимость уменьшения фосфорилирования белка 4E‑BP1 опухолевой ткани от средней минимальной концентрации (C_min) эверолимуса в крови в равновесном состоянии. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 крайне чувствительно к ингибированию mTOR эверолимусом. Ингибирование фосфорилирования elF‑4G было полным при всех значениях с_min после ежедневного применения эверолимуса в дозе 10 мг.
 Имелась тенденция к увеличению срока выживаемости без прогрессирования заболевания при увеличении с_min эверолимуса, нормализованной по времени (определяемой по формуле: (площадь под кривой с_min‑время от начала исследования до времени события)/(время от начала исследования до события)) у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (отношение рисков 0,73) и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение рисков 0,66). Величина с_min эверолимуса повлияла на вероятность уменьшения размера опухоли (p <0,001) при изменении экспозиции от 5 до 10 нг/мл у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение шансов 1,62 и 1,46 соответственно).
 Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67%, медиана выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
 При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2%.
 У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, увеличение с_min в 2 раза ведет к уменьшению объема опухоли на 13%.

 Механизм действия.
 Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости. Регуляция сигнального пути mTORCl является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ.
 Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT‑зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз (ТС).
 Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4E‑связывающий белок (4E‑BP1). Нарушение функции S6K1 и 4E‑BP1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF‑1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - VEGF) во множественных опухолях, таких как почечно-клеточный рак и ангиомиолипома. Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB‑GTP (гуанозинтрифосфат-связывающий белок, ГТФ-связывающий белок), относящийся к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORCl, вызывая его активацию. Активация mTORCl приводит к нисходяще-направленному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора.
 Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
 Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORCl, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли.
 Активация mTOR сигнального пути - ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии.
 Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, резистентных к ингибиторам ароматазы и длительно находящихся в состоянии эстрогенной депривации. В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и НЕК2 + раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы усиливает таковую активность эверолимуса вследствие синергии. Резистентность клеток рака молочной железы к ингибиторам ароматазы вследствие активации АКТ может быть преодолена посредством комбинирования с эверолимусом. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования в 2,7 раза и на 62% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.
 При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации.
 У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло.
 Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.

 - Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
 - Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.
 - Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.
 - Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
 - Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

 Лечение препаратом Николимус следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом.
 Препарат Николимус следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их не следует разжевывать или дробить. Для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Николимус непосредственно перед приемом можно полностью растворить в стакане воды (примерно 30 мл), осторожно помешивая содержимое стаканчика до полного распадения таблетки (примерно 7 минут). Для обеспечения приема полной дозы следует еще раз набрать в стаканчик такой же объем воды (примерно 30 мл), смыть со стенок оставшиеся частицы препарата и выпить получившийся раствор.
 Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность и нет признаков непереносимой токсичности.
 Смена лекарственной формы препарата эверолимуса.
 Нельзя комбинировать разные лекарственные формы препарата эверолимуса (таблетки и диспергируемые таблетки) для достижения необходимой дозы. Следует всегда использовать одну и ту же лекарственную форму в соответствии с показанием к применению.
 При смене лекарственной формы (только для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС) следует подбирать дозу препарата, максимально близкую к применяемой ранее. Следует проконтролировать с_min эверолимуса приблизительно через 1 или 2 недели после смены лекарственной формы.
 В случае пропуска приема очередной дозы препарата, ее можно принять в течение 6 часов после запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированного времени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следует принять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата с целью восполнения пропущенной.
 Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.
 Рекомендуемая доза препарата Николимус составляет 10 мг один раз в сутки.
 Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
 Дозу препарата Николимус для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, определяют исходя из площади поверхности тела (BSA, м²), рассчитанной по формуле Дюбуа.
 Начальная доза препарата Николимус и целевая с_min эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС.
 Рекомендуемая начальная доза препарата Николимус для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4,5 мг/м², округленная до ближайшей дозировки препарата Николимус. Таблетки препарата Николимус различных дозировок одной лекарственной формы можно комбинировать для получения необходимой дозы, однако комбинировать разные лекарственные формы эверолимуса с этой целью нельзя.
 Контроль концентрации эверолимуса в крови.
 У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать с_min эверолимуса в крови. Определять с_min эверолимуса в крови следует через 1-2 недели после начала терапии и/или любой коррекции дозы. Дозу корректируют для поддержания целевой с_min эверолимуса в крови в диапазоне 5-15 нг/мл.
 Подбор дозы.
 Для оптимального клинического ответа дозу препарата следует подбирать индивидуально, увеличивая на 2,5 мг для достижения целевой с_min эверолимуса в крови. При планировании подбора дозы следует принимать во внимание эффективность и безопасность проводимого лечения, одновременно проводимую медикаментозную терапию и текущую с_min эверолимуса в крови. Индивидуальный подбор дозы может быть проведен исходя из следующей формулы:
 Новая доза эверолимуса = применяемая доза . (целевая с_min / текущая с_min эверолимуса).
 Например, применяемая доза препарата, рассчитанная исходя из площади поверхности тела, в настоящее время составляет 2,5 мг, с_min эверолимуса в крови в равновесном состоянии составляет 4 нг/мл. Для достижения целевой с_min эверолимуса в крови составляющей >5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая скорректированная доза препарата должна составлять 5 мг (применяемая суточная доза 2,5 мг, увеличенная на 2,5 мг). После коррекции дозы следует определить с_min в крови через 1-2 недели.
 Долгосрочный контроль дозы.
 У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, объем опухоли следует измерить через 3 месяца после начала терапии препаратом Николимус с последующей коррекцией дозы с учетом изменения объема опухоли на фоне лечения, с_min эверолимуса в крови и индивидуальной переносимости препарата.
 После достижения стабильной дозы препарата при СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать с_min эверолимуса в крови на протяжении всего срока лечения каждые 3-6 месяцев у пациентов с меняющейся площадью поверхности тела и каждые 6-12 месяцев у пациентов с неизменной площадью поверхности тела.
 Рекомендации по коррекции дозы препарата Николимус при развитии нежелательных явлений.
 Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. В таблице № 1 отражены рекомендации по коррекции дозы препарата при развитии НЛР. У пациентов, получающих препарат Николимус в наименьшей доступной дозировке, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого пациента.
 Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Николимус при развитии нежелательных явлений.

Нежелательная реакция	Степень тяжести1	Рекомендации по изменению дозы и коррекции нежелательных явлений2
Неинфекционный пневмонит	Степень 1 Субклинические, отдельные признаки или симптомы; вмешательство не показано	Коррекции дозы не требуется. Контроль состояния.
Степень 2 Проявляющийся клинически; показано вмешательство; ограничение бытовой ежедневной активности	Рассмотреть возможность прерывания терапии, исключение инфекционного процесса, при необходимости рассмотреть возможность применения глюкокортикостероидов до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе. Прекращение терапии, если снижения степени тяжести симптомов до 1 степени не наступило в течение 4 недель.
Степень 3 Тяжелые симптомы; ограничение способности к самообслуживанию; показана кислородотерапии	Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов. Рассмотреть возможность возобновления терапии в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов 3 степени - рассмотреть возможность прекращения терапии.
Степень 4 Жизнеугрожающая дыхательная недостаточность; показано экстренное вмешательство (например, трахеотомия или интубация)	Прекращение терапии, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов.
Стоматит	Субклинические симптомы, или симптомы легкой степени; вмешательство не показано	Коррекции дозы не требуется. Полоскание рта бесспиртовым или водно-солевым (0,9%) раствором несколько раз в день.
Умеренные болевые ощущения, не препятствующие приему пищи; показана специальная диета	Прекращение терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Николимус в прежней дозе. При повторном развитии симптомов стоматита до 2 степени - прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Лечение анальгетиками для местного применения (например, бензокаин, бутил-аминобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для местного применения3.
Тяжелые болевые ощущения, препятствующие приему пищи	Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Лечение анальгетиками для местного применения (например, бензокаин, бутил-аминобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для наружного применения3.
Жизнеугрожающее последствия, показано экстренное вмешательство	Прекращение терапии, лечение стоматита соответствующими методами.
Другая не гематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения)		Коррекции дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
	При непереносимости симптомов - прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в прежней дозе. При повторном развитии симптомов 2 степени - прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе.
	Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Рассмотреть возможность возобновления терапии препаратом Николимус в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов до 3 степени - рассмотреть возможность прекращение терапии.
	Прекращение терапии, лечение соответствующими методами.
Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия)		Коррекции дозы не требуется. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
	Прерывание терапии. Возобновление терапии в сниженной дозе.
Тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов)	(<НГН (нижняя граница нормы) - 75000/мм3; <НГН - 75,0 ? 109/л)	Коррекция дозы не требуется.
(<75000-50000/мм3; 75,0-50,0 ? 109/л)	Возобновление терапии в прежней дозе.
(<50000-25000/мм3; 50,0-25,0 ? 109/л) или (<25000/мм3; <25,0 ? 109/л)
Нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов)	(<НГН - 1500/мм3; <НГН - 1,5 ? 109/л) Или (<1500-1000/мм3; 1,5-1,0 ? 109/л)
(<1000-500/мм3; 1,0-0,5 ? 109/л)	Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 2 степени.
(<500/мм3; <0,5 ? 109/л)
Фебрильная нейтропения	(АЧН (абсолютное число нейтрофилов) <1000/мм3 при однократном повышении температуры тела >38,3 °С или при продолжительном повышении температуры тела ≥38 °С, сохраняющемся более 1 часа	Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 2 степени и отсутствия лихорадки.
Жизнеугрожающее последствия; показано экстренное вмешательство	Прекращение терапии.

 ¹ Степени тяжести: 1 = минимальные симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = выраженные симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы. Оценочная шкала основана на рекомендованных Национальным институтом онкологии США стандартных терминологических критериях оценки нежелательных явлений (NCI сTCAE v 4.03).
 ² Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей.
 ³ Избегать применения препаратов, содержащих спирт, пероксид водорода, йод и производные чабреца (тимьяна) в лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости).
 Одновременная терапия умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 или P‑ГП.
 Следует соблюдать осторожность, в случае если невозможно избежать совместного применения препарата Николимус и умеренных ингибиторов сYP3A4 или P‑ГП.
 Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.
 Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами сYP3A4 или P‑ГП, доза препарата Николимус в большинстве случаев должна быть снижена до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако точные клинические данные по корректировке дозы отсутствуют, рекомендуемая коррекция дозы может варьировать у отдельных групп пациентов, поэтому рекомендуется проведение тщательного лекарственного мониторинга с целью своевременного выявления возможных побочных эффектов. В случае прекращения одновременного применения умеренных ингибиторов сYP3A4 или P‑ГП, следует учитывать продолжительность «отмывочного» периода препаратов, который в среднем составляет от 2 до 3 дней, перед возобновлением применения препарата Николимус в дозе, применяемой исходно, до начала совместного применения препарата Николимус и умеренных ингибиторов сYP3A4 или P‑ГП.
 Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
 Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами сYP3A4 или P‑ГП, доза препарата Николимус в большинстве случаев должна быть снижена на 50%. При возникновении побочных эффектов может потребоваться дополнительное снижение дозы. Следует определить с_min эверолимуса в крови по меньшей мере через 1 неделю после начала одновременного применения умеренного ингибитора изофермента сYP3A4 или P‑ГП. При отмене одновременно применяемых ингибиторов изофермента сYP3A4 или P‑ГП дозу препарата Николимус следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода и, по меньшей мере, через 1 неделю определить с_min эверолимуса в крови.
 Применение одновременно с мощными индукторами изофермента сYP3A4.
 Несмотря на то, что одновременного применения препарата с мощными индукторами следует избегать, имеются данные по коррекции режима дозирования препарата в случае, если невозможно избежать одновременного приема препаратов.
 При применении препарата Николимус одновременно с мощными индукторами изофермента сYP3A4 на основании фармакокинетических данных может потребоваться увеличение суточной дозы в 2 раза с шагом в 5 мг или меньше. Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Николимус значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента сYP3A4, отсутствуют.
 При прекращении приема мощного индуктора изофермента сYP3A4 следует обеспечить 3-5 дней «отмывочного» периода (адекватный период для значительного снижения индукции изофермента), до снижения дозы препарата Николимус к исходной дозе.
 Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
 - При применении препарата Николимус одновременно с мощными индукторами изофермента сYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) может потребоваться увеличение начальной дозы препарата Николимус для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл; следует увеличить суточную дозу препарата Николимус в 2 раза и оценить переносимость лечения. Приблизительно через 2 недели следует измерить с_min эверолимуса в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Николимус на 2,5 мг для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл. При прекращении приема мощного индуктора изофермента сYP3A4 дозу препарата Николимус следует вернуть к исходной после 3-5 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через 2 недели измерить с_min эверолимуса в крови.
 - При добавлении к терапии эверолимусом мощного индуктора изофермента сYP3A4 может потребоваться увеличение дозы препарата Николимус. Дозу следует увеличить в 2 раза и оценить переносимость терапии. Приблизительно через 2 недели после удваивания дозы следует определить с_min эверолимуса в крови. Далее при необходимости дозу следует корректировать на 2,5 мг для поддержания целевой с_min эверолимуса в крови.
 - Добавление еще одного мощного индуктора изофермента сYP3A4 к уже проводимой одновременной терапии препаратом Николимус и мощным индуктором изофермента сYP3A4 может не потребовать дополнительной коррекции дозы препарата Николимус. Приблизительно через 2 недели после добавления еще одного мощного индуктора изофермента сYP3A4 следует определить с_min эверолимуса в крови и при необходимости дозу следует изменить на 2,5 мг для поддержания целевой с_min эверолимуса в крови.
 - Отмена терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента сYP3A4, применяемых одновременно с препаратом Николимус, может не потребовать дополнительной коррекции дозы препарата Николимус. Следует определить с_min эверолимуса в крови приблизительно через 2 недели после прекращения одновременной терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента сYP3A4. При отмене всех одновременно применяемых мощных индукторов изофермента сYP3A4 дозу препарата Николимус следует вернуть к исходной после 3-5 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через недели определить с_min эверолимуса в крови.
 Пациенты в возрасте <18 лет.
 Препарат Николимус не показан для лечения онкологических заболеваний у детей и подростков.
 Препарат Николимус не показан для лечения детей и подростков с ангиомиолипомой почки, ассоциированной с ТС.
 Препарат Николимус в таблетках не показан для лечения детей с СЭГА в возрасте <3 лет. Для лечения пациентов данной категории следует применять эверолимус в форме диспергируемых таблеток.
 При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослых пациентов с СЭГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печени.
 Не рекомендуется применение препарата Николимус у пациентов <18 лет с СЭГА и нарушением функции печени.
 Пациенты в возрасте ≥65 лет. Коррекции дозы препарата не требуется.
 Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекции дозы препарата не требуется.
 Пациенты с нарушениями функции печени.
 При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, при гормонозависимом распространенном раке молочной железы, при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с ТС:
 - У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.
 - У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс в по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в день; при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.
 - У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс с по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день. В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы препарата Николимус.
 При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом.
 Пациенты ≥18 лет.
 Нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью): 75% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).
 Нарушения функции печени средней степени тяжести (класс в по классификации Чайлд-Пью): 50% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).
 Нарушение функции печени тяжелой степени (класс с по классификации Чайлд-Пью). Применение препарата не рекомендовано. В случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможно применение препарата в дозе, не превышающей 25% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела.
 C_min эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 1-2 недели после начала лечения или после изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). Следует корректировать дозу для достижения с_min препарата в диапазоне от 5 до 15 нг/мл с учетом переносимости препарата. При изменении степени тяжести нарушения функции печени дозу препарата следует корректировать.
 Пациенты <18 лет.
 Применение препарата Николимус у пациентов <18 лет с нарушениями функции печени не рекомендовано.
 Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС.
 У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать с_min эверолимуса в крови с помощью валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Рекомендовано по возможности использовать один и тот же метод анализа и лабораторию для терапевтического контроля концентрации эверолимуса в крови на протяжении всего периода лечения.
 Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 1-2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы или смены лекарственной формы препарата, или добавления к терапии ингибиторов изофермента сYP3A4 или P‑ГП, или при появлении признаков нарушения функции печени. Концентрацию эверолимуса следует оценить приблизительно через 2 недели после добавления к терапии индукторов изофермента сYP3A4 или P‑ГП.
 Дозу необходимо подбирать до достижения значения с_min (5-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта с учетом переносимости препарата.

 Эверолимус является субстратом изофермента сYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором P‑ГП (P‑ГП-насоса), обеспечивающего вывод многих лекарственных соединений из клеток, в связи с чем вещества, которые взаимодействуют с изоферментом сYP3A4 и/или P‑ГП, могут влиять на всасывание и последующее выведение эверолимуса.
 In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента сYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента сYP2D6.
 Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови:

ЛС	Изменение AUC и сmax эверолимуса	Рекомендации по одновременному применению
Мощные ингибиторы сYP3A4/ P-ГП
Кетоконазол	AUC повышалась в 15,3 раз сmax повышалась в 4,1 раз	Одновременное применение с препаратом Николимус не рекомендовано
Итраконазол Позаконазол Вориконазол	Одновременное применение не изучено, ожидается значительное повышение концентрации эверолимуса
Телитромицин Кларитромицин
Нефазодон
Ритонавир Атазанавир Саквинавир Дарунавир Индинавир Нелфинавир
Ингибиторы сYP3A4/P-ГП, с умеренной активностью
Эритромицин	AUC повышалась в 4,4 раз сmax повышалась в 2,0 раза	Следует соблюдать осторожность, в случае если невозможно избежать совместного применения препарата Николимус и умеренных ингибиторов сYP3A4 или P‑ГП. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом. Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами сYP3A4 или P‑ГП, доза препарата Николимус в большинстве случаев должна быть снижена до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако точные клинические данные по корректировке дозы отсутствуют, рекомендуемая коррекция дозы может варьировать у отдельных групп пациентов, поэтому рекомендуется проведение тщательного лекарственного мониторинга с целью своевременного выявления возможных побочных эффектов. В случае прекращения одновременного применения умеренных ингибиторов сYP3A4 или P‑ГП, следует учитывать продолжительность «отмывочного» периода препаратов, который в среднем составляет от 2 до 3 дней, перед возобновлением применения препарата Николимус в дозе, применяемой исходно, до начала совместного применения препарата Николимус и умеренных ингибиторов сYP3A4 или P‑ГП. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли
Иматиниб	AUC повышалась в 3,7 раз сmax повышалась в 2,2 раза
Верапамил	AUC повышалась в 3,5 раз сmax повышалась в 2,3 раз
Циклоспорин	AUC повышалась в 2,7 раз сmax повышалась в 1,8 раз
Флуконазол Дилтиазем	Одновременное применение не изучено, ожидается увеличение концентрации эверолимуса
Дронедарон	Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса
Ампренавир Фосампренавир
Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренным ингибиторами сYP3A4 или P‑ГП, доза препарата Николимус в большинстве случаев должна быть снижена на 50%. При возникновении побочных эффектов может потребоваться дополнительное снижение дозы. Следует определить сmin эверолимуса в крови по меньшей мере через 1 неделю после начала одновременного применения умеренного ингибитора изофермента сYP3A4 или P‑ГП. При отмене одновременно применяемых ингибиторов изофермента сYP3A4 или P‑ГП дозу препарата Николимус следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода и, по меньшей мере, через 1 неделю определить сmin эверолимуса в крови
Грейпфрут, грейпфрутовый сок, плоды карамболы (тропической звезды), горький апельсин и другие продукты, влияющие на активность цитохрома P450 и P‑ГП		Одновременного применения с препаратом Николимус следует избегать
Мощные индукторы сYP3A4
Рифампицин	AUC уменьшалась на 63% сmax уменьшалась на 58%	Одновременного применения с препаратом Николимус следует избегать. При необходимости одновременного применения следует увеличить дозу препарата Николимус
Глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, преднизон, преднизолон)	Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса
Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин
Эфавиренз Невирапин
Зверобой продырявленный	Одновременное применение не изучено, ожидается значительное уменьшение концентрации эверолимуса

 Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии.
 У здоровых добровольцев при одновременном применении эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента сYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента сYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента сYP3A4) на клиренс эверолимуса.
 In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента сYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента сYP2D6 декстрометорфана в равновесном состоянии. Средняя равновесная с_max эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений K_i эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты сYP3A4 и сYP2D6. В связи с вышесказанным влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов сYP3A4 и сYP2D6 маловероятно.
 Одновременное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению с_max мидазолама на 25% и возрастанию AUC_{(0-inf) мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1‑гидроксимидазолам/ мидазолам) и период полувыведения мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что увеличенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в желудочно-кишечном тракте, когда оба препарата принимаются в одно и то же время. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента сYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, которые являются субстратами сYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, внутривенно, подкожно и трансдермально.
 При одновременном применении с эверолимусом отмечено 10%‑ое увеличение концентрации в плазме крови противоэпилептических лекарственных средств - карбамазепина, клобазама и его метаболита, N-десметилклобазама, перед приемом очередной дозы. Данное явление может быть клинически незначимым, однако, следует принять во внимание возможность коррекции дозы противоэпилептических ЛС с узким терапевтическим индексом, например, карбамазепина. При одновременном применении эверолимус не влиял на концентрацию в плазме крови противоэпилептических ЛС, являющихся субстратами изофермента сYP3A4 (клоназепама, диазепама, фелбамата и зонисамида), перед приемом очередной их дозы. Также не отмечено влияние эверолимуса на концентрацию в плазме крови других противоэпилептических ЛС, вальпроевой кислоты, топирамата, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина и пиримидона, перед приемом очередной их дозы.
 Одновременное применение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению сmax и с2ч последнего соответственно на 45% и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов.
 Влияние данного увеличения концентрации эксеместана на его эффективность и безопасность маловероятно.
 Одновременное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению сmin октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.
 Вакцинация.
 Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Николимус вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами.}

 О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки препарата Николимус необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также начать соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

 Лечение препаратом Николимус следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с ТС.
 Контрацепция.
 Во время терапии препаратом Николимус и минимум в течение 8 недель после ее окончания следует применять надежные методы контрацепции.
 Неинфекционный пневмонит.
 Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении эверолимуса также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключать оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию.
 Пациента следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы. У пациентов, имеющих только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии или при наличии минимальных клинически значимых симптомов), возможно продолжение лечения препаратом Николимус без изменения дозы препарата. В случае если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до улучшения состояния. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной.
 При развитии выраженных симптомов (степень 3 или 4) неинфекционного пневмонита терапию препаратом Николимус следует прекратить до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. В зависимости от клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе на 50% ниже исходной ( см «Способ применения и дозы»). При повторном развитии симптомов до 3 степени следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Николимус. При развитии неинфекционного пневмонита 4 степени терапию препаратом следует прекратить.
 Также получено сообщение о развитии пневмонита при приеме эверолимуса в сниженной дозе.
 У пациентов, получающих с целью лечения неинфекционного пневмонита глюкокортикостероидные препараты, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.
 Инфекции.
 Препарат Николимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациентов бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших эверолимус, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, пневмоцистную пневмонию и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита в. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием сепсиса, дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациента следует проинформировать о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Николимус, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу. У пациентов с инфекционными заболеваниями перед применением препарата Николимус следует провести надлежащее лечение. При подтверждении диагноза инфекционного поражения следует незамедлительно начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о временном приостановлении или полной отмене терапии препаратом.
 В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Николимус следует отменить и провести соответствующую противогрибковую терапию.
 У пациентов, получающих терапию эверолимусом, описаны случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом. Развитие пневмоцистной пневмонии может быть связано с одновременным применением глюкокортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов. В случае одновременного лечения глюкокортикостероидами или другими препаратами, угнетающими иммунную систему, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.
 Реакции гиперчувствительности.
 Реакции гиперчувствительности при применении эверолимуса включали (но не ограничивались) анафилактический шок, одышку, покраснение кожных покровов, боль в грудной клетке или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).
 Ангионевротический отек при одновременном применении с ингибиторами АПФ.
 У пациентов, получающих одновременное лечение ингибиторами АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).
 Стоматит.
 Стоматит, включая изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой полости рта, является наиболее частой НЛР у пациентов, получающих эверолимус ( см раздел «Побочное действие»). Стоматит, как правило, развивается в первые 8 недель терапии. В случае возникновения стоматита рекомендуется применение местной терапии. Следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод, чабрец (тимьян), так как они могут усугубить состояние ( см раздел «Способ применения и дозы»). Не следует применять противогрибковые средства, если наличие грибковой инфекции не подтверждено.
 В исследовании у пациенток в постменопаузе с раком молочной железы применение в качестве средства для полоскания полости рта глюкокортикостероидного раствора, не содержащего спирта, в течение первых 8 недель терапии эверолимусом в комбинации с эксеместаном позволило достигнуть клинически значимого снижения частоты и тяжести стоматита ( см раздел «Побочное действие»).
 Почечная недостаточность.
 При применении эверолимуса были отмечены случаи развития почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые с летальным исходом. Необходимо контролировать функцию почек во время терапии препаратом, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска ( см раздел «Побочное действие»).
 Лабораторные исследования и контроль.
 Функция почек.
 При применении эверолимуса были отмечены случаи повышения концентрации креатинина в сыворотке крови (обычно легкой степени) и протеинурии ( см раздел «Побочное действие»). До начала лечения препаратом Николимус и периодически во время терапии следует контролировать функцию почек, включая измерение концентрации мочевины в сыворотке крови, концентрации белка в моче или концентрации креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови и определять концентрацию эверолимуса у пациентов с СЭГА.
 Глюкоза крови.
 При применении эверолимуса были отмечены случаи гипергликемии ( см раздел «Побочное действие»). До начала лечения препаратом Николимус и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак. Более частый контроль рекомендуется проводить у пациентов, одновременно получающих другие препараты, провоцирующие гипергликемию. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала лечения препаратом Николимус.
 Липиды крови.
 При применении эверолимуса были отмечены случаи дислипидемии ( см раздел «Побочное действие»). До начала лечения препаратом Николимус и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в плазме крови. При отклонении данных показателей от нормы рекомендуется применять соответствующие средства терапии.
 Гематологические нарушения.
 При применении эверолимуса были отмечены случаи снижения концентрации гемоглобина, количества лимфоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов ( см раздел «Побочное действие»). Необходимо проводить развернутый анализ крови до начала терапии и периодически в течение всего курса лечения.
 Нарушение функции печени.
 Концентрация эверолимуса была выше у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней (класс в по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс с по классификации Чайлд-Пью) степени ( см раздел «Фармакологические свойства»). У пациентов старше 18 лет с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс с по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Препарат Николимус противопоказан пациентам с СЭГА, ассоциированными с ТС, в возрасте до 18 лет с нарушениями функции печени класса A, в, с по классификации Чайлд-Пью.
 Вакцинация.
 Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В случае применения препарата Николимус у пациентов младше 18 лет следует провести все рекомендованные местным календарем прививок противовирусные вакцинации.
 Заживление ран.
 Нарушение процесса заживления ран является класс-эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Николимус в периоперационном периоде.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
 Исследования влияния эверолимуса на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приема препарата Николимус (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

 Отпускают по рецепту.

 Хранить в оригинальной упаковке производителя (контурные ячейковые упаковки, помещенные в пакет, в пачке) при температуре не выше 25 °С.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 После вскрытия пакета таблетки хранить при температуре не выше 25 °С в течение 1 месяца.
 Не применять по истечении срока годности.

 Особые отметки:

• Z94.1 Heart transplant status