.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,
Главная / Действующие вещества / Доцетаксел

Доцетаксел (Docetaxel)

Проверить
совместимость
Добавить в
сравнение

Содержание инструкции


Доцетаксел

Названия

 Русское название: Доцетаксел.
 Английское название: Docetaxel.

Латинское название

 Docetaxelum ( Docetaxeli).

Химическое название

 (2R,3S)-N-Карбокси-3-фенилизосерин-N-трет-бутил-13-5бета,20-эпокси-1,2альфа,4,7бета,10бета,13альфа-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4- ацетат-2-бензоата тригидрат.

Фарм Группа

 • Противоопухолевые средства растительного происхождения.

Увеличить Нозологии

 • C16 Злокачественное новообразование желудка.
 • C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.
 • C50 Злокачественные новообразования молочной железы.
 • C56 Злокачественное новообразование яичника.
 • C61 Злокачественное новообразование предстательной железы.
 • C76,0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи.

Код CAS

 148408-66-6.

Характеристика вещества

 Полусинтетическое противоопухолевое средство растительного происхождения, получаемое путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata). Белый или почти белый порошок, высоко липофильный и практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 861,9.

Фармакодинамика

 Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое.
 Повреждает микротубулярную сеть в клетках на стадии митоза и в интерфазе. Связывается со свободным тубулином, стимулирует сбор тубулина в стабильные микротрубочки и препятствует их распаду. В результате образуются связки микротрубочек, которые стабилизируются, теряют способность к нормальному функционированию, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных взаимодействий в клетках.

Фармакокинетика

 Фармакокинетический профиль доцетаксела описывается трехфазной моделью с T1/2 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно для фаз альфа, бета и гамма. Начальное быстрое снижение концентрации в крови отражает распределение доцетаксела из крови в ткани, а терминальная фаза обусловлена сравнительно медленным высвобождением из периферических тканей. Средние величины системного клиренса и объема распределения в равновесном состоянии — 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. В исследованиях in vitro показано, что связывание доцетаксела с белками составляет 94% (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином, альбумином, липопротеинами). У трех больных раком связывание с белками плазмы in vitro было около 97%. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками. Биотрансформация происходит в печени при участии изоферментов цитохрома P450.
 Исследования с 14С-доцетакселом, проведенные у 3 больных раком, показали, что в течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и фекалиями после окисления трет-бутиловой эфирной группы с участием цитохром P450; экскреция с мочой и фекалиями составляли соответственно 6 и 75% радиоактивной дозы. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с фекалиями, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде.
 Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациента. У небольшого числа больных (n=23) с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и АСТ ≥1,5 норм в сочетании с повышением активности ЩФ ≥2,5 нормы) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет. При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не менялся.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Исследования потенциальной канцерогенности доцетаксела не проведены.
 Доцетаксел проявлял кластогенное действие в тесте выявления хромосомных аберраций на K1 клетках яичника китайского хомячка in vitro и в микроядерном тесте на мышах in vivo Не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций на клетках CHO/HGPRT (тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка).
 В экспериментальных исследованиях при в/в введении крысам доцетаксела в дозах до 0,3 мг/кг (около 1/50 рекомендуемой дозы для человека (РДЧ) при расчете на мг/м2) не обнаружено нарушения фертильности, но сообщалось о снижении массы яичек. Это коррелирует с данными исследований токсичности доцетаксела на протяжении 10 циклов (однократное введение каждый 21-й день в течение 6 мес) у крыс и собак, где тестикулярная атрофия или дегенерация наблюдались при в/в введении крысам доз 5 мг/кг и собакам доз 0,375 мг/кг (около 1/3 и 1/15 РДЧ при расчете на мг/м2 соответственно). Увеличение частоты введения доцетаксела крысам вызывает сходные эффекты при меньших дозах.

Показания к применению

 Адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.
 Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы — в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или в качестве терапии 2-й линии: в монотерапии. При неэффективности предшествующего лечения. Включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства. И в комбинации с капецитабином. Если предшествующее лечение включало в себя антрациклины.
 Метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии.
 Неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии. Основанной на препаратах платины.
 Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии).
 Неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) в качестве терапии 1-й линии.
 Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии).
 Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).
 Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

Противопоказания

 Гиперчувствительность, нейтропения (9/л), выраженное нарушение функции печени (повышение уровня билирубина, трансаминаз, ЩФ — тд; «Меры предосторожности»).

Ограничения к использованию

 Детский возраст (безопасность и эффективность применения изучена недостаточно, имеется ограниченный опыт применения у детей).

Применение при беременности и кормлении грудью

 Противопоказано при беременности.
 Категория действия на плод по FDA. D.
 На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли доцетаксел в грудное молоко).

Побочные эффекты

 Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения, тромбоцитопения, анемия; нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД, случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.
 Со стороны органов ЖКТ. Тошнота. Рвота. Диарея/запор. Анорексия. Стоматит. Нарушение вкуса. Эзофагит. Боль в области желудка. Повышение сывороточных уровней АСТ. АЛТ. ЩФ. Гипербилирубинемия; случаи желудочно-кишечного кровотечения.
 Со стороны кожных покровов. Алопеция; кожная сыпь, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией, приводящие в ряде случаев к прерыванию или прекращению терапии доцетакселом; гипо - или гиперпигментация ногтей и онихолизис.
 Аллергические реакции. Реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени выраженности (приливы крови к лицу. Сыпь в сочетании с зудом. Стеснение в груди. Боль в спине. Одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Тяжелые реакции (сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой) — тд; «Меры предосторожности».
 Прочие. Периферическая нейропатия (парестезия. Дизестезия или боль. Слабость). Периферические отеки (первоначально обычно появляются на нижних конечностях). Асцит. Астения. Артралгия и миалгия. Реакции в месте введения (гиперпигментация. Воспаление. Покраснение или сухость кожи. Флебит. Кровоизлияние или отек вены).
 Актуализация информации.
 По состоянию на 31 июля 2012 года. Министерство здравоохранения Канады получило 31 сообщение о респираторных побочных реакциях. Возможно связанных с применением доцетаксела. В числе которых пневмонит. Интерстициальные заболевания легких. Инфильтрация легких или дыхательная недостаточность - 23 пациентам потребовалась госпитализация. В 9 случаях сообщалось о летальном исходе.
 В литературе описаны несколько случаев серьезных респираторных неблагоприятных реакций у пациентов, использующих доцетаксел либо отдельно, либо в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Эти побочные реакции включают такие, как пневмонит или интерстициальный пневмонит, инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, интерстициальные заболевания легких, интерстициальные инфильтраты и пневмоцистная пневмония. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу.
 Источник информации.
 Whoint[Обновлено. 05,09,2013].

Взаимодействие

 В исследованиях in vitro показано, что метаболизм доцетаксела может меняться при одновременном применении веществ, которые индуцируют, ингибируют или метаболизируются с участием изофермента CYP3A: циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и другие (необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении, учитывая возможность выраженного взаимодействия).
 Доцетаксел в значительной степени связывается с белками ( тд; Фармакокинетика). Хотя возможное взаимодействие доцетаксела с другими препаратами in vivo не изучалось, однако in vitro другие лекарственные вещества, тесно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание дигитоксина.
 При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не изменялся.
 Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с таковым при монотерапии карбоплатином.
 Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (Cmax и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax и AUC) доцетаксела.

Передозировка

 Симптомы. Миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, воспаление слизистых оболочек.
 Лечение. Необходима госпитализация больного в специализированное отделение, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Больным следует как можно скорее назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфический антидот неизвестен.

Способ применения и дозы

 В/в медленно.

Меры предосторожности применения

 Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой терапии при наличии условий, необходимых для купирования осложнений (в специализированном стационаре).
 Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами, например дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в день) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.
 У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения доцетаксела.
 Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение колониестимулирующего фактора.
 Необходимо тщательное наблюдение за больными, особенно во время первой и второй инфузий доцетаксела, ввиду возможности развития реакций гиперчувствительности. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается.
 У всех больных при терапии доцетакселом необходим тщательный регулярный мониторинг показателей периферической крови. При развитии серьезных побочных реакций (нейтропения 9/л, сохраняющаяся более 7 дней, или фебрильная нейтропения, или развитие выраженных кожных реакций, или выраженная периферическая нейропатия) во время терапии доцетакселом дозу препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м2, лечение следует прекратить.
 До начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом должны определяться функциональные пробы печени.
 У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую верхнюю границу нормы (ВГН), в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2,5 раза выше ВГН, повышен риск развития побочных эффектов: желудочно-кишечное кровотечение, нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения, инфекции, выраженная тромбоцитопения, тяжелый стоматит, выраженная кожная токсичность, сепсис. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ, более чем в 6 раз превышающее ВГН, доцетаксел применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно использования доцетаксела в комбинации с другими препаратами у больных с нарушением функции печени.
 В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или асцитом.
 Во время лечения и в течение, по крайней мере, 3 мес после прекращения терапии мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции.

Особые указания

 Следует соблюдать осторожность при применении и приготовлении растворов доцетаксела (как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами). При приготовлении растворов рекомендуется пользоваться перчатками. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательно промывать слизистые оболочки водой, а кожу — водой с мылом.
42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1
Модератор контента: Васин А.С.