Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
C09DX01 Валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид.
Indications for use
Список кодов МКБ-10.
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия.
• I15 Вторичная гипертензия.
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия.
• I15 Вторичная гипертензия.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide.
Не следует применять у пациентов с анурией. Повышенной чувствительностью к другим производным сульфонамида или повышенной чувствительностью к любому из компонентов фиксированной комбинации ДВ (амлодипину. Валсартану. Гидрохлоротиазиду).Не следует назначать одновременное применение алискирена и фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид пациентам с сахарным диабетом ( см «Взаимодействие»).
Противопоказания Amlodipine.
Гиперчувствительность.Противопоказания Valsartan.
Гиперчувствительность, одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).Противопоказания Hydrochlorothiazide.
Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с анурией; повышенной чувствительностью к гидрохлоротиазиду или другим ЛС на основе сульфаниламидов.Использование препарата Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide при кормлении грудью.
Беременность.Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид должен быть незамедлительно прекращен. Данные неблагоприятные исходы обычно связаны с применением таких ДВ во II и III триместрах беременности. Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, изучавших патологии развития плода после приема антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не было выявлено различий между ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными ЛС. Надлежащее лечение АГ у женщин во время беременности имеет важное значение для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.
В редких случаях, когда для конкретной пациентки не удается найти подходящей альтернативы терапии ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, беременную женщину следует проинформировать о потенциальном вреде терапии для развития плода. Рекомендуется проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона, терапию фиксированной комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид следует прекратить, за исключением случаев, когда она является жизненно необходимой для матери. В зависимости от недели беременности, может быть целесообразным проведение тестов на токсичность для плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион иногда обнаруживается уже только при наличии необратимых повреждений у плода. Новорожденных, подвергавшихся внутриутробному воздействию фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии ( см «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
Гидрохлоротиазид.
Тиазиды могут проникать через плацентарный барьер, и показатели их концентрации в пуповинной вене приближаются к таковым в плазме крови матери. Гидрохлоротиазид, как и другие диуретики, может вызывать гипоперфузию плаценты. Он накапливается в околоплодных водах (амниотической жидкости), причем требуемая концентрация в них в 19 раз выше по сравнению с таковой в плазме пуповинной вены. Применение тиазидов во время беременности связано с риском развития желтухи у плода или новорожденного и тромбоцитопении. Поскольку они не предотвращают и не изменяют проявления отека, протеинурии, АГ, гестоза (преэклампсии), эти ЛС не следует применять для лечения АГ у беременных женщин. Следует избегать применения гидрохлоротиазида по другим показаниям (например, при заболеваниях сердца) во время беременности.
Период лактации.
Неизвестно, выделяются ли амлодипин и валсартан в грудное молоко у женщин, но тиазиды выделяются в грудное молоко у женщин, а валсартан обнаруживается в молоке лактирующих крыс. В связи с возможностью неблагоприятного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене приема ЛС с учетом важности данной терапии для матери.
Использование препарата Amlodipine при кормлении грудью.
Беременность.Резюме рисков.
Ограниченных доступных данных, основанных на постмаркетинговых отчетах о применении амлодипина у беременных женщин, недостаточно для определения связанного с ним риска серьезных врожденных дефектов и выкидыша. Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемой гипертензией во время беременности ( см Клинические соображения). В исследованиях репродукции у животных не выявлено доказательств неблагоприятного воздействия на развитие, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат во время органогенеза в дозах, примерно в 10 и 20 раз превышающих МРДЧ соответственно. Однако у крыс размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей значительно увеличено (примерно в 5 раз). Было показано, что амлодипин в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс ( см Данные).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. Для населения США в целом оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Клинические соображения.
Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Гипертензия во время беременности увеличивает риск преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родах для матери (например, необходимость кесарева сечения и послеродовое кровотечение). Гипертензия увеличивает риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной смерти.
У беременных женщин с гипертензией должен осуществляться тщательный мониторинг и соответствующее лечение.
Данные.
Данные у животных. Не было обнаружено доказательств тератогенности или другой токсичности для эмбриона/плода, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (примерно в 10 и 20 раз больше MРДЧ в зависимости от площади поверхности тела соответственно) во время соответствующих периодов основного органогенеза. Однако у крыс размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей было значительно увеличено (примерно в 5 раз) у крыс, получавших амлодипина малеат в дозе, эквивалентной 10 мг амлодипина/кг/сут в течение 14 дней перед спариванием и на протяжении всего периода спаривания и беременности. Было показано, что амлодипина малеат в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков.
Ограниченные доступные данные из опубликованных клинических исследований о лактации показывают, что амлодипин присутствует в грудном молоке с расчетной медианой относительно дозы для младенца, составляющей 4,2%. Побочных эффектов амлодипина у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. Нет доступной информации о влиянии амлодипина на выработку молока.
Использование препарата Valsartan при кормлении грудью.
Беременность.Категория действия на плод по FDA. D.
Применение ЛС, влияющих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих ЛС во II и III триместрах беременности. При установлении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием валсартана. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре, не обнаружено отличий эффектов ЛС, влияющих на РААС, и других антигипертензивных средств. Надлежащее управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.
В случае отсутствия подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, у конкретной пациентки, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. При возникновении маловодия следует прекратить прием валсартана, если эта терапия не является спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. Однако следует иметь в виду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием младенцев, которые in utero подверглись экспозиции валсартана, на предмет развития гипертензии, олигурии и гиперкалиемии ( см «Меры предосторожности»).
Грудное вскармливание.
Неизвестно, экскретируется ли валсартан в грудное молоко. Валсартан обнаруживается в молоке лактирующих крыс, однако уровни ЛС в грудном молоке животных могут не точно отражать уровни в грудном молоке женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и из-за возможности побочных реакций у грудных младенцев, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема валсартана, принимая во внимание его важность для матери.
Использование препарата Hydrochlorothiazide при кормлении грудью.
Беременность.Тератогенные эффекты. Исследования, в которых гидрохлоротиазид вводили перорально беременным мышам и крысам в соответствующие периоды основного органогенеза в дозах до 3000 и 1000 мг/кг соответственно, не выявили каких-либо доказательств негативного влияния на плод.
Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку результаты исследований репродуктивной функции на животных не всегда позволяют предсказать реакцию у человека, гидрохлоротиазид следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.
Нетератогенные эффекты. Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в пуповинной крови. Существует риск развития желтухи у плода или новорожденного, тромбоцитопении и, возможно, других побочных эффектов, которые наблюдались у взрослых.
Период лактации.
Тиазиды выделяются в грудное молоко у женщин. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема гидрохлоротиазида с учетом важности данной терапии для матери.
Side effects of the components
Побочные эффекты Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide.
Данные клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
В ходе контролируемого исследования фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид. В котором оценивалось применение только максимальной дозы (10+320+25 мг). Данные о безопасности были получены у 582 пациентов с АГ. Побочные эффекты, как правило, были преходящими и легкой степени тяжести и лишь в редких случаях требовали прекращения терапии.
Показатели общей частоты возникновения побочных эффектов были сопоставимы среди пациентов мужского и женского пола. Более молодых (<65 лет) и более пожилых пациентов (>65 лет). А также представителей негроидной и европеоидной расы. В ходе клинического исследования. Контролируемого по активному препарату. Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 4,0% пациентов. Получавших комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 10+320+25 мг. По сравнению с 2,9% пациентов. Получавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 320+25 мг, 1,6% пациентов. Получавших комбинацию амлодипин + валсартан в дозах 10+320 мг. И 3,4% пациентов. Получавших комбинацию гидрохлоротиазид + амлодипин в дозах 25+10 мг. Наиболее частыми причинами прекращения терапии фиксированной комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид были головокружение (1,0%) и артериальная гипотензия (0,7%).
Наиболее частые побочные эффекты. Наблюдавшиеся в ходе клинического исследования. Контролируемого по активному препарату. По крайней мере у 2% пациентов. Принимавших фиксированную комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид. Перечислены в следующей таблице.
| Предпочтительный термин | Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, 10+320+25 мг (N=582), n (%) | Валсартан + гидрохлоротиазид, 320+25 мг (N=559), n (%) | Амлодипин + валсартан, 10+320 мг (N=566), n (%) | Гидрохлоротиазид + амлодипин, 25+10 мг (N=561), n (%) |
| Головокружение | 48 (8,2) | 40 (7,2) | 14 (2,5) | 23 (4,1) |
| Отеки | 38 (6,5) | 8 (1,4) | 65 (11,5) | 63 (11,2) |
| Головная боль | 30 (5,2) | 31 (5,5) | 30 (5,3) | 40 (7,1) |
| Диспепсия | 13 (2,2) | 5 (0,9) | 6 (1,1) | 2 (0,4) |
| Повышенная утомляемость | 13 (2,2) | 15 (2,7) | 12 (2,1) | 8 (1,4) |
| Мышечные спазмы | 13 (2,2) | 7 (1,3) | 7 (1,2) | 5 (0,9) |
| Боль в спине | 12 (2,1) | 13 (2,3) | 5 (0,9) | 12 (2,1) |
| Тошнота | 12 (2,1) | 7 (1,3) | 10 (1,8) | 12 (2,1) |
| Назофарингит | 12 (2,1) | 13 (2,3) | 13 (2,3) | 12 (2,1) |
Ортостатические явления (ортостатическая гипотензия и постуральное головокружение) наблюдались у 0,5% пациентов.
Ниже перечислены другие побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид (у >0,2% пациентов). Установить наличие причинно-следственной связи с приемом фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид не представляется возможным.
Со стороны сердца. Тахикардия.
Со стороны органа слуха и лабиринта. Вертиго, шум в ушах.
Со стороны органа зрения. Затуманивание зрения.
Со стороны ЖКТ. Диарея. Боль в верхнем отделе живота. Рвота. Абдоминальная боль. Зубная боль. Сухость слизистой оболочки полости рта. Гастрит. Геморрой.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Астения, некардиальная боль в грудной клетке, озноб, чувство общего недомогания.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Инфекции верхних дыхательных путей. Бронхит. Грипп. Фарингит. Абсцесс зуба. Вирусный гастроэнтерит. Инфекции дыхательных путей. Ринит. Инфекции мочевыводящих путей.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Травма спины, ушибы (контузии), растяжение связок сустава, боль в ходе проведения процедуры.
Лабораторные и инструментальные данные. Повышение уровня мочевой кислоты в крови, повышение уровня КФК в крови, снижение массы тела.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипокалиемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипонатриемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль в конечностях. Артралгия. Костно-мышечная боль. Мышечная слабость. Слабость опорно-двигательного аппарата. Костно-мышечная скованность. Припухлость суставов. Боль в шее. Остеоартрит. Тендинит.
Со стороны нервной системы. Парестезия. Сонливость. Обмороки. Синдром запястного канала. Нарушение внимания. Постуральное головокружение. Дисгевзия. Ощущение дискомфорта в голове. Выраженная вялость. Синусовая головная боль. Тремор.
Со стороны психики. Беспокойство, депрессия, бессонница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Поллакиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Эректильная дисфункция.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка, заложенность носа, кашель, фаринголарингеальная боль.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Зуд, гипергидроз, ночная потливость, кожная сыпь.
Со стороны сосудов. Артериальная гипотензия.
В ходе клинических исследований также наблюдались единичные случаи следующих клинически значимых побочных эффектов: анорексия. Запор. Обезвоживание. Дизурия. Повышение аппетита. Вирусные инфекции.
Амлодипин.
Безопасность применения амлодипина оценивали в ходе клинических исследований, проводимых на территории США и других государств, с участием более 11000 пациентов. Следующие побочные эффекты. Не перечисленные выше. Наблюдались у <1%. Но >0,1% пациентов в ходе контролируемых клинических исследований или в условиях открытого лечения в рамках исследования. Или в пострегистрационный период применения. Когда причинно-следственная связь неясна.
Со стороны ССС. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий). Брадикардия. Боль в области сердца. Периферическая ишемия. Обмороки. Постуральная гипотензия. Васкулит.
Со стороны центральной и периферической нервной системы. Периферическая нейропатия, тремор.
Со стороны ЖКТ. Анорексия, дисфагия, панкреатит, гиперплазия десен.
Общие расстройства. Аллергические реакции, приливы жара, чувство общего недомогания, озноб, повышение массы тела.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Артроз, мышечные судороги.
Со стороны психики. Сексуальная дисфункция (у мужчин и женщин), повышенная возбудимость, необычные сновидения, деперсонализация.
Со стороны кожи и кожных придатков. Ангионевротический отек, многоформная эритема, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.
Со стороны мочевыделительной системы. Частое мочеиспускание, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны вегетативной нервной системы. Повышенное потоотделение.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, жажда.
Со стороны системы кроветворения. Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Другие побочные эффекты. О которых сообщалось с частотой ≤0,1% у пациентов при применении амлодипина. Включали: сердечную недостаточность. Нерегулярность пульса. Экстрасистолы. Изменение/потерю цвета кожи. Крапивницу. Сухость кожи. Алопецию. Дерматит. Мышечную слабость. Подергивания. Атаксию. Гипертонус. Мигрень. Холодную и липкую кожу. Апатию. Тревожное возбуждение. Амнезию. Гастрит. Повышение аппетита. Жидкий стул. Ринит. Дизурию. Полиурию. Паросмию. Извращение вкуса. Нарушение аккомодации зрения и ксерофтальмию. Другие реакции возникали эпизодически, и их невозможно отличить от реакций, развивающихся при приеме ЛС или сопутствующих заболеваний, таких как инфаркт миокарда и стенокардия.
Информацию о побочных эффектах, связанных с применением амлодипина по показаниям, отличным от АГ, можно найти в полной инструкция по медицинскому применению амлодипина.
Валсартан.
Безопасность применения валсартана оценивали в ходе клинических исследований с участием более 4000 пациентов с АГ. В исследованиях. В которых сравнивали терапию валсартаном и ингибитором АПФ с плацебо или без него. Показатель частоты возникновения сухого кашля был значительно выше в группе. Принимавшей ингибитор АПФ (7,9%). По сравнению с таковым в группах. Принимавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании с ограниченным количеством пациентов. Включавшем 129 пациентов. У которых наблюдался сухой кашель после предыдущей терапии ингибитором АПФ. Показатель частоты возникновения кашля у пациентов. Получавших валсартан. Гидрохлоротиазид или лизиноприл. Составлял 20%, 19% и 69% соответственно (p<0,001).
Следующие побочные эффекты, не перечисленные выше, наблюдались у >0,2% пациентов в ходе контролируемых клинических исследований валсартана.
Со стороны пищеварительной системы. Метеоризм.
Со стороны дыхательной системы. Синусит, фарингит.
Со стороны мочеполовой системы. Импотенция.
Информацию о побочных эффектах, связанных с применением валсартана по показаниям, отличным от АГ, можно найти в полной инструкция по медицинскому применению валсартана.
Гидрохлоротиазид.
Ниже перечислены другие побочные эффекты, не перечисленные выше, о которых сообщалось при применении гидрохлоротиазида, без учета причинно-следственной связи.
Организм в целом. Слабость.
Со стороны пищеварительной системы. Панкреатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), сиаладенит, спазмы, раздражение желудка.
Со стороны системы кроветворения. Апластическая анемия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Реакции гиперчувствительности. Фоточувствительность. Крапивница. Некротизирующий ангиит (васкулит и кожный васкулит). Повышенная температура тела. Респираторный дистресс-синдром. Включая пневмонит и отек легких. Анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ. Гликозурия, гиперурикемия.
Со стороны нервной системы/психики. Возбужденное состояние.
Со стороны почек. Почечная недостаточность, нарушения функции почек, интерстициальный нефрит.
Со стороны кожи. Мультиформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны органов чувств. Преходящее затуманивание зрения, ксантопсия.
Данные клинических лабораторных исследований.
Данные клинических лабораторных исследований для фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид были получены в ходе контролируемого исследования применения трехкомпонентной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид. Принимаемой в максимальной дозе 10+320+25 мг. По сравнению с максимальными дозами двухкомпонентных комбинаций ДВ. Валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 320+25 мг. Амлодипин + валсартан в дозах 10+320 мг и гидрохлоротиазид + амлодипин в дозах 25+10 мг. Данные по компонентам, входящим в состав фиксированной комбинации ДВ, были получены в ходе других исследований.
Креатинин сыворотки крови. Среди пациентов с АГ повышение уровня креатинина в сыворотке крови более чем на 50% наблюдалось у 2,1% пациентов. Принимавших комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид. По сравнению с 2,4% пациентов. Принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид, 0,7% пациентов. Принимавших комбинацию амлодипин + валсартан. И 1,8% пациентов. Принимавших комбинацию гидрохлоротиазид + амлодипин.
Среди пациентов с сердечной недостаточностью повышение уровня креатинина в сыворотке крови более чем на 50% наблюдалось у 3,9% пациентов, принимавших валсартан, по сравнению с 0,9% пациентов, принимавших плацебо. У пациентов, перенесших инфаркта миокарда, 2-кратное повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось у 4,2% пациентов, принимавших валсартан, и у 3,4% пациентов, принимавших каптоприл.
Биохимические показатели функции печени. Среди пациентов. Принимавших фиксированную комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид. Иногда наблюдалось повышение (более чем на 150%) биохимических показателей функции печени.
Азот мочевины крови. Среди пациентов с АГ повышение уровня азота мочевины крови более чем на 50% наблюдалось у 30% пациентов. Принимавших комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид. По сравнению с 29% пациентов. Принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид, 15,8% пациентов. Принимавших комбинацию амлодипин + валсартан. И 18,5% пациентов. Принимавших комбинацию гидрохлоротиазид + амлодипин. В большинстве случаев показатели уровня азота мочевины крови оставались в пределах нормального диапазона значений.
Среди пациентов с сердечной недостаточностью повышение уровня азота мочевины крови более чем на 50% наблюдалось у 17% пациентов, принимавших валсартан, по сравнению с 6% пациентов, принимавших плацебо.
Электролиты сыворотки крови (калий). Среди пациентов с АГ снижение содержания калия в сыворотке крови более чем на 20% наблюдалось у 6,5% пациентов. Принимавших комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид. По сравнению с 3,3% пациентов. Принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид, 0,4% пациентов. Принимавших комбинацию амлодипин + валсартан. И 19,3% пациентов. Принимавших комбинацию гидрохлоротиазид + амлодипин. Повышение содержания калия в сыворотке крови более чем на 20% наблюдалось у 3,5% пациентов. Принимавших комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид. По сравнению с 2,4% пациентов. Принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид, 6,2% пациентов. Принимавших комбинацию амлодипин + валсартан. И 2,2% пациентов. Принимавших комбинацию гидрохлоротиазид + амлодипин.
Среди пациентов с сердечной недостаточностью повышение содержания калия в сыворотке крови более чем на 20% наблюдалось у 10% пациентов. Принимавших валсартан. По сравнению с 5,1% пациентов. Принимавших плацебо ( см «Меры предосторожности»).
Нейтропения. Нейтропения (<1500/л) наблюдалась у 1,9% пациентов, принимавших валсартан, и у 0,8% пациентов, принимавших плацебо.
Данные пострегистрационного периода.
В ходе пострегистрационного периода применения были получены сообщения о следующих дополнительных побочных эффектах. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.
Амлодипин.
При применении амлодипина гинекомастия наблюдалась нечасто, причинно-следственная связь не установлена. В связи с применением амлодипина сообщалось о случаях возникновения желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном в сочетании с холестазом или гепатитом). В некоторых случаях достаточно тяжелых. Требующих госпитализации.
Валсартан.
Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались в ходе пострегистрационного периода применения валсартана или комбинации валсартан + гидрохлоротиазид.
Со стороны крови и лимфатической системы. Снижение уровня Hb, гематокрита, нейтропения.
Реакции гиперчувствительности. Редко сообщалось о случаях развития ангионевротического отека. У некоторых из пациентов ранее наблюдался ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Не следует повторно назначать фиксированную комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид пациентам, у которых наблюдался ангионевротический отек.
Со стороны пищеварительной системы. Повышение уровня печеночных ферментов, очень редко сообщалось о случаях возникновения гепатита.
Со стороны почек. Нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Клинические лабораторные исследования. Гиперкалиемия.
Со стороны кожи. Алопеция, буллезный дерматит.
Со стороны сосудов. Васкулит.
Со стороны нервной системы. Обмороки.
Сообщалось о редких случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Гидрохлоротиазид.
Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались в ходе пострегистрационного периода применения гидрохлоротиазида: острая почечная недостаточность. Нарушение функции почек. Апластическая анемия. Мультиформная эритема. Пирексия. Мышечные судороги. Астения. Острая закрытоугольная глаукома. Недостаточность костного мозга. Ухудшение контроля сахарного диабета. Гипокалиемия. Повышение уровня липидов в крови. Гипонатриемия. Гипомагниемия. Гиперкальциемия. Гипохлоремический алкалоз. Импотенция. Нарушения зрения.
Патологические изменения в паращитовидных железах у пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией наблюдались у нескольких пациентов при длительной терапии тиазидами. При возникновении гиперкальциемии необходимо дальнейшее диагностическое обследование.
Побочные эффекты Amlodipine.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. Частота побочных эффектов. Наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. Не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. Полученных в других клинических испытаниях. И может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Безопасность амлодипина оценивали более чем у 11000 пациентов в клинических исследованиях в США и за рубежом. В целом лечение амлодипином хорошо переносилось в дозах до 10 мг в день. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время терапии амлодипином, были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических испытаниях. Непосредственно сравнивающих амлодипин (n=1730) в дозах до 10 мг с плацебо (n=1250). Прекращение приема амлодипина из-за побочных реакций потребовалось только примерно у 1,5% пациентов и существенно не отличалось от плацебо (около 1%). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, отражены в таблице ниже. Частота (%) побочных эффектов, которые возникли в зависимости от дозы, была следующей.
Таблица 2.
Побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, в зависимости от дозы.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо (n=520) | ||
| 2,5 мг (n=275) | 5 мг (n=296) | 10 мг (n=268) | ||
| Отек | 1,8 | 3 | 10,8 | 0,6 |
| Головокружение | 1,1 | 3,4 | 3,4 | 1,5 |
| Приливы крови к лицу | 0,7 | 1,4 | 2,6 | 0 |
| Пальпитация | 0,7 | 1,4 | 4,5 | 0,6 |
Другие побочные реакции, которые явным образом не были связаны с дозой, но о которых сообщалось с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, включают следующие.
Таблица 3.
Побочные эффекты, не связанные с дозой, отмечавшиеся с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.
| Побочный эффект | Амлодипин, % (n=1730) | Плацебо, % (n=1250) |
| Усталость | 4,5 | 2,8 |
| Тошнота | 2,9 | 1,9 |
| Боль в животе | 1,6 | 0,3 |
| Сонливость | 1,4 | 0,6 |
Некоторые нежелательные явления. Которые. По-видимому. Были ассоциированы с лечением амлодипином и его дозой и наблюдались у женщин чаще. Чем у мужчин. Представлены в следующей таблице.
Таблица 4.
Некоторые побочные эффекты, ассоциированные с амлодипином, частота которых зависит от пола пациента.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо | ||
| Мужчины=% (n=275) | Женщины=% (n=296) | Мужчины=% (n=268) | Женщины=% (n=520) | |
| Отек | 5,6 | 14,6 | 1,4 | 5,1 |
| Приливы крови к лицу | 1,5 | 4,5 | 0,3 | 0,9 |
| Пальпитация | 1,4 | 3,3 | 0,9 | 0,9 |
| Сонливость | 1,3 | 1,6 | 0,8 | 0,3 |
Следующие случаи отмечались у <1%. Но >0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в открытых испытаниях или включали маркетинговый опыт. Где причинно-следственная связь является неопределенной. Они перечислены. Чтобы предупредить врача о возможной взаимосвязи.
Со стороны ССС. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и мерцание предсердий). Брадикардия. Боль в груди. Периферическая ишемия. Обморок. Тахикардия. Васкулит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, головокружение.
Со стороны ЖКТ. Анорексия. Запор. Дисфагия. Диарея. Метеоризм. Панкреатит. Рвота. Гиперплазия десен.
Общие: аллергическая реакция*. Астения. Боль в спине. Покраснение кожи с ощущением жара. Недомогание. Боль. Озноб. Увеличение массы тела. Снижение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, судороги мышц*, миалгия.
Нарушение психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин). Инсомния. Нервозность. Депрессия. Необычные сновидения. Тревожность. Деперсонализация.
Со стороны дыхательной системы: одышка*, носовое кровотечение.
Со стороны кожи и ее придатков: ангионевротический отек. Многоформная эритема. Кожный зуд*. Сыпь*. Эритематозная сыпь. Макулопапулезная сыпь.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы. Учащение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны вегетативной нервной системы. Сухость во рту, повышенное потоотделение.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, жажда.
Со стороны кроветворения. Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Терапия амлодипином не была ассоциирована с клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных исследованиях. Не было отмечено клинически значимых изменений калия в сыворотке. Глюкозы в сыворотке. Общих триглицеридов. Общего Хс. Хс ЛПВП. Мочевой кислоты. Азота мочевины крови или креатинина.
В исследованиях сAMELOT и PREVENT ( см Клинические исследования) профиль нежелательных явлений был аналогичен описанному ранее ( см выше), причем наиболее частым нежелательным явлением был периферический отек.
* Эти события наблюдались менее чем в 1% случаев в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов составляла от 1 до 2% во всех исследованиях с множественными дозами.
Постмаркетинговый опыт.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Нечасто сообщалось о гинекомастии - постмаркетинговых случаях, причинно-следственная связь которых не определена. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном при холестазе или гепатите). Ассоциированных с применением амлодипина. В некоторых случаях достаточно серьезных. Чтобы потребовать госпитализации.
Постмаркетинговые отчеты также выявили возможную связь между экстрапирамидным расстройством и приемом амлодипина.
Применение амлодипина безопасно у пациентов с ХОБЛ, хорошо компенсированной застойной сердечной недостаточностью, ИБС, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом и аномальным липидным профилем.
Побочные эффекты Valsartan.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. Частота побочных эффектов. Наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. Не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. Полученных в других клинических испытаниях. И может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Гипертензия у взрослых.
Безопасность валсартана оценивали более чем у 4000 пациентов, включая более 400, которые лечились более 6 мес, и более 160 - более 1 года. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь в редких случаях требовали прекращения терапии. Общая частота побочных реакций при приеме валсартана и плацебо была сходна.
Общая частота побочных реакций не зависела от дозы и пола, возраста, расы или режима лечения. Прекращение терапии из-за побочных эффектов потребовалось у 2,3% пациентов при приеме валсартана и 2% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии валсартаном были головная боль и головокружение.
Побочные реакции. Которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях по крайней мере у 1% пациентов. Получавших валсартан. И с большей частотой у пациентов. Принимавших валсартан (n=2316). Чем у пациентов. Получавших плацебо (n=888). Включали вирусную инфекцию (3% против 2%). Усталость (2% против 1%) и боль в животе (2% против 1%). Головная боль. Головокружение. Инфекции верхних дыхательных путей. Кашель. Диарея. Ринит. Синусит. Тошнота. Фарингит. Отек и артралгия возникали с частотой более 1%. Но примерно с одинаковой частотой у пациентов. Получавших плацебо и валсартан.
В исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ с плацебо или без него, частота сухого кашля была значительно выше в группе ингибитора АПФ (7,9%), чем в группах, получавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании с участием 129 пациентов. Ограниченного пациентами. У которых был сухой кашель после того. Как они получали ингибиторы АПФ. Частота кашля у пациентов. Получавших валсартан. Гидрохлоротиазид или лизиноприл. Составила 20, 19 и 69% соответственно (p <0,001).
Дозозависимые ортостатические эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов. Увеличение частоты головокружения наблюдалось у пациентов, получавших валсартан 320 мг (8%) по сравнению с этими показателями у пациентов, получавших 10-160 мг (от 2 до 4%).
Валсартан применяли одновременно с гидрохлоротиазидом без очевидных клинически значимых побочных эффектов.
Другие побочные реакции, возникшие в контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших валсартан (>0,2% пациентов), перечислены ниже. Невозможно определить, были ли эти события связаны с валсартаном.
Организм в целом. Аллергическая реакция и астения.
Со стороны ССС. Пальпитация.
Дерматологические. Зуд и сыпь.
Со стороны пищеварительной системы. Запор, сухость во рту, диспепсия и метеоризм.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Боль в спине, мышечные спазмы и миалгия.
Неврология и психиатрия. Беспокойство, бессонница, парестезия и сонливость.
Со стороны респираторной системы. Одышка.
Со стороны органов чувств. Головокружение.
Со стороны мочеполовой системы. Импотенция.
Другие зарегистрированные явления. Которые реже наблюдались в клинических испытаниях. Включали боль в груди. Обморок. Анорексию. Рвоту и ангионевротический отек.
Гипертензия у детей.
Безопасность валсартана оценивалась более чем у 400 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и более чем у 160 педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 5 лет. Не было выявлено значимых различий между профилем неблагоприятных реакций у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет и взрослых пациентов. Головная боль и гиперкалиемия были наиболее частыми нежелательными явлениями, которые предположительно были связаны с ЛС, у детей старшего возраста (от 6 до 17 лет) и детей младшего возраста (от 6 мес до 5 лет). Гиперкалиемия в основном наблюдалась у детей с предшествующим заболеванием почек. Нейрокогнитивная оценка и оценка развития педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет не выявили общего клинически значимого неблагоприятного воздействия после лечения валсартаном в течение периода до 1 года.
Валсартан не рекомендуется детям младше 6 лет. В исследовании (n=90) педиатрических пациентов (от 1 до 5 лет) в течение 1 года открытой расширенной фазы наблюдались две смерти и три случая повышения уровня трансаминаз во время лечения. Эти 5 событий произошли в исследуемой популяции, в которой пациенты часто имели серьезные сопутствующие заболевания. Причинно-следственная связь с валсартаном не установлена. Во втором исследовании. В котором были рандомизированы 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет. На протяжении 1 года расширенного исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти и один случай заметного повышения уровня печеночных трансаминаз.
Сердечная недостаточность.
Профиль неблагоприятного воздействия валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал фармакологии препарата и состоянию здоровья пациентов. В исследовании Valsartan Heart Failure Trial. При сравнении валсартана в общих суточных дозах до 320 мг (n=2506) с плацебо (n=2494), 10% пациентов прекратили прием валсартана из-за побочных реакций по сравнению с 7% пациентов. Получавших плацебо.
В таблице показаны побочные реакции в двойных слепых краткосрочных испытаниях сердечной недостаточности. Включая первые 4 мес Valsartan Heart Failure Trial. Наблюдавшиеся с частотой не менее 2%. Которые были более частыми у пациентов. Получавших валсартан. Чем у пациентов. Получавших плацебо. Все пациенты получали стандартную лекарственную терапию сердечной недостаточности, часто в виде нескольких препаратов, включая диуретики, дигиталис, бета-адреноблокатор. Около 93% пациентов получали сопутствующую терапию ингибиторами АПФ.
Таблица 5.
| Валсартан, % (n=3282) | Плацебо, % (n=2740) | |
| Головокружение | 17 | 9 |
| Гипотензия | 7 | 2 |
| Диарея | 5 | 4 |
| Артралгия | 3 | 2 |
| Усталость | 3 | 2 |
| Боль в спине | 3 | 2 |
| Постуральное головокружение | 2 | 1 |
| Гиперкалиемия | 2 | 1 |
| Постуральная гипотензия | 2 | 1 |
Прекращение приема произошло у 0,5% пациентов, получавших валсартан, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо, в связи со следующими факторами: повышение уровня креатинина и повышение уровня калия. Другие побочные реакции при приеме валсартана с частотой более 1% и более высокой. Чем плацебо. Включали головную боль БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). Тошноту. Почечную недостаточность БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). Обморок. Нечеткость зрения. Боль в верхней части живота и головокружение.
По долгосрочным данным Valsartan Heart Failure Trial, не было выявлено каких-либо значительных побочных реакций, не отмеченных ранее.
Применение после инфаркта миокарда.
Профиль безопасности валсартана соответствовал фармакологии препарата и фоновым заболеваниям. Факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний и клиническому течению у пациентов. Получавших лечение после инфаркта миокарда. В таблице показан процент пациентов, прекративших прием в группах валсартана и каптоприла в испытании VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) с частотой не менее 0,5% в любой из групп лечения.
Прекращение приема из-за нарушения функции почек было отмечено у 1,1% пациентов, получавших валсартан, и у 0,8% пациентов, получавших каптоприл.
Таблица 6.
| Валсартан, % (n=4885) | Каптоприл, % (n=4879) | |
| Прекращение приема из-за неблагоприятных реакций | 5,8 | 7,7 |
| Неблагоприятные реакции | ||
| Гипотензия БДУ | 1,4 | 0,8 |
| Кашель | 0,6 | 2,5 |
| Повышение креатинина в крови | 0,6 | 0,4 |
| Сыпь БДУ | 0,2 | 0,6 |
Постмаркетинговый опыт.
В постмаркетинговом периоде сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.
Гиперчувствительность. Имеются редкие сообщения об ангионевротическом отеке. У некоторых из этих пациентов ранее был ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Валсартан не следует назначать повторно пациентам, перенесшим ангионевротический отек.
Со стороны пищеварительной системы. Повышение уровня ферментов печени и очень редкие сообщения о гепатите.
Со стороны почек. Нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Клинические лабораторные исследования. Гиперкалиемия.
Дерматологические. Алопеция, буллезный дерматит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редкие сообщения о тромбоцитопении.
Сосудистые. Васкулит.
Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших АРА II.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Побочные эффекты Hydrochlorothiazide.
Было показано, что побочные эффекты, связанные с применением гидрохлоротиазида, являются дозозависимыми. В ходе контролируемых клинических исследований побочные эффекты, которые наблюдались при приеме гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг 1 раз/сут, были сопоставимы с таковыми при приеме плацебо.Следующие побочные эффекты наблюдались при приеме гидрохлоротиазида в дозах 25 мг и выше; в каждой категории побочные эффекты перечислены в порядке уменьшения степени тяжести.
Организм в целом. Слабость.
Со стороны ССС. Артериальная гипотензия, включая ортостатическую (может усугубляться приемом алкоголя, барбитуратов, наркотиков или антигипертензивных ЛС).
Со стороны пищеварительной системы. Панкреатит. Желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха). Диарея. Рвота. Сиаладенит. Судороги. Запор. Раздражение желудка. Тошнота. Анорексия.
Со стороны системы кроветворения. Апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.
Реакции гиперчувствительности. Анафилактические реакции. Некротизирующий ангиит (васкулит и кожный васкулит). Респираторный дистресс-синдром. Включая пневмонит и отек легких. Фоточувствительность. Повышенная температура тела. Крапивница. Кожная сыпь. Пурпура.
Со стороны обмена веществ. Нарушение баланса электролитов ( см «Меры предосторожности»), гипергликемия, гликозурия, гиперурикемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Мышечный спазм.
Со стороны нервной системы/психики. Вертиго, парестезия, головокружение, головная боль, возбужденное состояние.
Со стороны почек. Почечная недостаточность, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны кожи. Многоформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона; эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз; алопеция.
Со стороны органов чувств. Преходящее затуманивание зрения, ксантопсия.
Со стороны мочеполовой системы. Импотенция.
В случае развития побочных эффектов средней или тяжелой степени тяжести следует снизить дозу тиазида или прекратить терапию.