Active ingredients
- Bortezomib (3.5 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L01XG01 Бортезомиб.
Used in the treatment
Composition
| Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения | 1 фл. |
| активное вещество: | |
| бортезомиб | 3/3,5 мг |
| вспомогательные вещества: маннитол - 30/35 мг; азот - q.s./q.s. | |
| растворитель (натрия хлорид, раствор для инъекций 0,9%), состав на 1 мл: | |
| натрия хлорид | 9 мг |
| вода для инъекций | до 1 мл |
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Method of drug use and dosage
Только для в/в и п/к введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.
Монотерапия.
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома.
Милатиб вводится в/в струйно в течение 3-5 с или п/.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21-й). Между введением последовательных доз препарата Милатиб должно пройти не менее 72 Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-го и 5-го циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При длительности лечения более 8 циклов Милатиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35-й).
Пациентам, у которых терапия препаратом Милатиб не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2-го или 4-го циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Милатиб. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Милатиб: 20 мг в день введения препарата Милатиб и 20 мг в следующий день после введения препарата Милатиб. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й день, суммарно 160 мг за 3 нед.
Коррекция дозы и возобновление терапии. При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Милатиб следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Милатиб можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Милатиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Милатиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1.
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Милатиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.
Комбинированная терапия.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Лекарственный препарат вводят в/в струйно или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 Милатиб применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й).
Таблица 2.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Милатиб, применяемого в комбинации с мелфаном и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток.
Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть ?70000/мкл;
- абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ?1000/мкл;
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.
Таблица 3.
Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Милатиб должно пройти не менее 72.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Милатиб, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-й день 3-недельного цикла приема препарата Милатиб в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг/сут в день введения препарата Милатиб и на следующий за ним день.
Повторная терапия множественной миеломы.
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Милатиб (монотерапия или комбинированная терапия), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Милатиб. В 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии препаратом Милатиб необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде в/в инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5-й каждого цикла терапии препаратом Милатиб.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы. Перед началом нового цикла лечения (кроме 1-го цикла):
- содержание тромбоцитов должно быть ?100000/мкл и АЧН ?1500/мкл;
- концентрация Hb должна быть ?8 г/дл (?4,96 ммоль/л);
При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Милатиб следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Милатиб. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Милатиб в крови, то его следует вводить после проведения диализа.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменение начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Милатиб в уменьшенной дозе (таблица 5).
Таблица 5.
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Милатиб у пациентов с нарушениями функции печени.
Способ применения.
Милатиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Для в/в введения. Содержимое флакона растворяют в 3 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3 мг и в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. Соответственно, концентрация приготовленного раствора для в/в введения должна составлять - 1 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем в/в болюсной инъекции длительностью 3-5 с через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Для п/к введения. Содержимое флакона растворяют в 1,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3 мг и в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. Соответственно, концентрация приготовленного раствора для п/к введения должна составлять - 2,5 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Милатиб можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3 мл 0,9% раствора хлорида натрия для дозировки 3 мг и в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг).
При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.
Монотерапия.
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома.
Милатиб вводится в/в струйно в течение 3-5 с или п/.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21-й). Между введением последовательных доз препарата Милатиб должно пройти не менее 72 Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-го и 5-го циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При длительности лечения более 8 циклов Милатиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35-й).
Пациентам, у которых терапия препаратом Милатиб не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2-го или 4-го циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Милатиб. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Милатиб: 20 мг в день введения препарата Милатиб и 20 мг в следующий день после введения препарата Милатиб. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й день, суммарно 160 мг за 3 нед.
Коррекция дозы и возобновление терапии. При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Милатиб следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Милатиб можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Милатиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Милатиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1.
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Милатиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.
| Тяжесть периферической нейропатии | Изменение дозы и частоты введения |
| 1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требуют коррекции |
| 1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1 мг/м2 или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю |
| 2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности) | Приостановить применение препарата Милатиб до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата Милатиб до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю |
| 4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) | Прекратить применение препарата Милатиб |
Комбинированная терапия.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Лекарственный препарат вводят в/в струйно или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 Милатиб применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й).
Таблица 2.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Милатиб, применяемого в комбинации с мелфаном и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток.
| Милатиб 2 раза в неделю (циклы 1-4) | ||||||
| Препарат/Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Милатиб (1,3 мг/м2) | Дни 1-й и 4-й | Дни 8-й и 11-й | Период отдыха | Дни 22-й и 25-й | Дни 29-й и 32-й | |
| Мелфан (9 мг/м2) Преднизон (60 мг/м2) | Дни с 1-го по 4-й | |||||
| Милатиб 1 раз в неделю (циклы 5-9) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| День 1-й | День 8-й | День 22-й | День 29-й | |||
Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть ?70000/мкл;
- абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ?1000/мкл;
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.
Таблица 3.
Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: | |
| - длительная нейтропения или тромбоцитопения 4-й степени, либо тромбоцитопения с кровотечением | В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% |
| - содержание тромбоцитов ?30000/мкл или АЧН ?750/мкл в день введения препарата Милатиб (кроме 1-го дня) | Отложить введение препарата Милатиб |
| - несколько отсрочек введения препарата Милатиб в одном цикле (?3 раз при введении 2 раза в неделю или ?2 раз при введении 1 раз в неделю) | Дозу препарата Милатиб снижают на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2; с 1 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ?3-й степени | Применение препарата Милатиб откладывают до снижения негематологической токсичности до 1-й степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Милатиб можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2; с 1 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Милатиб, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 |
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Милатиб должно пройти не менее 72.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Милатиб, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-й день 3-недельного цикла приема препарата Милатиб в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг/сут в день введения препарата Милатиб и на следующий за ним день.
Повторная терапия множественной миеломы.
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Милатиб (монотерапия или комбинированная терапия), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Милатиб. В 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии препаратом Милатиб необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде в/в инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5-й каждого цикла терапии препаратом Милатиб.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы. Перед началом нового цикла лечения (кроме 1-го цикла):
- содержание тромбоцитов должно быть ?100000/мкл и АЧН ?1500/мкл;
- концентрация Hb должна быть ?8 г/дл (?4,96 ммоль/л);
При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Милатиб следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой.
| Гематологическая токсичность: | |
| - нейтропения ?3-й степени с лихорадкой или нейтропения 4-й степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ?10000/мкл | Терапия препаратом Милатиб должна быть приостановлена на срок до 2 нед до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ?750/мкл, содержание тромбоцитов ?25000/мкл. Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить. Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ?750/мкл, содержание тромбоцитов ?25000/мкл, то доза препарата Милатиб должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2; с 1 до 0,7 мг/м2) |
| - содержание тромбоцитов <25000/мкл или АЧН <750/мкл в день введения препарата Милатиб (кроме 1-го дня) | |
| Применение препарата Милатиб откладывают до снижения негематологической токсичности до 2-й степени или ниже. После этого лечение препаратом Милатиб можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2; с 1 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Милатиб, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 |
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Милатиб. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Милатиб в крови, то его следует вводить после проведения диализа.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменение начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Милатиб в уменьшенной дозе (таблица 5).
Таблица 5.
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Милатиб у пациентов с нарушениями функции печени.
| Степень тяжести нарушений функции печени | Концентрация билирубина | Активность АСТ | Изменение начальной дозы |
| Легкая | ?1?ВГН | >ВГН | Не требуется |
| >1-1,5?ВГН | Любая | ||
| Средняя | >1,5-3?ВГН | Любая | Требуется назначать Милатиб в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение 1-го цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом |
| Тяжелая | >3?ВГН | Любая |
Способ применения.
Милатиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Для в/в введения. Содержимое флакона растворяют в 3 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3 мг и в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. Соответственно, концентрация приготовленного раствора для в/в введения должна составлять - 1 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем в/в болюсной инъекции длительностью 3-5 с через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Для п/к введения. Содержимое флакона растворяют в 1,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3 мг и в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. Соответственно, концентрация приготовленного раствора для п/к введения должна составлять - 2,5 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Милатиб можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3 мл 0,9% раствора хлорида натрия для дозировки 3 мг и в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг).
Description of the dosage form
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3 и 3,5 мг.
Лиофилизат, содержащий 3 или 3,5 мг бортезомиба, помещают во флаконы темного нейтрального стекла вместимостью 10 мл. Флаконы герметично укупоривают пробками из резины и колпачками алюминиево-пластиковыми.
По 5 мл растворителя (Натрия хлорид, раствор для инъекций 0,9%) помещают в ампулы нейтрального стекла, имеющие кольцо или точку разлома для вскрытия.
1 фл. с препаратом, 1 амп. с растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ.
1 контурную ячейковую упаковку помещают в картонную пачку.
Комплект рассчитан на одну инъекцию.
Лиофилизат, содержащий 3 или 3,5 мг бортезомиба, помещают во флаконы темного нейтрального стекла вместимостью 10 мл. Флаконы герметично укупоривают пробками из резины и колпачками алюминиево-пластиковыми.
По 5 мл растворителя (Натрия хлорид, раствор для инъекций 0,9%) помещают в ампулы нейтрального стекла, имеющие кольцо или точку разлома для вскрытия.
1 фл. с препаратом, 1 амп. с растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ.
1 контурную ячейковую упаковку помещают в картонную пачку.
Комплект рассчитан на одну инъекцию.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Растворитель - 5 лет; после приготовления - 8 ч ( в оригинальном флаконе или шприце) при нормальной освещенности, при температуре не выше 25 °C.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Растворитель - 5 лет; после приготовления - 8 ч ( в оригинальном флаконе или шприце) при нормальной освещенности, при температуре не выше 25 °C.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания вortezomib.
Гиперчувствительность, в тч к бору.Противопоказания вotulinum neurotoxin type A.
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.• Нарушения нервно-мышечной передачи (миастения, синдром Ламберта-Итона ).
• Беременность и лактация.
• Гемофилия.
• Воспалительный процесс в месте инъекции и заболевания кожи.
Ограничения.
Препарат не вводят при повышенной температуре и остром инфекционном и неинфекционном заболеваниях.
Препарат малоэффективен или не эффективен при косоглазии в 50 призм диоптрий или устойчивом косоглазии. косоглазии при синдроме Дауна. вызванным слабостью боковой прямой мышцы (lateral erectus). косоглазии в результате чрезмерной оперативной коррекции. хроническом паралитическом косоглазии. хроническом параличе VI или IV черепно-мозгового нерва.
При лечении локальных мышечных спазмов препарат неэффективен при фиксированных контрактурах.
Исключение введения препарата в период применения антибиотиков-аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, полимиксинов, курареподобных миорелаксантов.Использование препарата вortezomib при кормлении грудью.
Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено). Неизвестно, проходит ли бортезомиб через плаценту. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.Категория действия на плод по FDA. D.
Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 мг/кг; 0,5 мг/м2 у крыс и 0,05 мг/кг; 0,6 мг/м2 у кроликов) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 мг/м2 в пересчете на площадь поверхности тела.
У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 мг/кг (0,6 мг/м2), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.
Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, находящихся на грудном вскармливании, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.
Side effects of the components
Побочные эффекты вortezomib.
Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой. получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения - 21 день) максимально в течение не более 8 циклов.Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость. общую слабость. недомогание) (65%). тошнота (64%). диарея (51%). снижение аппетита (включая анорексию) (43%). запор (43%). тромбоцитопения (43%). периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%). лихорадка (36%). рвота (36%). анемия (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и нейтропения (3%).
В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ?10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.
Таблица.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228).
| Побочный эффект | Частота нежелательных явлений, n (%) | ||
| Все случаи | 3 степень тяжести | 4 степень тяжести | |
| Астенические состояния | 149 (65) | 42 (18) | 1 (<1) |
| Тошнота | 145 (64) | 13 (6) | 0 |
| Диарея | 116 (51) | 16 (7) | 2 (<1) |
| Снижение аппетита | 99 (43) | 6 (3) | 0 |
| Запор | 97 (43) | 5 (2) | 0 |
| Тромбоцитопения | 97 (43) | 61 (27) | 7 (3) |
| Периферическая нейропатия | 84 (37) | 31 (14) | 0 |
| Лихорадка | 82 (36) | 9 (4) | 0 |
| Рвота | 82 (36) | 16 (7) | 1 (<1) |
| Анемия | 74 (32) | 21 (9) | 0 |
| Головная боль | 63 (28) | 8 (4) | 0 |
| Инсомния | 62 (27) | 3 (1) | 0 |
| Артралгия | 60 (26) | 11 (5) | 0 |
| Боль в конечностях | 59 (26) | 16 (7) | 0 |
| Отек | 58 (25) | 3 (1) | 0 |
| Нейтропения | 55 (24) | 30 (13) | 6 (3) |
| Парестезия и дизестезия | 53 (23) | 6 (3) | 0 |
| Диспноэ | 50 (22) | 7 (3) | 1 (<1) |
| Головокружение (исключая вертиго) | 48 (21) | 3 (1) | 0 |
| Сыпь | 47 (21) | 1 (<1) | 0 |
| Обезвоживание | 42 (18) | 15 (7) | 0 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 41 (18) | 0 | 0 |
| Кашель | 39 (17) | 1 (<1) | 0 |
| Боль в костях | 33 (14) | 5 (2) | 0 |
| Тревога | 32 (14) | 0 | 0 |
| Миалгия | 32 (14) | 5 (2) | 0 |
| Боль в спине | 31 (14) | 9 (4) | 0 |
| Спазмы мышц | 31 (14) | 1 (<1) | 0 |
| Диспепсия | 30 (13) | 0 | 0 |
| Абдоминальная боль | 29 (13) | 5 (2) | 0 |
| Извращение вкуса | 29 (13) | 1 (<1) | 0 |
| Гипотензия | 27 (12) | 8 (4) | 0 |
| Озноб | 27 (12) | 1 (<1) | 0 |
| Herpes zoster | 26 (11) | 2 (<1) | 0 |
| Зуд | 26 (11) | 0 | 0 |
| Нечеткость зрения | 25 (11) | 1 (<1) | 0 |
| Пневмония | 23 (10) | 12 (5) | 0 |
Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай. безотносительно причины. который имел результатом летальный исход. был угрожающим жизни. требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию. приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.
Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) из 228 пациентов. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%). пневмония (7%). диарея (6%). рвота (5%). дегидратация (5%). тошнота (4%).
Побочные эффекты, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пациентов. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопения (4%), диарея (2%), повышенная утомляемость (2%).
Были зафиксированы два летальных исхода. которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай - из-за дыхательной недостаточности.
Астенические состояния (повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 и 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Астения 3 степени выраженности была отмечена у 18% пациентов. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% пациентов.
Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов. Тошнота, диарея, запор, рвота. Эффекты 3 и 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% пациентов. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень - менее чем у 1% пациентов. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% больных. Снижение аппетита (анорексия) была отмечена как побочный эффект у 43% пациентов (3 степени выраженности - 3%).
Тромбоцитопения при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% пациентов. она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (с 1 по 11 день) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 по 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 тыс. клеток/мкл и менее 10 тыс. клеток/мкл у 27 и 3% пациентов соответственно. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% больных.
Периферическая сенсорная нейропатия. Нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случаев. Периферическая нейропатия 3 степени - у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 степени. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% случаев. Более чем у 80% пациентов, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 из 41 пациента) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.
Лихорадка (>38 °C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% пациентов.
Нейтропения встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень - в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.
Гипотензия (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% пациентов, большинство случаев были 1 и 2 степени выраженности, у 4% - 3 степени, ни у кого не было гипотензии 4 степени выраженности. Пациенты, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, у 1/3 - периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.
Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. Примерно у 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше). рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента. получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сoлидными опухолями.
Заболевания крови и лимфатической системы. Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.
Сердечные заболевания. Приступы фибрилляции предсердий. трепетание предсердий. сердечный амилоидоз. остановка сердца. застойная сердечная недостаточность. ишемия миокарда. инфаркт миокарда. перикардиальный выпот. отек легких. желудочковая тахикардия.
Заболевания ЖКТ. Асцит. дисфагия. фекалома. геморрагический гастрит. гематемезис. паралитическая непроходимость кишечника. обструкция толстого кишечника. обструкция тонкого кишечника. прободение тостой кишки. стоматит. мелена. острый панкреатит.
Гепатобилиарная система. Гипербилирубинемия, тромбоз портальной вены.
Иммунная система. Анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
Инфекции и инвазии. Бактериемия.
Повреждение, отравление, осложнения. Переломы, субдуральная гематома.
Метаболизм и обмен веществ. Гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.
Нервная система. Атаксия. кома. головокружение. дизартрия. нарушение функций вегетативной нервной системы. паралич черепно-мозговых нервов. судорожные припадки типа grand mal. геморрагический инсульт. двигательные нарушения. компрессия спинного мозга. транзиторная ишемическая атака.
Психиатрия. Ажитация, спутанность сознания, психоз, суицидальные мысли.
Почки и мочевыводящие пути. Почечные камни. билатеральный гидронефроз. спазм мочевого пузыря. гематурия. недержание мочи. задержка мочеиспускания. почечная недостаточность (острая и хроническая). клубочковый пролиферативный нефрит.
Респираторная система. Острый респираторный дистресс-синдром. ателектаз. обострение хронической обструктивной болезни легких. дисфагия. диспноэ. одышка при физической нагрузке. носовое кровотечение. кровохарканье. гипоксия. инфильтрация легких. плевральный выпот. пневмонит. респираторный дистресс. дыхательная недостаточность.
Сосудистые. Цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, легочная эмболия.
Побочные эффекты вotulinum neurotoxin type A.
При лечении блефароспазма и гемифациального спазма возможно появление птоза века, выворот нижнего века, замедление частоты моргания, неполное смыкание век, слабость мышц лица, расположенных в непосредственной близости от места инъекции. Эти симптомы исчезают через 3-8 недель без какого-либо лечения. Наиболее вероятное и ожидаемое побочное явление после инъекции - преходящий полуптоз, который может в течение 2-3 недель доставлять пациентам неудобства. В этих случаях можно рекомендовать фиксировать пластырем край века к коже под бровью.При эндоскопическом введении Лантокса в наружный сфинктер уретры и детрузор возможно появление транзиторного недержания мочи, гематурия и уретрорагия, обострение уроинфекции. Все осложнения носят обратимый характер и обычно ликвидируются симптоматическим лечением в течение 2-3 дней.
При лечении хронических головных болей могут отмечаться легкие преходящие побочные эффекты - полуптоз, асимметрия бровей в первые 2 недели, отечность верхних век. При чрезмерном ослаблении мышц задних отделов головы и заднее-боковой группы мышц шеи возможно нарушение разгибания шеи.
Типичный побочный эффект при лечении гемифациального спазма - птоз, развивается так же часто, как и при лечении блефароспазма, особенно если препарат вводился в пальпебральную часть круговой мышцы глаза. Чаще птоз возникает у пациентов с наличием недостаточности функции лицевого нерва.
Побочные эффекты при лечении гипергидроза минимальны (1-2 %): локальные микрогематомы и легкая преходящая слабость мелких мышц кисти или пальцев руки при инъекции этой области.
При лечении спастичности наиболее частыми побочными эффектами являются гриппоподобные симптомы, сухость во рту, боль в месте инъекции, фарингит, общая слабость, запор, диарея, сонливость. Как правило, эти побочные явления исчезают в течение двух недель и не требуют отдельного лечения.
«Теннисный локоть». При инъекции в общий разгибатель пальцев у некоторых пациентов развивается слабость разгибания пальцев кисти.
При лечении косоглазия у некоторых пациентов возможно появление временного птоза века разной степени, вертикальные отклонения и, крайне редко, мидриаз вследствие распространения токсина на смежные мышцы. Эти симптомы исчезают в течение нескольких недель без какого-либо лечения.
Врачу следует предупредить пациента о возможности развития перечисленных побочных эффектов и необходимости своевременного обращения за медицинской помощью.