Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L04AA06 Микофеноловая кислота.
Indications for use
Список кодов МКБ-10.
• T86,1 Отмирание и отторжение трансплантата почки.
• T86,1 Отмирание и отторжение трансплантата почки.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Mycophenolic acid.
Реакции гиперчувствительности.Микофеноловая кислота противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к микофенолату натрия, микофеноловой кислоте (МФК), микофенолата мофетилу (ММФ) или к любому вспомогательному веществу ЛС. В клинических исследованиях и пострегистрационных отчетах наблюдались такие реакции, как сыпь, зуд, гипотензия и боль в груди ( см «Побочные действия»).
Использование препарата Mycophenolic acid при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков.
После перорального или в/в введения ММФ метаболизируется до МФК, активной формы ЛС. Применение ММФ во время беременности повышает риск потери беременности в первом триместре и риск множественных врожденных пороков развития многих систем органов ( см Данные о человеке). Пероральное введение микофенолата крысам и кроликам в дозах, меньших рекомендуемой клинической дозы (0,05 и 1,1 от экспозиции в рекомендуемых клинических дозах у пациентов с трансплантированной почкой у крыс и кроликов соответственно) в период органогенеза приводило к врожденным порокам развития и потере беременности ( см Данные о животных).
Риски и преимущества МФК следует обсудить с пациенткой. При необходимости следует рассмотреть альтернативные иммунодепрессанты с меньшим потенциалом эмбриофетальной токсичности.
Предполагаемый фоновый риск потери беременности и врожденных пороков развития плодов у пациенток, перенесших трансплантацию органов, не ясен.
Данные.
Данные о человеке. Согласно опубликованным данным из реестров беременных, в 23-27% случаев живорождений при беременностях, в течение которых присутствовало воздействие ММФ, наблюдался целый ряд врожденных пороков развития (включая множественные пороки развития у отдельных новорожденных). Задокументированные пороки развития включают наружные аномалии ушей, глаз и другие аномалии лица, включая расщелину губы и неба, а также аномалии дистальных отделов конечностей, сердца, пищевода, почек и нервной системы. Согласно опубликованным данным из реестров беременных, риск прерывания беременности в первом триместре составляет 45-49% после воздействия ММФ.
Данные о животных. В исследованиях репродуктивной токсикологии, проведенных на животных, врожденные пороки развития и потеря беременности наблюдались, когда беременные крысы и кролики получали микофенолат в дозах, кратных или меньших рекомендуемой клинической дозы для человека. Пероральное введение микофенолата натрия беременным крысам с 7-го по 16-й день беременности в дозе 1 мг/кг приводило к порокам развития, включая анофтальмию, экзэнцефалию и пупочную грыжу. Системное воздействие в этой дозе в 0,05 раза превышает клиническое воздействие при дозе МФК для человека 1440 мг/сут. Пероральное введение микофенолата в дозах ≥80 мг/кг/сут беременным кроликам с 7-го по 19-й день беременности приводило к эмбриофетальной летальности и порокам развития, включая эктопию сердца, эктопию почек, диафрагмальную грыжу и пупочную грыжу, при этом отсутствовала материнская токсичность. Это примерно в 1,1 раза превышает рекомендуемую клиническую дозу, рассчитанную на основе площади поверхности тела.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
Данных о присутствии микофенолата в грудном молоке или его влиянии на выработку молока нет. В Национальном регистре беременностей после трансплантации имеются ограниченные данные о влиянии микофенолата на ребенка, находящегося на грудном вскармливании ( см Данные). Исследования на крысах, получавших ММФ, показали, что в молоке присутствует МФК. Поскольку доступные данные ограничены, невозможно исключить потенциальные риски для грудного ребенка.
Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в МФК, ее основным заболеванием и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями, связанными с применением МФК, для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поскольку доступные данные ограничены, невозможно исключить потенциальные риски для грудного ребенка.
Данные.
Ограниченная информация доступна в Национальном регистре беременностей после трансплантации. По данным Национального регистра беременностей после трансплантации, из 7 младенцев, которые находились на грудном вскармливании, пока мать получала микофенолат, все родились на сроке от 34 до 40 нед беременности и находились на грудном вскармливании до 14 мес. О нежелательных явлениях не сообщалось.
Side effects of the components
Побочные эффекты Mycophenolic acid.
Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- эмбрионально-фетальная токсичность;
- лимфомы и другие злокачественные новообразования;
- серьезные инфекции;
- новые или реактивированные вирусные инфекции;
- дискразии крови, включая истинную эритроцитарную аплазию;
- серьезные осложнения ЖКТ;
- острый воспалительный синдром, вызванный препаратами микофенолата;
- редкие наследственные дефекты.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту побочных реакций. Наблюдаемую в клинических исследованиях одного ЛС. Нельзя напрямую сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать частоту. Наблюдаемую на практике.
Описанные ниже данные получены из двух рандомизированных сравнительных двойных слепых исследований с активным контролем. По профилактике острого отторжения у пациентов de novo и пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом почки. Получавших поддерживающую терапию.
В исследовании de novo пациентам назначали либо МФК по 1,44 г/сут (n=213), либо ММФ по 2 г/сут (n=210) в течение 48 ч после трансплантации на протяжении 12 мес в сочетании с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами. В качестве индукционного лечения 41% пациентов также получали терапию антителами. В исследовании поддерживающей терапии пациенты. Перенесшие трансплантацию почки не менее чем 6 мес назад и получавшие 2 г/сут ММФ в сочетании с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами или без них в течение как минимум 2 нед до включения в исследование. Были рандомизированы в группу МФК 1,44 г/сут (n=159) или ММФ 2 г/сут (n=163) на 12 мес.
Средний возраст пациентов в обоих исследованиях составил 47 и 48 лет (исследования de novo и поддерживающей терапии соответственно) и колебался от 22 до 75 лет. Примерно 66% пациентов составили мужчины, 82% - представители европеоидной расы, 12% - представители негроидной расы и 6% - представители других рас. Около 40% пациентов составили граждане США и 60% - других стран.
В исследовании de novo общая частота прекращения лечения из-за побочных реакций составила 18% (39/213) и 17% (35/210) в группах МФК и ММФ соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями. Приводившими к отмене МФК. Были отторжение трансплантата (2%). Диарея (2%). Рвота (1%). Почечная недостаточность (1%). ЦМВ-инфекция (1%) и лейкопения (1%). Общая частота сообщений пациентов о снижении дозы хотя бы один раз в течение периода исследования от 0 до 12 мес, составила 59 и 60% в группах МФК и ММФ соответственно. Наиболее частыми причинами снижения дозы в группе МФК были побочные реакции (44%), снижение дозы в соответствии с рекомендациями протокола (17%), ошибки дозирования (11%) и отсутствие данных (2%).
Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%). Связанными с применением МФК. Были анемия. Лейкопения. Запор. Тошнота. Диарея. Рвота. Диспепсия. Инфекция мочевыводящих путей. ЦМВ-инфекция. Бессонница и послеоперационная боль.
Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов в исследовании de novo, представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Побочные реакции (%), зарегистрированные у ≥10% пациентов с трансплантацией почки de novo в любой группе лечения.
| Системно-органный класс Побочная реакция | Исследование трансплантации почки de novo* | |
| МФК 1,44 г/сут (n=213) (%) | ММФ 2 г/сут (n=210) (%) | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Анемия | 22 | 22 |
| Лейкопения | 19 | 21 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | ||
| Запор | 38 | 40 |
| Тошнота | 29 | 27 |
| Диарея | 24 | 25 |
| Рвота | 23 | 20 |
| Диспепсия | 23 | 19 |
| Боль в верхней части живота | 14 | 14 |
| Метеоризм | 10 | 13 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||
| Отек | 17 | 18 |
| Отек нижней конечности | 16 | 17 |
| Пирексия | 13 | 19 |
| Лабораторные и инструментальные данные | ||
| Повышение креатинина в крови | 15 | 10 |
| Инфекции и инвазии | ||
| Инфекция мочевыводящих путей | 29 | 33 |
| ЦМВ-инфекция | 20 | 18 |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
| Гипокальциемия | 11 | 15 |
| Гиперурикемия | 13 | 13 |
| Гиперлипидемия | 12 | 10 |
| Гипокалиемия | 13 | 9 |
| Гипофосфатемия | 11 | 9 |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
| Боль в спине | 12 | 6 |
| Артралгия | 7 | 11 |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Бессонница | 24 | 24 |
| Тремор | 12 | 14 |
| Головная боль | 13 | 11 |
| Нарушения со стороны ССС | ||
| Гипертензия | 18 | 18 |
*Исследование не было предназначено для подтверждения сравнительных заявлений о побочных реакциях МФК, указанных в таблице.
В таблице 5 суммируется частота оппортунистических инфекций у пациентов, перенесших трансплантацию de novo.
Таблица 5.
Вирусные и грибковые инфекции (%), зарегистрированные в течение периода 0-12 мес.
| Вирусные и грибковые инфекции | Исследование почек de novo | |
| МФК 1,44 г/сут (n=213), % | ММФ 2 г/сут (n=210), % | |
| Любой ЦМВ | 22 | 21 |
| - ЦМВ | 5 | 4 |
| Простой герпес | 8 | 6 |
| Опоясывающий герпес | 5 | 4 |
| Любая грибковая инфекция | 11 | 12 |
| - сandida NOS | 6 | 6 |
| - сandida albicans | 2 | 4 |
В ходе 12-месячных контролируемых клинических исследований лимфома развилась у 2 пациентов de novo (1%) (у одного из пациентов диагноз был поставлен через 9 дней после начала лечения) и у 2 пациентов на поддерживающей терапии (1%). Получавших МФК с другими иммунодепрессантами.
Немеланомная карцинома кожи встречалась у 1% de novo и у 12% пациентов на поддерживающей терапии. Другие типы злокачественных новообразований наблюдались у 1% пациентов de novo и у 1% пациентов на поддерживающей терапии ( см «Меры предосторожности»).
Побочные реакции, зарегистрированные у <10% пациентов de novo или на поддерживающей терапии, получавших МФК в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, перечислены в таблице 6.
Таблица 6.
Побочные реакции, зарегистрированные у <10% пациентов, принимавших МФК в комбинации с циклоспорином* и кортикостероидами.
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Лимфоцеле, тромбоцитопения |
| Нарушение со стороны сердца | Тахикардия |
| Нарушение со стороны органа зрения | Размытое зрение |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Боль в животе, вздутие живота, ГЭРБ, гиперплазия десен |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Утомляемость, периферические отеки |
| Инфекции и инвазии | Назофарингит. Простой герпес. Инфекция верхних дыхательных путей. Кандидоз полости рта. Опоясывающий герпес. Синусит. Грипп. Раневая инфекция. Инфекция имплантата. Пневмония. Сепсис |
| Лабораторные и инструментальные данные | Снижение Hb, отклонение от нормы функциональных проб печени |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Гиперхолестеринемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, сахарный диабет, гипергликемия |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Артралгия, боль в конечностях, периферические отеки, мышечные судороги, миалгия |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение (за исключением вертиго) |
| Психические расстройства | Тревожность |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Почечный канальцевый некроз, почечная недостаточность, гематурия, задержка мочи |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | Кашель, одышка, одышка при физической нагрузке |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Прыщи, зуд, сыпь |
| Нарушения со стороны сосудов | Усиление гипертензии, гипотензия |
*Микроэмульсия.
Следующие дополнительные побочные реакции были связаны с экспозицией МФК при введении в виде натриевой соли или сложного эфира мофетила.
ЖКТ: перфорация кишечника. Желудочно-кишечное кровотечение. Язва желудка. Язва двенадцатиперстной кишки ( см «Меры предосторожности»). Колит (включая ЦМВ-колит). Панкреатит. Эзофагит и кишечная непроходимость.
Инфекции. Серьезные опасные для жизни инфекции, такие как менингит и инфекционный эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция ( см «Меры предосторожности»).
Дыхательная система. Интерстициальные заболевания легких, включая летальный фиброз легких.
Опыт пострегистрационного применения.
Следующие побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения МФК. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС:
- сообщалось о врожденных пороках развития. Включая пороки развития ушей. Лица. Сердца и нервной системы. А также о повышенном риске потери беременности в первом триместре беременности после воздействия ММФ во время беременности ( см «Меры предосторожности»);
- инфекции ( см «Меры предосторожности»): случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Иногда с летальным исходом. Полиомавирусассоциированная нефропатия (ПВАН). Особенно вызванная вирусной инфекцией вK. Связана с серьезными последствиями. Включая ухудшение функции почек и отторжение почечного трансплантата. Реактивация вируса у пациентов. Инфицированных вирусами гепатита в и с;
- сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии (ИЭЦА) у пациентов, получавших производные МФК в сочетании с другими иммунодепрессантами ( см «Меры предосторожности»).
Во время пострегистрационного применения МФК были выявлены следующие дополнительные побочные реакции: агранулоцитоз. Астения. Остеомиелит. Лимфаденопатия. Лимфопения. Одышка. Сухость во рту. Гастрит. Перитонит. Анорексия. Алопеция. Отек легких. Саркома Капоши. Острый воспалительный синдром. Связанный с ингибиторами синтеза пуринов de novo.