Active ingredients
- Olanzapine (10 мг)
Pharmacological Group
ATX code
N05AH03 Оланзапин.
Used in the treatment of
Composition
| Таблетки, диспергируемые в полости рта | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| оланзапин | 5/10 мг |
| вспомогательные вещества: маннитол; МКЦ; кросповидон; гипромеллоза низкозамещенная LH-21; аспартам; кальция силикат; магния стеарат |
Description of the dosage form
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки желтого цвета. Допускается наличие незначительных отдельных вкраплений и мраморности.
Таблетки, диспергируемые в полости рта, 5 мг, 10 мг. По 7 табл. в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-алюминиевой фольги. По 4 бл. помещают в пачку картонную.
При упаковке на российском предприятии ООО «КРКА-РУС»: по 4 бл. помещают в пачку из картона.
Таблетки, диспергируемые в полости рта, 5 мг, 10 мг. По 7 табл. в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-алюминиевой фольги. По 4 бл. помещают в пачку картонную.
При упаковке на российском предприятии ООО «КРКА-РУС»: по 4 бл. помещают в пачку из картона.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Антипсихотическое, нейролептическое.
Антипсихотическое, нейролептическое.
Pharmacodynamics
Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным и стабилизирующим настроение средством, обладающим широким фармакологическим профилем за счет влияния на несколько рецепторных систем.
В доклинических исследованиях установлено сродство к различным рецепторам (Ki <100 нмоль/л): 5-НТ2А/2С-, 5-НТ3-, 5-НТ6-серотониновым, D1-, D2-, D3-, D4-, D5-дофаминовым, м1-5-мускариновым холинорецепторам, α1-адрено- и Н1-гистаминовым рецепторам. В исследованиях на животных, в которых оценивалось влияние оланзапина на поведение, последний проявлял антагонизм по отношению к серотониновым, дофаминовым и м-холинорецепторам, что согласуется с профилем связывания с рецепторами.
В условиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении к 5-НТ2-серотониновым, нежели к D2-дофаминовым рецепторам. По данным электрофизиологических исследований, оланзапин селективно снижает активность мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные нервные пути (А9), участвующие в регуляции моторных (двигательных) функций. Оланзапин снижает условно-рефлекторное избегание (в тесте на антипсихотическую активность) в дозах ниже тех, что вызывают каталепсию (эффект, свидетельствующий о моторных (двигательных) нежелательных реакциях). В отличие от некоторых других антипсихотических средств, оланзапин повышает ответ в анксиолитическом тесте.
В исследовании у здоровых добровольцев с однократным приемом (10 мг) с последующим проведением позитронно-эмиссионной томографии оланзапин больше связывался с 5-НТ2А-серотониновыми, нежели D2-дофаминовыми рецепторами. Кроме того, по результатам исследования у пациентов с шизофренией, с применением однофотонной эмиссионной КТ установлено, что у пациентов, ответивших на оланзапин, отмечалась более низкая связь со стриарными D2-рецепторами по сравнению с пациентами, ответившими на другие антипсихотические препараты и рисперидон, при этом сопоставимая с пациентами, ответившими на клозапин.
Клинические эффекты.
В двух из двух плацебо-контролируемых клинических исследований и в 2 из 3 сравнительных клинических исследований с участием более 2900 пациентов с шизофренией, у которых отмечалась как продуктивная, так и негативная симптоматика, применение оланзапина приводило к статистически значимому уменьшению выраженности обоих типов нарушений.
В международном двойном слепом сравнительном исследовании с участием 1481 пациента с шизофренией, шизоаффективными и связанными с ними расстройствами и ассоциированными с указанными состояниями симптомами депрессии (средний балл по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии - 16,6) при проведении проспективного вторичного анализа изменений в счете по оценке настроения в конце исследования по сравнению с исходными значениями было показано статистически значимое (p=0,001) улучшение состояния пациентов на фоне приема оланзапина (−6) по сравнению с галоперидолом (−3,1).
Применение оланзапина в течение 3 нед у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом при биполярном расстройстве было более эффективным в уменьшении выраженности маниакальных проявлений по сравнению с плацебо и комплексом вальпроата натрия и вальпроевой кислоты в соотношении 1:1. Также оланзапин показал сопоставимую с галоперидолом эффективность по доле пациентов, достигших симптоматической ремиссии в отношении мании и депрессии на 6-й и 12-й нед применения. Применение оланзапина в дозе 10 мг в составе комбинированной терапии в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислоты в течение по меньшей мере 2 нед приводило к большему уменьшению выраженности проявлений мании, чем монотерапия препаратами лития или вальпроевой кислоты после 6 нед применения последних.
В 12-месячном клиническом исследовании по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии на фоне приема оланзапина и впоследствии рандомизированных в группы оланзапина или плацебо, было показано статистически значимое превосходство оланзапина над плацебо в отношении достижения первичной конечной точки - рецидива биполярного расстройства. Было также показано преимущество применения оланзапина над плацебо в отношении профилактики рецидивов как маниакальных, так и депрессивных эпизодов.
В другом 12-месячном клиническом исследовании по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии на фоне приема оланзапина в комбинации с препаратами лития и впоследствии рандомизированных в группы монотерапии оланзапином или препаратом лития, было показано, что оланзапин статистически не уступал по эффективности препарату лития в отношении достижения первичной конечной точки - рецидива биполярного расстройства (группа оланзапина - 30%, группа препарата лития - 38,23%; p=0,055).
В 18-месячном клиническом исследовании комбинированной терапии оланзапином в сочетании с нормотимическим средством (препаратом лития или вальпроевой кислотой) у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом не было показано статистически значимого превосходства долгосрочной комбинированной терапии над монотерапией препаратом лития или вальпроевой кислоты в отношении времени наступления рецидива биполярного расстройства, определяемого в соответствии с диагностическими (синдромальными) критериями.
Применение у детей.
Опыт применения оланзапина у подростков (в возрасте 13-17 лет) ограничен данными изучения его краткосрочной эффективности при шизофрении (в течение 6 нед) и мании, ассоциированной с биполярным расстройством 1-го типа (в течение 3 нед), у менее чем 200 подростков. Оланзапин применялся в гибком режиме дозирования (от 2,5 до 20 мг/сут). На фоне терапии оланзапином у подростков отмечалось более выраженное увеличение массы тела по сравнению с взрослыми. Изменения сывороточных концентраций общего Хс, Хс-ЛПНП, триглицеридов и пролактина ( см «Особые указания» и «Побочные действия») у подростков были более выраженными, чем у взрослых. Сведения об устойчивости эффекта применения оланзапина отсутствуют, имеются лишь ограниченные сведения о долгосрочной безопасности ( см «Особые указания» и «Побочные действия»). Сведения о долгосрочной безопасности ограничены главным образом открытыми неконтролируемыми исследованиями.
В доклинических исследованиях установлено сродство к различным рецепторам (Ki <100 нмоль/л): 5-НТ2А/2С-, 5-НТ3-, 5-НТ6-серотониновым, D1-, D2-, D3-, D4-, D5-дофаминовым, м1-5-мускариновым холинорецепторам, α1-адрено- и Н1-гистаминовым рецепторам. В исследованиях на животных, в которых оценивалось влияние оланзапина на поведение, последний проявлял антагонизм по отношению к серотониновым, дофаминовым и м-холинорецепторам, что согласуется с профилем связывания с рецепторами.
В условиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении к 5-НТ2-серотониновым, нежели к D2-дофаминовым рецепторам. По данным электрофизиологических исследований, оланзапин селективно снижает активность мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные нервные пути (А9), участвующие в регуляции моторных (двигательных) функций. Оланзапин снижает условно-рефлекторное избегание (в тесте на антипсихотическую активность) в дозах ниже тех, что вызывают каталепсию (эффект, свидетельствующий о моторных (двигательных) нежелательных реакциях). В отличие от некоторых других антипсихотических средств, оланзапин повышает ответ в анксиолитическом тесте.
В исследовании у здоровых добровольцев с однократным приемом (10 мг) с последующим проведением позитронно-эмиссионной томографии оланзапин больше связывался с 5-НТ2А-серотониновыми, нежели D2-дофаминовыми рецепторами. Кроме того, по результатам исследования у пациентов с шизофренией, с применением однофотонной эмиссионной КТ установлено, что у пациентов, ответивших на оланзапин, отмечалась более низкая связь со стриарными D2-рецепторами по сравнению с пациентами, ответившими на другие антипсихотические препараты и рисперидон, при этом сопоставимая с пациентами, ответившими на клозапин.
Клинические эффекты.
В двух из двух плацебо-контролируемых клинических исследований и в 2 из 3 сравнительных клинических исследований с участием более 2900 пациентов с шизофренией, у которых отмечалась как продуктивная, так и негативная симптоматика, применение оланзапина приводило к статистически значимому уменьшению выраженности обоих типов нарушений.
В международном двойном слепом сравнительном исследовании с участием 1481 пациента с шизофренией, шизоаффективными и связанными с ними расстройствами и ассоциированными с указанными состояниями симптомами депрессии (средний балл по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии - 16,6) при проведении проспективного вторичного анализа изменений в счете по оценке настроения в конце исследования по сравнению с исходными значениями было показано статистически значимое (p=0,001) улучшение состояния пациентов на фоне приема оланзапина (−6) по сравнению с галоперидолом (−3,1).
Применение оланзапина в течение 3 нед у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом при биполярном расстройстве было более эффективным в уменьшении выраженности маниакальных проявлений по сравнению с плацебо и комплексом вальпроата натрия и вальпроевой кислоты в соотношении 1:1. Также оланзапин показал сопоставимую с галоперидолом эффективность по доле пациентов, достигших симптоматической ремиссии в отношении мании и депрессии на 6-й и 12-й нед применения. Применение оланзапина в дозе 10 мг в составе комбинированной терапии в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислоты в течение по меньшей мере 2 нед приводило к большему уменьшению выраженности проявлений мании, чем монотерапия препаратами лития или вальпроевой кислоты после 6 нед применения последних.
В 12-месячном клиническом исследовании по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии на фоне приема оланзапина и впоследствии рандомизированных в группы оланзапина или плацебо, было показано статистически значимое превосходство оланзапина над плацебо в отношении достижения первичной конечной точки - рецидива биполярного расстройства. Было также показано преимущество применения оланзапина над плацебо в отношении профилактики рецидивов как маниакальных, так и депрессивных эпизодов.
В другом 12-месячном клиническом исследовании по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии на фоне приема оланзапина в комбинации с препаратами лития и впоследствии рандомизированных в группы монотерапии оланзапином или препаратом лития, было показано, что оланзапин статистически не уступал по эффективности препарату лития в отношении достижения первичной конечной точки - рецидива биполярного расстройства (группа оланзапина - 30%, группа препарата лития - 38,23%; p=0,055).
В 18-месячном клиническом исследовании комбинированной терапии оланзапином в сочетании с нормотимическим средством (препаратом лития или вальпроевой кислотой) у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом не было показано статистически значимого превосходства долгосрочной комбинированной терапии над монотерапией препаратом лития или вальпроевой кислоты в отношении времени наступления рецидива биполярного расстройства, определяемого в соответствии с диагностическими (синдромальными) критериями.
Применение у детей.
Опыт применения оланзапина у подростков (в возрасте 13-17 лет) ограничен данными изучения его краткосрочной эффективности при шизофрении (в течение 6 нед) и мании, ассоциированной с биполярным расстройством 1-го типа (в течение 3 нед), у менее чем 200 подростков. Оланзапин применялся в гибком режиме дозирования (от 2,5 до 20 мг/сут). На фоне терапии оланзапином у подростков отмечалось более выраженное увеличение массы тела по сравнению с взрослыми. Изменения сывороточных концентраций общего Хс, Хс-ЛПНП, триглицеридов и пролактина ( см «Особые указания» и «Побочные действия») у подростков были более выраженными, чем у взрослых. Сведения об устойчивости эффекта применения оланзапина отсутствуют, имеются лишь ограниченные сведения о долгосрочной безопасности ( см «Особые указания» и «Побочные действия»). Сведения о долгосрочной безопасности ограничены главным образом открытыми неконтролируемыми исследованиями.
Pharmacokinetics
Препарат Заласта Ку-таб, таблетки, диспергируемые в полости рта, биоэквивалентны таблеткам оланзапина и имеют сходную скорость и степень всасывания. Препарат Заласта Ку-таб, таблетки, диспергируемые в полости рта, применяются в том же количестве и с той же частотой, что и препарат Заласта, таблетки. Таблетки, диспергируемые в полости рта, могут применяться вместо оланзапина в лекарственной форме таблетки.
Всасывание. После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается, его maxCmax в плазме достигается через 5-8 Прием пищи не влияет на абсорбцию. Абсолютную биодоступность при приеме внутрь в сравнении с в/в введением не определяли.
Распределение. Связь оланзапина с белками плазмы крови составляет 93% (в диапазоне концентраций 7-1000 нг/мл). Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и с α1-кислым гликопротеином.
Метаболизм. Оланзапин метаболизируется в печени посредством конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через ГЭБ. Изоферменты сYP1A2 и сYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметилметаболитов, в исследованиях на животных оба метаболита обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью в условиях in vivo >in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным соединением - оланзапином.
Выведение. После приема внутрь средний терминальный 1/2T1/2 оланзапина у здоровых добровольцев зависит от возраста и пола.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пожилой возраст. У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с лицами более молодого возраста увеличивался средний 1/2T1/2 (51,8 против 33,8 ч) и снижался клиренс (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетическая вариабельность у добровольцев пожилого возраста соответствовала диапазону лиц более молодого возраста. У 44 пациентов с шизофренией старше 65 лет применение оланзапина в дозах 5-20 мг/сут не приводило к отличиям в профиле нежелательных явлений.
Пол. Средний 1/2T1/2 у женщин по сравнению с мужчинами несколько увеличен (36,7 против 32,3 ч), а клиренс снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина (в дозах 5-20 мг/сут) у пациентов женского пола (n=467) сопоставим с таковым у пациентов мужского пола (n=869).
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина <10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами значимых различий в среднем 1/2T1/2 (37,7 против 32,4 ч) или клиренсе (21,2 против 25,0 л/ч) не отмечалось. Исследование материального баланса показало, что приблизительно 57% радиоактивно меченного оланзапина обнаруживается в моче, главным образом в виде метаболитов.
Курение. У курящих лиц с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) увеличивался средний 1/2T1/2 (39,3 ч) и снижался клиренс (18 л/ч) аналогично некурящим здоровым лицам (48,8 ч и 14,1 л/ч соответственно).
У некурящих пациентов по сравнению с курящими (мужчины и женщины) средний 1/2T1/2 удлинялся (38,6 против 30,4 ч), а клиренс снижался (18,6 против 27,7 л/ч). Плазменный клиренс оланзапина ниже у лиц пожилого возраста по сравнению с более молодыми, у мужчин по сравнению с женщинами и у некурящих по сравнению с курящими. Однако зависимость клиренса и 1/2T1/2 оланзапина от возраста, пола и курения по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью небольшая.
Расовая принадлежность. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина не установлено.
Дети. (подростки 13-17 лет). Показатели фармакокинетики у подростков и у взрослых пациентов аналогичны. По данным клинических исследований, средняя экспозиция оланзапина у подростков приблизительно на 27% выше, чем у взрослых. Демографические различия между взрослыми и подростками включают меньшую среднюю массу тела и меньшую распространенность курения среди подростков. Эти факторы, вероятно, приводят к повышенной средней экспозиции, отмеченной у подростков.
Всасывание. После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается, его maxCmax в плазме достигается через 5-8 Прием пищи не влияет на абсорбцию. Абсолютную биодоступность при приеме внутрь в сравнении с в/в введением не определяли.
Распределение. Связь оланзапина с белками плазмы крови составляет 93% (в диапазоне концентраций 7-1000 нг/мл). Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и с α1-кислым гликопротеином.
Метаболизм. Оланзапин метаболизируется в печени посредством конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через ГЭБ. Изоферменты сYP1A2 и сYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметилметаболитов, в исследованиях на животных оба метаболита обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью в условиях in vivo >in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным соединением - оланзапином.
Выведение. После приема внутрь средний терминальный 1/2T1/2 оланзапина у здоровых добровольцев зависит от возраста и пола.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пожилой возраст. У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с лицами более молодого возраста увеличивался средний 1/2T1/2 (51,8 против 33,8 ч) и снижался клиренс (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетическая вариабельность у добровольцев пожилого возраста соответствовала диапазону лиц более молодого возраста. У 44 пациентов с шизофренией старше 65 лет применение оланзапина в дозах 5-20 мг/сут не приводило к отличиям в профиле нежелательных явлений.
Пол. Средний 1/2T1/2 у женщин по сравнению с мужчинами несколько увеличен (36,7 против 32,3 ч), а клиренс снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина (в дозах 5-20 мг/сут) у пациентов женского пола (n=467) сопоставим с таковым у пациентов мужского пола (n=869).
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина <10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами значимых различий в среднем 1/2T1/2 (37,7 против 32,4 ч) или клиренсе (21,2 против 25,0 л/ч) не отмечалось. Исследование материального баланса показало, что приблизительно 57% радиоактивно меченного оланзапина обнаруживается в моче, главным образом в виде метаболитов.
Курение. У курящих лиц с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) увеличивался средний 1/2T1/2 (39,3 ч) и снижался клиренс (18 л/ч) аналогично некурящим здоровым лицам (48,8 ч и 14,1 л/ч соответственно).
У некурящих пациентов по сравнению с курящими (мужчины и женщины) средний 1/2T1/2 удлинялся (38,6 против 30,4 ч), а клиренс снижался (18,6 против 27,7 л/ч). Плазменный клиренс оланзапина ниже у лиц пожилого возраста по сравнению с более молодыми, у мужчин по сравнению с женщинами и у некурящих по сравнению с курящими. Однако зависимость клиренса и 1/2T1/2 оланзапина от возраста, пола и курения по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью небольшая.
Расовая принадлежность. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина не установлено.
Дети. (подростки 13-17 лет). Показатели фармакокинетики у подростков и у взрослых пациентов аналогичны. По данным клинических исследований, средняя экспозиция оланзапина у подростков приблизительно на 27% выше, чем у взрослых. Демографические различия между взрослыми и подростками включают меньшую среднюю массу тела и меньшую распространенность курения среди подростков. Эти факторы, вероятно, приводят к повышенной средней экспозиции, отмеченной у подростков.
Indications for use
Оланзапин показан взрослым для лечения следующих заболеваний и состояний:
Шизофрения;
Поддержание клинического улучшения в рамках длительной терапии пациентов с шизофренией, ответивших на исходное лечение;
Маниакальный эпизод средней и тяжелой степени;
Пациенты с биполярным расстройством (предотвращение рецидивов), у которых оланзапин оказался эффективен при лечении маниакального эпизода ( см «Фармакодинамика»);
Терапевтически резистентная депрессия у взрослых пациентов (большие депрессивные эпизоды при наличии в анамнезе неэффективного применения двух антидепрессантов. По дозе и продолжительности курса терапии соответствующих данному эпизоду) - в комбинации с флуоксетином (в монотерапии не показан);
Депрессивный эпизод в структуре биполярного расстройства - в комбинации с флуоксетином (в монотерапии не показан).
Шизофрения;
Поддержание клинического улучшения в рамках длительной терапии пациентов с шизофренией, ответивших на исходное лечение;
Маниакальный эпизод средней и тяжелой степени;
Пациенты с биполярным расстройством (предотвращение рецидивов), у которых оланзапин оказался эффективен при лечении маниакального эпизода ( см «Фармакодинамика»);
Терапевтически резистентная депрессия у взрослых пациентов (большие депрессивные эпизоды при наличии в анамнезе неэффективного применения двух антидепрессантов. По дозе и продолжительности курса терапии соответствующих данному эпизоду) - в комбинации с флуоксетином (в монотерапии не показан);
Депрессивный эпизод в структуре биполярного расстройства - в комбинации с флуоксетином (в монотерапии не показан).
Contraindications
Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
Наличие риска развития закрытоугольной глаукомы;
Фенилкетонурия;
Детский возраст до 18 лет.
Наличие риска развития закрытоугольной глаукомы;
Фенилкетонурия;
Детский возраст до 18 лет.
Use during pregnancy and lactation
Адекватные и строго контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Пациенток следует предупредить о необходимости уведомления лечащего врача о наступлении беременности или желании забеременеть в ходе лечения оланзапином. Тем не менее, вследствие ограниченности опыта применения у человека оланзапин следует применять во время беременности, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода.
Новорожденные, матери которых принимали оланзапин в течение III триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и (или) симптомы отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось об ажитации, гипертонусе, гипотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушении питания. В связи с этим, за новорожденными следует установить пристальное наблюдение.
В исследовании у кормящих здоровых женщин установлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) в равновесном состоянии, составляла 1,8% от дозы оланзапина матери (мг/кг). Пациенткам при применении оланзапина рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.
Фертильность. Сведения о влиянии на фертильность отсутствуют.
Новорожденные, матери которых принимали оланзапин в течение III триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и (или) симптомы отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось об ажитации, гипертонусе, гипотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушении питания. В связи с этим, за новорожденными следует установить пристальное наблюдение.
В исследовании у кормящих здоровых женщин установлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) в равновесном состоянии, составляла 1,8% от дозы оланзапина матери (мг/кг). Пациенткам при применении оланзапина рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.
Фертильность. Сведения о влиянии на фертильность отсутствуют.
Method of drug use and dosage
Внутрь, держать в полости рта.
Препарат Заласта Ку-таб, таблетки, диспергируемые в полости рта, быстро растворяется в полости рта под действием слюны, после чего легко проглатывается. Поскольку таблетки хрупкие, после извлечения из блистера их следует принять незамедлительно. В качестве альтернативы, непосредственно перед приемом, таблетку можно растворить в полном стакане воды.
Порядок извлечения таблетки из упаковки.
1. Взять блистер, согнуть по линии разлома.
2. Вскрыть блистер, осторожно потянув за край фольги.
3. Извлечь таблетку.
4. Немедленно положить ее на язык.
Препарат Заласта Ку-таб, таблетки, диспергируемые в полости рта, биоэквивалентен препарату Заласта, таблетки. Препарат Заласта Ку-таб, таблетки, диспергируемые в полости рта, применяется в том же количестве и с той же частотой, что и препарат Заласта, таблетки. Таблетки, диспергируемые в полости рта, могут применяться вместо оланзапина в лекарственной форме таблетки.
Оланзапин допускается принимать вне зависимости от времени приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на всасывание препарата. При отмене оланзапина дозу следует снижать постепенно.
Взрослые.
Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина - 10 мг 1 раз в сутки.
Маниакальные или смешанные эпизоды биполярного аффективного расстройства. Начальная доза составляет 15 мг 1 раз в сутки при монотерапии или 10 мг/сут в составе комбинированной терапии ( см «Фармакодинамика»).
Предотвращение рецидивов биполярного расстройства. Рекомендуемая начальная доза оланзапина - 10 мг 1 раз в сутки. Пациентам, получающим оланзапин для лечения маниакального эпизода, для предотвращения рецидива следует продолжать терапию в той же дозе. Если возникает новый маниакальный, смешанный или депрессивный эпизод, терапию оланзапином следует продолжить (при необходимости откорректировав дозу), прибегнув к дополнительной терапии для лечения нарушения настроения в соответствии с клинической необходимостью.
При лечении шизофрении, маниакального эпизода и предотвращении рецидива биполярного расстройства допускается впоследствии подбирать дозу индивидуально (в диапазоне 5-20 мг 1 раз в сутки) в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы свыше рекомендуемой начальной следует проводить только после оценки клинической картины и с интервалами не менее чем 24.
Терапевтически резистентная депрессия. Оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в сутки, вечером, независимо от времени приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина.
Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6-12 мг и флуоксетина в дозе 25-30 мг. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.
Депрессивный эпизод в структуре биполярного расстройства. Оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в сутки, вечером, независимо от времени приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6-12 мг и флуоксетина в дозе 25-30 мг. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Меньшая начальная доза (5 мг/сут), как правило, не показана, однако ее следует рассмотреть у пациентов 65 лет и старше, если того требует клиническое состояние ( см «Особые указания»).
Почечная и (или) печеночная недостаточность. Таким пациентам следует рассмотреть назначение начальной дозы 5 мг. При печеночной недостаточности средней степени (цирроз, классы А или В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, которую повышают с осторожностью.
Курение. По сравнению с курящими пациентами изменение начальной дозы или диапазона доз у некурящих не требуется. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, при необходимости следует рассмотреть необходимость увеличения дозы ( см «Взаимодействие»).
При наличии более одного фактора, способного замедлить метаболизм (женский пол, пожилой возраст, некурящий пациент), следует рассмотреть возможность снижения дозы. При необходимости повышения дозы осуществлять его у таких пациентов следует с осторожностью ( см «Взаимодействие» и «Фармакокинетика»).
Дети. Оланзапин не рекомендован для применения у детей и подростков младше 18 лет, вследствие ограниченности данных по безопасности и эффективности. В краткосрочных исследованиях у подростков по сравнению с взрослыми пациентами прибавка массы тела, нарушения липидного обмена и сывороточной концентрации пролактина были более выражены ( см «Особые указания», «Побочные действия», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).
Препарат Заласта Ку-таб, таблетки, диспергируемые в полости рта, быстро растворяется в полости рта под действием слюны, после чего легко проглатывается. Поскольку таблетки хрупкие, после извлечения из блистера их следует принять незамедлительно. В качестве альтернативы, непосредственно перед приемом, таблетку можно растворить в полном стакане воды.
Порядок извлечения таблетки из упаковки.
1. Взять блистер, согнуть по линии разлома.
2. Вскрыть блистер, осторожно потянув за край фольги.
3. Извлечь таблетку.
4. Немедленно положить ее на язык.
Препарат Заласта Ку-таб, таблетки, диспергируемые в полости рта, биоэквивалентен препарату Заласта, таблетки. Препарат Заласта Ку-таб, таблетки, диспергируемые в полости рта, применяется в том же количестве и с той же частотой, что и препарат Заласта, таблетки. Таблетки, диспергируемые в полости рта, могут применяться вместо оланзапина в лекарственной форме таблетки.
Оланзапин допускается принимать вне зависимости от времени приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на всасывание препарата. При отмене оланзапина дозу следует снижать постепенно.
Взрослые.
Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина - 10 мг 1 раз в сутки.
Маниакальные или смешанные эпизоды биполярного аффективного расстройства. Начальная доза составляет 15 мг 1 раз в сутки при монотерапии или 10 мг/сут в составе комбинированной терапии ( см «Фармакодинамика»).
Предотвращение рецидивов биполярного расстройства. Рекомендуемая начальная доза оланзапина - 10 мг 1 раз в сутки. Пациентам, получающим оланзапин для лечения маниакального эпизода, для предотвращения рецидива следует продолжать терапию в той же дозе. Если возникает новый маниакальный, смешанный или депрессивный эпизод, терапию оланзапином следует продолжить (при необходимости откорректировав дозу), прибегнув к дополнительной терапии для лечения нарушения настроения в соответствии с клинической необходимостью.
При лечении шизофрении, маниакального эпизода и предотвращении рецидива биполярного расстройства допускается впоследствии подбирать дозу индивидуально (в диапазоне 5-20 мг 1 раз в сутки) в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы свыше рекомендуемой начальной следует проводить только после оценки клинической картины и с интервалами не менее чем 24.
Терапевтически резистентная депрессия. Оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в сутки, вечером, независимо от времени приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина.
Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6-12 мг и флуоксетина в дозе 25-30 мг. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.
Депрессивный эпизод в структуре биполярного расстройства. Оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в сутки, вечером, независимо от времени приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6-12 мг и флуоксетина в дозе 25-30 мг. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Меньшая начальная доза (5 мг/сут), как правило, не показана, однако ее следует рассмотреть у пациентов 65 лет и старше, если того требует клиническое состояние ( см «Особые указания»).
Почечная и (или) печеночная недостаточность. Таким пациентам следует рассмотреть назначение начальной дозы 5 мг. При печеночной недостаточности средней степени (цирроз, классы А или В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, которую повышают с осторожностью.
Курение. По сравнению с курящими пациентами изменение начальной дозы или диапазона доз у некурящих не требуется. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, при необходимости следует рассмотреть необходимость увеличения дозы ( см «Взаимодействие»).
При наличии более одного фактора, способного замедлить метаболизм (женский пол, пожилой возраст, некурящий пациент), следует рассмотреть возможность снижения дозы. При необходимости повышения дозы осуществлять его у таких пациентов следует с осторожностью ( см «Взаимодействие» и «Фармакокинетика»).
Дети. Оланзапин не рекомендован для применения у детей и подростков младше 18 лет, вследствие ограниченности данных по безопасности и эффективности. В краткосрочных исследованиях у подростков по сравнению с взрослыми пациентами прибавка массы тела, нарушения липидного обмена и сывороточной концентрации пролактина были более выражены ( см «Особые указания», «Побочные действия», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).
Side effects
Резюме профиля безопасности.
Взрослые. Наиболее частыми (отмеченные у ≥1% пациентов) нежелательными реакциями, обусловленными применением оланзапина в клинических исследованиях, были сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение концентрации пролактина, Хс, глюкозы и триглицеридов в плазме крови ( см «Особые указания»), глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения ( см «Особые указания»), дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз в плазме крови ( см «Особые указания»), кожная сыпь, астения, усталость, лихорадка, артралгия, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение активности ГГТ в плазме крови, гиперурикемия, повышение активности КФК в плазме крови и отеки.
Ниже перечислены нежелательные реакции и лабораторные данные, отмеченные в клинических исследованиях и по данным спонтанных сообщений. В каждой категории нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени их серьезности. Используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно определить, основываясь на имеющихся данных).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - эозинофилия, лейкопения10, нейтропения10; редко - тромбоцитопения11.
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность11.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - повышение массы тела1; часто - повышение сывороточной концентрации Хс2,3, повышение концентрации глюкозы4, повышение сывороточной концентрации триглицеридов2,5, глюкозурия, повышение аппетита; нечасто - развитие или обострение сахарного диабета, иногда сопровождающегося кетоацидозом или комой, включая несколько летальных случаев11 ( см «Особые указания»); редко - гипотермия12.
Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость; часто - головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискинезия6; нечасто - судороги у пациентов с судорогами в анамнезе или при наличии факторов риска развития судорог11, дистония (включая окулогирный криз)11, поздняя дискинезия11, амнезия9, дизартрия; редко - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) ( см «Особые указания»)12, симптомы отмены7, 12.
Со стороны сердца: нечасто - брадикардия, удлинение интервала QTс ( см «Особые указания»); редко - желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков, внезапная смерть ( см «Особые указания»)11.
Со стороны сосудов: очень часто - ортостатическая гипотензия10; нечасто - тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен) ( см «Особые указания»).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - носовое кровотечение9.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - легкие, преходящие антихолинергические эффекты, включая запор и сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - вздутие живота; редко - панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - преходящее бессимптомное повышение сывороточной активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), особенно в ранний период лечения ( см «Особые указания»); редко - гепатит (включая печеночно-клеточное, холестатическое и смешанное поражение печени)11.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - кожная сыпь; нечасто - реакция фоточувствительности; алопеция; неизвестно - лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия9; редко - рабдомиолиз11.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - недержание мочи, задержка мочи, задержка начала мочеиспускания11.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния. Неизвестно - синдром отмены у новорожденных ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Со стороны половых органов и молочной железы. Часто - эректильная дисфункция, снижение либидо у мужчин и женщин; нечасто - аменорея, увеличение груди, галакторея у женщин, гинекомастия/увеличение груди у мужчин; редко - приапизм.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, усталость, отек, лихорадка10.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - увеличение концентрации пролактина в плазме крови8; часто - повышение сывороточной активности ЩФ10, повышение сывороточной активности КФК11, повышение сывороточной активности ГГТ10, гиперурикемия10; нечасто - повышение сывороточной концентрации общего билирубина.
Длительная терапия (не менее 48 нед).
Доля пациентов, у которых отмечались нежелательные клинически значимые изменения массы тела, концентрации глюкозы, общего Хс/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов со временем увеличивалась. У взрослых пациентов, прошедших 9-12-месячный курс терапии, скорость повышения средней концентрации глюкозы в крови снижалась спустя 6 мес.
Дополнительные сведения об особых группах пациентов.
В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином в сравнении с плацебо приводила к повышенной частоте летальных исходов и цереброваскулярных нежелательных реакций ( см также «Особые указания»). Очень частыми нежелательными реакциями, обусловленными применением оланзапина в этой группе пациентов, были нарушение походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, вялость, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.
В клинических исследованиях у пациентов с лекарственным (агонисты дофаминовых рецепторов) психозом, обусловленным болезнью Паркинсона, очень часто (чаще, чем при применении плацебо) сообщалось об ухудшении паркинсонической симптоматики и галлюцинациях.
В одном клиническом исследовании у пациентов с биполярной манией комбинированная терапия вальпроевой кислотой и оланзапином в 4,1% случаев приводила к нейтропении. Возможная причина нейтропении - высокая плазменная концентрация вальпроевой кислоты. Применение оланзапина с литием или вальпроевой кислотой приводило к увеличению частоты развития (≥10%) тремора, сухости слизистой оболочки полости рта, повышенному аппетиту и увеличению массы тела. Кроме того, часто сообщалось о расстройстве речи. При комбинированной терапии оланзапином и литием или комплексом вальпроата натрия и вальпроевой кислоты в соотношении 1:1 увеличение массы тела ≥7% от исходной массы тела наблюдалось у 17,4% пациентов в рамках непродолжительного курса лечения (до 6 нед). Длительная терапия оланзапином (до 12 мес) в целях профилактики рецидива у пациентов с биполярным расстройством приводила к повышению ≥7% от исходной массы тела у 39,9% пациентов.
Дети. Оланзапин не показан для лечения детей и подростков младше 18 лет.
Несмотря на то что клинические исследования, направленные на сравнение подростков со взрослыми пациентами, не проводились, данные, полученные в исследованиях у подростков, сопоставлялись с результатами исследований у взрослых пациентов.
Ниже обобщены нежелательные реакции, отмеченные у подростков (в возрасте 13-17 лет), с большей по сравнению с взрослыми пациентами частотой или нежелательные реакции, выявленные лишь у подростков в рамках краткосрочных клинических исследований. Клинически значимое увеличение массы тела (≥7%), вероятно, возникает чаще у подростков, чем у взрослых пациентов (при сопоставимых экспозициях). Величина прибавки массы тела и доля подростков с клинически значимым увеличением массы тела выше при длительной терапии (по меньшей мере 24 нед), чем при краткосрочной терапии.
В каждой категории нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени их серьезности. Используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - увеличение массы тела13, повышение сывороточной концентрации триглицеридов14, повышение аппетита; часто - повышение сывороточной концентрации Хс15.
Со стороны нервной системы. Очень часто - седация (включая гиперсомнию, вялость, сонливость).
Со стороны ЖКТ. Часто - сухость слизистой оболочки полости рта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень часто - повышение сывороточной активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ, см «Особые указания»).
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение сывороточной концентрации общего билирубина, повышение сывороточной активности ГГТ, повышение плазменной концентрации пролактина16.
1 У всех групп пациентов (независимо от исходного ИМТ) наблюдалось клинически значимое повышение массы тела. После краткосрочного курса терапии (медианная продолжительность 47 дней) повышение массы тела ≥7% от исходного значения наблюдалось очень часто (22,2%), ≥15% часто (4,2%) и ≥25% нечасто (0,8%). У пациентов, получающих длительное лечение (по меньшей мере 48 нед), повышение на ≥7, ≥15 и ≥25% было очень частым (64,4; 31,7 и 12,3% соответственно).
2 Среднее повышение сывороточной концентрации липидов натощак (общего Хс, ЛПНП, триглицеридов) было более выраженным у пациентов без исходных признаков нарушения обмена липидов.
3 Часто наблюдалось увеличение сывороточной концентрации общего Хс от нормальных значений натощак (<5,17 ммоль/л) до повышенных (≥6,2 ммоль/л). Изменение концентрации общего Хс натощак от пограничных показателей (≥5,17 - <6,2 ммоль/л) до повышенных (≥6,2 ммоль/л) было очень частым.
4 Часто наблюдалось увеличение концентрации глюкозы натощак от нормальных значений (<5,56 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л). Изменение концентрации глюкозы натощак от пограничных показателей (≥5,56 - <7 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л) было очень частым.
5 Часто наблюдалось увеличение сывороточной концентрации триглицеридов натощак от нормальных значений (<1,69 ммоль/л) до повышенных (≥2,26 ммоль/л). Изменение сывороточной концентрации триглицеридов натощак от пограничных показателей (≥1,69 - <2,26 ммоль/л) до повышенных (≥2,26 ммоль/л) было очень частым.
6 Частота паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимавших оланзапин в клинических исследованиях, была количественно выше, но статистически значимо от плацебо не отличалась. У пациентов, принимавших оланзапин, паркинсонизм, акатизия, дистония наблюдались реже, чем у пациентов, получавших подобранные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних экстрапирамидных двигательных нарушений, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздней дискинезии и (или) других поздних экстрапирамидных синдромов.
7 При резкой отмене оланзапина наблюдались такие симптомы, как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.
8 В клинических исследованиях продолжительностью до 12 нед концентрация пролактина в плазме крови превышала ВГН у приблизительно 30% пациентов с нормальной исходной сывороточной концентрацией пролактина. У большинства таких пациентов повышение сывороточной концентрации пролактина было легким и не превышало более чем в 2 раза ВГН.
9 Нежелательное явление, выявленное в клинических исследованиях в интегрированной базе данных оланзапина.
10 Согласно значениям в клинических исследованиях в интегрированной базе данных оланзапина.
11 Нежелательное явление, выявленное при пострегистрационном наблюдении. Частота установлена с использованием интегральной базы данных оланзапина.
12 Нежелательное явление, выявленное при пострегистрационном наблюдении. Частота установлена с верхней границей 95-процентного ДИ интегрированной базы данных оланзапина.
13 После краткосрочного курса терапии (медианная продолжительность 22 дня) повышение массы тела ≥7% от исходного значения (кг) наблюдалось очень часто (40,6%), ≥15% часто (7,1%) и ≥25% нечасто (2,5%). При длительном лечении (по меньшей мере 24 нед), повышение на ≥7% отмечалось в 89,4% случаев, ≥15 - 55,3% и ≥25 - 29,1% случаев от исходной массы тела.
14 Часто наблюдалось увеличение сывороточной концентрации триглицеридов натощак от нормальных значений (<1,016 ммоль/л) до повышенных (≥1,467 ммоль/л) и изменение сывороточной концентрации триглицеридов натощак от пограничных показателей (≥1,016 - <1,467 ммоль/л) до повышенных (≥1,467 ммоль/л) было очень частым.
15 Часто наблюдалось увеличение сывороточной концентрации общего Хс от нормальных значений натощак (<4,39 ммоль/л) до повышенных (≥5,17 ммоль/л). Изменение сывороточной концентрации общего Хс натощак от пограничных показателей (≥4,39 - <5,17 ммоль/л) до повышенных (≥5,17 ммоль/л) было очень частым.
16 Повышенная плазменная концентрация пролактина обнаруживалась у 47,4% подростков.
Взрослые. Наиболее частыми (отмеченные у ≥1% пациентов) нежелательными реакциями, обусловленными применением оланзапина в клинических исследованиях, были сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение концентрации пролактина, Хс, глюкозы и триглицеридов в плазме крови ( см «Особые указания»), глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения ( см «Особые указания»), дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз в плазме крови ( см «Особые указания»), кожная сыпь, астения, усталость, лихорадка, артралгия, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение активности ГГТ в плазме крови, гиперурикемия, повышение активности КФК в плазме крови и отеки.
Ниже перечислены нежелательные реакции и лабораторные данные, отмеченные в клинических исследованиях и по данным спонтанных сообщений. В каждой категории нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени их серьезности. Используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно определить, основываясь на имеющихся данных).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - эозинофилия, лейкопения10, нейтропения10; редко - тромбоцитопения11.
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность11.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - повышение массы тела1; часто - повышение сывороточной концентрации Хс2,3, повышение концентрации глюкозы4, повышение сывороточной концентрации триглицеридов2,5, глюкозурия, повышение аппетита; нечасто - развитие или обострение сахарного диабета, иногда сопровождающегося кетоацидозом или комой, включая несколько летальных случаев11 ( см «Особые указания»); редко - гипотермия12.
Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость; часто - головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискинезия6; нечасто - судороги у пациентов с судорогами в анамнезе или при наличии факторов риска развития судорог11, дистония (включая окулогирный криз)11, поздняя дискинезия11, амнезия9, дизартрия; редко - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) ( см «Особые указания»)12, симптомы отмены7, 12.
Со стороны сердца: нечасто - брадикардия, удлинение интервала QTс ( см «Особые указания»); редко - желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков, внезапная смерть ( см «Особые указания»)11.
Со стороны сосудов: очень часто - ортостатическая гипотензия10; нечасто - тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен) ( см «Особые указания»).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - носовое кровотечение9.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - легкие, преходящие антихолинергические эффекты, включая запор и сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - вздутие живота; редко - панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - преходящее бессимптомное повышение сывороточной активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), особенно в ранний период лечения ( см «Особые указания»); редко - гепатит (включая печеночно-клеточное, холестатическое и смешанное поражение печени)11.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - кожная сыпь; нечасто - реакция фоточувствительности; алопеция; неизвестно - лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия9; редко - рабдомиолиз11.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - недержание мочи, задержка мочи, задержка начала мочеиспускания11.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния. Неизвестно - синдром отмены у новорожденных ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Со стороны половых органов и молочной железы. Часто - эректильная дисфункция, снижение либидо у мужчин и женщин; нечасто - аменорея, увеличение груди, галакторея у женщин, гинекомастия/увеличение груди у мужчин; редко - приапизм.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, усталость, отек, лихорадка10.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - увеличение концентрации пролактина в плазме крови8; часто - повышение сывороточной активности ЩФ10, повышение сывороточной активности КФК11, повышение сывороточной активности ГГТ10, гиперурикемия10; нечасто - повышение сывороточной концентрации общего билирубина.
Длительная терапия (не менее 48 нед).
Доля пациентов, у которых отмечались нежелательные клинически значимые изменения массы тела, концентрации глюкозы, общего Хс/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов со временем увеличивалась. У взрослых пациентов, прошедших 9-12-месячный курс терапии, скорость повышения средней концентрации глюкозы в крови снижалась спустя 6 мес.
Дополнительные сведения об особых группах пациентов.
В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином в сравнении с плацебо приводила к повышенной частоте летальных исходов и цереброваскулярных нежелательных реакций ( см также «Особые указания»). Очень частыми нежелательными реакциями, обусловленными применением оланзапина в этой группе пациентов, были нарушение походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, вялость, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.
В клинических исследованиях у пациентов с лекарственным (агонисты дофаминовых рецепторов) психозом, обусловленным болезнью Паркинсона, очень часто (чаще, чем при применении плацебо) сообщалось об ухудшении паркинсонической симптоматики и галлюцинациях.
В одном клиническом исследовании у пациентов с биполярной манией комбинированная терапия вальпроевой кислотой и оланзапином в 4,1% случаев приводила к нейтропении. Возможная причина нейтропении - высокая плазменная концентрация вальпроевой кислоты. Применение оланзапина с литием или вальпроевой кислотой приводило к увеличению частоты развития (≥10%) тремора, сухости слизистой оболочки полости рта, повышенному аппетиту и увеличению массы тела. Кроме того, часто сообщалось о расстройстве речи. При комбинированной терапии оланзапином и литием или комплексом вальпроата натрия и вальпроевой кислоты в соотношении 1:1 увеличение массы тела ≥7% от исходной массы тела наблюдалось у 17,4% пациентов в рамках непродолжительного курса лечения (до 6 нед). Длительная терапия оланзапином (до 12 мес) в целях профилактики рецидива у пациентов с биполярным расстройством приводила к повышению ≥7% от исходной массы тела у 39,9% пациентов.
Дети. Оланзапин не показан для лечения детей и подростков младше 18 лет.
Несмотря на то что клинические исследования, направленные на сравнение подростков со взрослыми пациентами, не проводились, данные, полученные в исследованиях у подростков, сопоставлялись с результатами исследований у взрослых пациентов.
Ниже обобщены нежелательные реакции, отмеченные у подростков (в возрасте 13-17 лет), с большей по сравнению с взрослыми пациентами частотой или нежелательные реакции, выявленные лишь у подростков в рамках краткосрочных клинических исследований. Клинически значимое увеличение массы тела (≥7%), вероятно, возникает чаще у подростков, чем у взрослых пациентов (при сопоставимых экспозициях). Величина прибавки массы тела и доля подростков с клинически значимым увеличением массы тела выше при длительной терапии (по меньшей мере 24 нед), чем при краткосрочной терапии.
В каждой категории нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени их серьезности. Используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - увеличение массы тела13, повышение сывороточной концентрации триглицеридов14, повышение аппетита; часто - повышение сывороточной концентрации Хс15.
Со стороны нервной системы. Очень часто - седация (включая гиперсомнию, вялость, сонливость).
Со стороны ЖКТ. Часто - сухость слизистой оболочки полости рта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень часто - повышение сывороточной активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ, см «Особые указания»).
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение сывороточной концентрации общего билирубина, повышение сывороточной активности ГГТ, повышение плазменной концентрации пролактина16.
1 У всех групп пациентов (независимо от исходного ИМТ) наблюдалось клинически значимое повышение массы тела. После краткосрочного курса терапии (медианная продолжительность 47 дней) повышение массы тела ≥7% от исходного значения наблюдалось очень часто (22,2%), ≥15% часто (4,2%) и ≥25% нечасто (0,8%). У пациентов, получающих длительное лечение (по меньшей мере 48 нед), повышение на ≥7, ≥15 и ≥25% было очень частым (64,4; 31,7 и 12,3% соответственно).
2 Среднее повышение сывороточной концентрации липидов натощак (общего Хс, ЛПНП, триглицеридов) было более выраженным у пациентов без исходных признаков нарушения обмена липидов.
3 Часто наблюдалось увеличение сывороточной концентрации общего Хс от нормальных значений натощак (<5,17 ммоль/л) до повышенных (≥6,2 ммоль/л). Изменение концентрации общего Хс натощак от пограничных показателей (≥5,17 - <6,2 ммоль/л) до повышенных (≥6,2 ммоль/л) было очень частым.
4 Часто наблюдалось увеличение концентрации глюкозы натощак от нормальных значений (<5,56 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л). Изменение концентрации глюкозы натощак от пограничных показателей (≥5,56 - <7 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л) было очень частым.
5 Часто наблюдалось увеличение сывороточной концентрации триглицеридов натощак от нормальных значений (<1,69 ммоль/л) до повышенных (≥2,26 ммоль/л). Изменение сывороточной концентрации триглицеридов натощак от пограничных показателей (≥1,69 - <2,26 ммоль/л) до повышенных (≥2,26 ммоль/л) было очень частым.
6 Частота паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимавших оланзапин в клинических исследованиях, была количественно выше, но статистически значимо от плацебо не отличалась. У пациентов, принимавших оланзапин, паркинсонизм, акатизия, дистония наблюдались реже, чем у пациентов, получавших подобранные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних экстрапирамидных двигательных нарушений, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздней дискинезии и (или) других поздних экстрапирамидных синдромов.
7 При резкой отмене оланзапина наблюдались такие симптомы, как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.
8 В клинических исследованиях продолжительностью до 12 нед концентрация пролактина в плазме крови превышала ВГН у приблизительно 30% пациентов с нормальной исходной сывороточной концентрацией пролактина. У большинства таких пациентов повышение сывороточной концентрации пролактина было легким и не превышало более чем в 2 раза ВГН.
9 Нежелательное явление, выявленное в клинических исследованиях в интегрированной базе данных оланзапина.
10 Согласно значениям в клинических исследованиях в интегрированной базе данных оланзапина.
11 Нежелательное явление, выявленное при пострегистрационном наблюдении. Частота установлена с использованием интегральной базы данных оланзапина.
12 Нежелательное явление, выявленное при пострегистрационном наблюдении. Частота установлена с верхней границей 95-процентного ДИ интегрированной базы данных оланзапина.
13 После краткосрочного курса терапии (медианная продолжительность 22 дня) повышение массы тела ≥7% от исходного значения (кг) наблюдалось очень часто (40,6%), ≥15% часто (7,1%) и ≥25% нечасто (2,5%). При длительном лечении (по меньшей мере 24 нед), повышение на ≥7% отмечалось в 89,4% случаев, ≥15 - 55,3% и ≥25 - 29,1% случаев от исходной массы тела.
14 Часто наблюдалось увеличение сывороточной концентрации триглицеридов натощак от нормальных значений (<1,016 ммоль/л) до повышенных (≥1,467 ммоль/л) и изменение сывороточной концентрации триглицеридов натощак от пограничных показателей (≥1,016 - <1,467 ммоль/л) до повышенных (≥1,467 ммоль/л) было очень частым.
15 Часто наблюдалось увеличение сывороточной концентрации общего Хс от нормальных значений натощак (<4,39 ммоль/л) до повышенных (≥5,17 ммоль/л). Изменение сывороточной концентрации общего Хс натощак от пограничных показателей (≥4,39 - <5,17 ммоль/л) до повышенных (≥5,17 ммоль/л) было очень частым.
16 Повышенная плазменная концентрация пролактина обнаруживалась у 47,4% подростков.
Interaction
Изучение лекарственного взаимодействия проводилось исключительно у взрослых пациентов.
Потенциальные взаимодействия, влияющие на фармакокинетику оланзапина.
Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом сYP1A2, вещества, способные избирательно индуцировать или ингибировать этот изофермент, могут изменять фармакокинетику оланзапина.
Индукция изофермента сYP1A2. Курение и карбамазепин способны индуцировать метаболизм оланзапина, что может приводить к снижению сывороточной концентрации последнего. Отмечалось повышение клиренса оланзапина от легкой до умеренной степени. Клинические результаты ограничены, рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение с повышением дозы при необходимости ( см «Способ применения и дозы»).
Ингибирование изофермента сYP1A2. Показано, что флувоксамин, специфичный ингибитор изофермента сYP1A2, существенно ингибирует метаболизм оланзапина. Среднее повышение maxCmax оланзапина в плазме крови после применения флувоксамина составляет 54% у некурящих женщин и 77% у курящих мужчин. Среднее повышение значения AUC составило 52 и 108% соответственно. Пациентам, применяющим флувоксамин или иные ингибиторы изофермента сYP1A2, такие как ципрофлоксацин, следует назначать меньшую дозу оланзапина. Пациентам, получающим терапию ингибитором изофермента сYP1A2, следует рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина.
Сниженная биодоступность.
Активированный уголь снижает биодоступность оланзапина, принятого внутрь, на 50-60%, поэтому его следует применять за 2 ч до или после приема оланзапина.
Флуоксетин (ингибитор изофермента сYP2D6), однократные дозы антацидов (алюминий-, магнийсодержащие) и циметидин не оказывают значимого влияния на фармакокинетику оланзапина.
Способность оланзапина влиять на фармакокинетику других лекарственных препаратов.
Оланзапин может блокировать эффекты прямых и непрямых агонистов дофаминовых рецепторов.
Оланзапин не ингибирует основные изоферменты цитохрома системы Р450 in vitro >in vitro (например сYP1А2, 2D6, 2С9, 2С19, 3А4). Результатами в условиях in vivo >in vivo исследований подтверждается отсутствие ингибирования метаболизма следующих фармацевтических субстанций: трициклического антидепрессанта (представляющего преимущественно сYP2D6-путь), варфарина (CYP2C19), теофиллина (CYP1А2) и диазепама (CYP3A4 и сYP2С19).
Оланзапин не вступает во взаимодействие с литием и бипериденом.
Показатели плазменной концентрации вальпроевой кислоты показали, что одновременное применение оланзапина не требует коррекции дозы вальпроевой кислоты.
Общая активность ЦНС.
Следует соблюдать осторожность у пациентов, употребляющих алкоголь или принимающих лекарственные препараты, угнетающие ЦНС.
Одновременное применение оланзапина с противопаркинсоническими лекарственными препаратами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется ( см «Особые указания»).
Интервал QTc.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении оланзапина с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc ( см «Особые указания»).
Потенциальные взаимодействия, влияющие на фармакокинетику оланзапина.
Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом сYP1A2, вещества, способные избирательно индуцировать или ингибировать этот изофермент, могут изменять фармакокинетику оланзапина.
Индукция изофермента сYP1A2. Курение и карбамазепин способны индуцировать метаболизм оланзапина, что может приводить к снижению сывороточной концентрации последнего. Отмечалось повышение клиренса оланзапина от легкой до умеренной степени. Клинические результаты ограничены, рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение с повышением дозы при необходимости ( см «Способ применения и дозы»).
Ингибирование изофермента сYP1A2. Показано, что флувоксамин, специфичный ингибитор изофермента сYP1A2, существенно ингибирует метаболизм оланзапина. Среднее повышение maxCmax оланзапина в плазме крови после применения флувоксамина составляет 54% у некурящих женщин и 77% у курящих мужчин. Среднее повышение значения AUC составило 52 и 108% соответственно. Пациентам, применяющим флувоксамин или иные ингибиторы изофермента сYP1A2, такие как ципрофлоксацин, следует назначать меньшую дозу оланзапина. Пациентам, получающим терапию ингибитором изофермента сYP1A2, следует рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина.
Сниженная биодоступность.
Активированный уголь снижает биодоступность оланзапина, принятого внутрь, на 50-60%, поэтому его следует применять за 2 ч до или после приема оланзапина.
Флуоксетин (ингибитор изофермента сYP2D6), однократные дозы антацидов (алюминий-, магнийсодержащие) и циметидин не оказывают значимого влияния на фармакокинетику оланзапина.
Способность оланзапина влиять на фармакокинетику других лекарственных препаратов.
Оланзапин может блокировать эффекты прямых и непрямых агонистов дофаминовых рецепторов.
Оланзапин не ингибирует основные изоферменты цитохрома системы Р450 in vitro >in vitro (например сYP1А2, 2D6, 2С9, 2С19, 3А4). Результатами в условиях in vivo >in vivo исследований подтверждается отсутствие ингибирования метаболизма следующих фармацевтических субстанций: трициклического антидепрессанта (представляющего преимущественно сYP2D6-путь), варфарина (CYP2C19), теофиллина (CYP1А2) и диазепама (CYP3A4 и сYP2С19).
Оланзапин не вступает во взаимодействие с литием и бипериденом.
Показатели плазменной концентрации вальпроевой кислоты показали, что одновременное применение оланзапина не требует коррекции дозы вальпроевой кислоты.
Общая активность ЦНС.
Следует соблюдать осторожность у пациентов, употребляющих алкоголь или принимающих лекарственные препараты, угнетающие ЦНС.
Одновременное применение оланзапина с противопаркинсоническими лекарственными препаратами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется ( см «Особые указания»).
Интервал QTc.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении оланзапина с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc ( см «Особые указания»).
Overdose
Симптомы. Очень частыми (частота ≥10%) симптомами при передозировке оланзапина являются тахикардия. Ажитация/агрессивность. Дизартрия. Различные экстрапирамидные симптомы и снижение сознания разной степени тяжести (от седации до комы).
Прочие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий. Судороги. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Угнетение дыхания. Аспирацию. Артериальную гипертензию или гипотензию. Аритмии (<2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 2 г оланзапина.
Лечение. Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Показаны стандартные при передозировке процедуры, например промывание желудка, прием активированного угля. Прием активированного угля при одновременном приеме внутрь оланзапина показал снижение биодоступности оланзапина до 50-60%.
Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль жизненно важных функций организма. Включая коррекцию артериальной гипотензии. Нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие адреномиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, поскольку стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию. В целях выявления возможных аритмий следует проводить мониторинг сердечно-сосудистой деятельности. Тщательное медицинское наблюдение следует продолжить до полного выздоровления пациента.
Прочие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий. Судороги. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Угнетение дыхания. Аспирацию. Артериальную гипертензию или гипотензию. Аритмии (<2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 2 г оланзапина.
Лечение. Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Показаны стандартные при передозировке процедуры, например промывание желудка, прием активированного угля. Прием активированного угля при одновременном приеме внутрь оланзапина показал снижение биодоступности оланзапина до 50-60%.
Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль жизненно важных функций организма. Включая коррекцию артериальной гипотензии. Нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие адреномиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, поскольку стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию. В целях выявления возможных аритмий следует проводить мониторинг сердечно-сосудистой деятельности. Тщательное медицинское наблюдение следует продолжить до полного выздоровления пациента.
Special instructions
Улучшение клинического состояния пациента при антипсихотической терапии может занимать от нескольких дней до нескольких недель, этот период требует тщательного наблюдения за пациентом.
Риск суицида. У пациентов с шизофренией и биполярным расстройством 1-го типа наблюдается склонность к совершению суицида, в связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за пациентами с высоким риском суицида. В целях снижения риска развития передозировки следует выписывать минимальное количество препарата, достаточное для обеспечения должного лечебного эффекта.
Психоз и (или) поведенческие нарушения, обусловленные деменцией. Оланзапин не рекомендован к применению у пациентов с психозом и (или) поведенческими нарушениями, обусловленными деменцией, вследствие повышенной смертности и риска цереброваскулярных осложнений. В плацебо-контролируемых исследованиях (продолжительностью 6-12 нед) у пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет) с психозом и (или) поведенческим нарушением, обусловленным деменцией, отмечалось двукратное повышение частоты летальных исходов у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с пациентами из группы плацебо (3,5 против 1,5% соответственно).
Повышенная частота летальных исходов не зависела от дозы оланзапина (средняя суточная доза 4,4 мг) и продолжительности лечения. Факторами риска, которые могут предрасполагать к повышенной смертности среди этой популяции пациентов, являются возраст старше 65 лет, дисфагия, седативный эффект, недоедание и дегидратация, заболевания легких (например пневмония с аспирацией или без таковой) или одновременное применение бензодиазепинов.
Однако частота летальных исходов у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с получавшими плацебо была выше независимо от этих факторов риска.
Результаты тех же клинических исследований свидетельствуют о цереброваскулярных нежелательных явлениях (ЦВНЯ) (например инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы.
Отмечалось трехкратное увеличение частоты развития ЦВНЯ у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,3 против 0,4% соответственно). У всех пациентов, получавших оланзапин и плацебо, у которых отмечались цереброваскулярные явления, имелись факторы риска. Факторами риска развития ЦВНЯ, ассоциированными с лечением оланзапином, являются возраст старше 75 лет и сосудистая/смешанная деменция. Оланзапин не показал эффективность в этих исследованиях.
Болезнь Паркинсона. Применение оланзапина для лечения психозов, обусловленных применением агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона, не рекомендуется. В клинических исследованиях очень часто (и с более высокой частотой, чем в группе плацебо) отмечались ухудшения течения паркинсонических симптомов и галлюцинации ( см «Побочные действия»), эффективность оланзапина для купирования психотических симптомов не превышала плацебо. Критериями включения в эти исследования были стабильная наименьшая эффективная доза противопаркинсонических лекарственных препаратов (агонист дофаминовых рецепторов) и применение одних и тех же противопаркинсонических лекарственных препаратов и доз на протяжении исследования. Применение оланзапина начинали с 2,5 мг/сут с повышением дозы по усмотрению исследователя до 15 мг/сут.
ЗНС. ЗНС - это потенциально летальный симптомокомплекс, обусловленный антипсихотическими лекарственными препаратами. Редкие случаи ЗНС зарегистрированы и при применении оланзапина.
Клинические проявления ЗНС: гипертермия, мышечная ригидность, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или АД, тахикардия, повышенное потоотделение и аритмии).
Дополнительные признаки могут включать увеличение сывороточной активности КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются признаки и симптомы ЗНС или возникает необъяснимая высокая лихорадка без дополнительных проявлений ЗНС, все антипсихотические препараты, включая оланзапин, следует отменить.
Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и (или) развитии или декомпенсации сахарного диабета, иногда сопровождавшегося кетоацидозом или диабетической комой, включая несколько летальных случаев ( см «Побочные действия»). В некоторых случаях сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, которое может служить предрасполагающим фактором. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг в соответствии с действующими руководствами по антипсихотической терапии, например измерение базовой концентрации глюкозы крови, спустя 12 нед после начала терапии оланзапином и далее ежегодно. Пациентов, получающих любые антипсихотические средства, включая оланзапин, следует наблюдать на предмет признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациентов с сахарным диабетом или факторами риска его развития следует регулярно проверять на предмет снижения контроля гликемии. Следует регулярно проверять массу тела, например до начала, спустя 4, 8 и 12 нед после начала применения оланзапина и далее ежеквартально.
Нарушения обмена липидов. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного профиля ( см «Побочные действия»). Следует корректировать нарушения обмена липидов особенно у пациентов с дислипидемиями и пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. У пациентов, получающих любые антипсихотические средства, включая оланзапин, следует регулярно контролировать липидный профиль в соответствии с действующими руководствами по антипсихотической терапии (например базовая их концентрация спустя 12 нед от начала терапии и далее каждые 5 лет).
Антихолинергическая активность. Несмотря на то что оланзапин проявлял антихолинергическую активность в условиях in vitro >in vitro, при проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась антихолинергическими побочными эффектами. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью и подобными состояниями.
Нарушения функции печени. Прием оланзапина часто, особенно на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, бессимптомным увеличением активности печеночных аминотрансфераз (ACT и АЛТ) в плазме крови. У пациентов с повышением активности АЛТ и (или) ACT в плазме крови, симптомами печеночной недостаточности, состояниями, вызывающими снижение функционального резерва печени, или применяющих потенциально гепатотоксичные препараты, следует соблюдать осторожность и проводить последующее наблюдение. У пациентов с гепатитом (включая печеночноклеточное, холестатическое и смешанное поражение печени) лечение оланзапином следует отменить.
Нейтропения. Оланзапин следует с осторожностью применять у пациентов с низким количеством лейкоцитов и (или) нейтрофилов вне зависимости от причины, лекарственным угнетением/токсичностью костного мозга в анамнезе, угнетением костного мозга, обусловленным сопутствующим заболеванием, лучевой или химиотерапией, а также у пациентов с гиперэозинофильными состояниями или миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения часто регистрировалась при одновременном применении оланзапина и вальпроевой кислоты ( см «Побочные действия»).
Прекращение терапии. При резкой отмене оланзапина редко (≥0,01 и <0,1%) регистрировались повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.
Интервал QT. В клинических исследованиях у пациентов, получавших оланзапин, нечасто (0,1-1%) отмечалось клинически значимое удлинение интервала QT (интервал QT с коррекцией по Фредерику (QTcF) ≥500 мс при исходном показателе, равном QTcF <500 мс) при отсутствии значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако подобно другим антипсихотическим средствам, следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина одновременно с препаратами, способными удлинять интервал QTc, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с врожденным удлинением интервала QT, ХСН, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.
Тромбоэмболия. На фоне терапии оланзапином нечасто (≥0,1 и <1%) сообщалось о развитии ВТЭ. Причинно-следственная связь между применением оланзапина и ВТЭ не установлена. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска развития ВТЭ (например иммобилизация пациентов), принять необходимые превентивные меры.
Общая активность ЦНС. Учитывая основное влияние оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина одновременно с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом. Поскольку оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов в условиях in vitro >in vitro, он может блокировать эффекты прямых и непрямых агонистов дофаминовых рецепторов.
Судороги. Оланзапин следует с осторожностью применять у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. При лечении оланзапином нечасто регистрировались судороги. В большинстве случаев сообщалось о судорогах в анамнезе или факторах риска развития судорог.
Поздняя дискинезия. В сравнительных исследованиях продолжительностью год и менее лечение оланзапином статистически значимо реже сопровождалось развитием ятрогенной дискинезии. Тем не менее, риск развития поздней дискинезии возрастает при длительной терапии оланзапином. Поэтому при возникновении у пациента, применяющего оланзапин, признаков или симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены оланзапина. После прекращения терапии указанные симптомы могут временно усугубиться или даже вновь возникнуть.
Постуральная гипотензия. В клинических исследованиях оланзапина у пациентов пожилого возраста нечасто отмечалась постуральная гипотензия. Подобно другим антипсихотическим средствам, у пациентов старше 65 лет рекомендуется периодически контролировать АД.
Внезапная сердечная смерть. Согласно пострегистрационному опыту применения оланзапина, зарегистрированы случаи внезапной сердечной смерти. В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании риск предполагаемой внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших оланзапин, был приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов, не получавших антипсихотические средства. Риск применения оланзапина в исследовании был сопоставим с риском атипичных антипсихотических средств, включенных в объединенный анализ.
Применение оланзапина у детей. Оланзапин не рекомендуется применять у детей и подростков. В исследованиях у подростков 13-17 лет отмечались различные нежелательные реакции, включая увеличение массы тела, нарушение обмена липидов и гиперпролактинемию ( см «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).
Фенилаланин. Препарат ЗаластаКу-таб содержит аспартам, который служит источником фенилаланина. Препарат может быть небезопасен для людей, страдающих фенилкетонурией.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности при работе с механизмами, включая транспортные средства.
Риск суицида. У пациентов с шизофренией и биполярным расстройством 1-го типа наблюдается склонность к совершению суицида, в связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за пациентами с высоким риском суицида. В целях снижения риска развития передозировки следует выписывать минимальное количество препарата, достаточное для обеспечения должного лечебного эффекта.
Психоз и (или) поведенческие нарушения, обусловленные деменцией. Оланзапин не рекомендован к применению у пациентов с психозом и (или) поведенческими нарушениями, обусловленными деменцией, вследствие повышенной смертности и риска цереброваскулярных осложнений. В плацебо-контролируемых исследованиях (продолжительностью 6-12 нед) у пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет) с психозом и (или) поведенческим нарушением, обусловленным деменцией, отмечалось двукратное повышение частоты летальных исходов у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с пациентами из группы плацебо (3,5 против 1,5% соответственно).
Повышенная частота летальных исходов не зависела от дозы оланзапина (средняя суточная доза 4,4 мг) и продолжительности лечения. Факторами риска, которые могут предрасполагать к повышенной смертности среди этой популяции пациентов, являются возраст старше 65 лет, дисфагия, седативный эффект, недоедание и дегидратация, заболевания легких (например пневмония с аспирацией или без таковой) или одновременное применение бензодиазепинов.
Однако частота летальных исходов у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с получавшими плацебо была выше независимо от этих факторов риска.
Результаты тех же клинических исследований свидетельствуют о цереброваскулярных нежелательных явлениях (ЦВНЯ) (например инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы.
Отмечалось трехкратное увеличение частоты развития ЦВНЯ у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,3 против 0,4% соответственно). У всех пациентов, получавших оланзапин и плацебо, у которых отмечались цереброваскулярные явления, имелись факторы риска. Факторами риска развития ЦВНЯ, ассоциированными с лечением оланзапином, являются возраст старше 75 лет и сосудистая/смешанная деменция. Оланзапин не показал эффективность в этих исследованиях.
Болезнь Паркинсона. Применение оланзапина для лечения психозов, обусловленных применением агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона, не рекомендуется. В клинических исследованиях очень часто (и с более высокой частотой, чем в группе плацебо) отмечались ухудшения течения паркинсонических симптомов и галлюцинации ( см «Побочные действия»), эффективность оланзапина для купирования психотических симптомов не превышала плацебо. Критериями включения в эти исследования были стабильная наименьшая эффективная доза противопаркинсонических лекарственных препаратов (агонист дофаминовых рецепторов) и применение одних и тех же противопаркинсонических лекарственных препаратов и доз на протяжении исследования. Применение оланзапина начинали с 2,5 мг/сут с повышением дозы по усмотрению исследователя до 15 мг/сут.
ЗНС. ЗНС - это потенциально летальный симптомокомплекс, обусловленный антипсихотическими лекарственными препаратами. Редкие случаи ЗНС зарегистрированы и при применении оланзапина.
Клинические проявления ЗНС: гипертермия, мышечная ригидность, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или АД, тахикардия, повышенное потоотделение и аритмии).
Дополнительные признаки могут включать увеличение сывороточной активности КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются признаки и симптомы ЗНС или возникает необъяснимая высокая лихорадка без дополнительных проявлений ЗНС, все антипсихотические препараты, включая оланзапин, следует отменить.
Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и (или) развитии или декомпенсации сахарного диабета, иногда сопровождавшегося кетоацидозом или диабетической комой, включая несколько летальных случаев ( см «Побочные действия»). В некоторых случаях сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, которое может служить предрасполагающим фактором. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг в соответствии с действующими руководствами по антипсихотической терапии, например измерение базовой концентрации глюкозы крови, спустя 12 нед после начала терапии оланзапином и далее ежегодно. Пациентов, получающих любые антипсихотические средства, включая оланзапин, следует наблюдать на предмет признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациентов с сахарным диабетом или факторами риска его развития следует регулярно проверять на предмет снижения контроля гликемии. Следует регулярно проверять массу тела, например до начала, спустя 4, 8 и 12 нед после начала применения оланзапина и далее ежеквартально.
Нарушения обмена липидов. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного профиля ( см «Побочные действия»). Следует корректировать нарушения обмена липидов особенно у пациентов с дислипидемиями и пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. У пациентов, получающих любые антипсихотические средства, включая оланзапин, следует регулярно контролировать липидный профиль в соответствии с действующими руководствами по антипсихотической терапии (например базовая их концентрация спустя 12 нед от начала терапии и далее каждые 5 лет).
Антихолинергическая активность. Несмотря на то что оланзапин проявлял антихолинергическую активность в условиях in vitro >in vitro, при проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась антихолинергическими побочными эффектами. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью и подобными состояниями.
Нарушения функции печени. Прием оланзапина часто, особенно на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, бессимптомным увеличением активности печеночных аминотрансфераз (ACT и АЛТ) в плазме крови. У пациентов с повышением активности АЛТ и (или) ACT в плазме крови, симптомами печеночной недостаточности, состояниями, вызывающими снижение функционального резерва печени, или применяющих потенциально гепатотоксичные препараты, следует соблюдать осторожность и проводить последующее наблюдение. У пациентов с гепатитом (включая печеночноклеточное, холестатическое и смешанное поражение печени) лечение оланзапином следует отменить.
Нейтропения. Оланзапин следует с осторожностью применять у пациентов с низким количеством лейкоцитов и (или) нейтрофилов вне зависимости от причины, лекарственным угнетением/токсичностью костного мозга в анамнезе, угнетением костного мозга, обусловленным сопутствующим заболеванием, лучевой или химиотерапией, а также у пациентов с гиперэозинофильными состояниями или миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения часто регистрировалась при одновременном применении оланзапина и вальпроевой кислоты ( см «Побочные действия»).
Прекращение терапии. При резкой отмене оланзапина редко (≥0,01 и <0,1%) регистрировались повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.
Интервал QT. В клинических исследованиях у пациентов, получавших оланзапин, нечасто (0,1-1%) отмечалось клинически значимое удлинение интервала QT (интервал QT с коррекцией по Фредерику (QTcF) ≥500 мс при исходном показателе, равном QTcF <500 мс) при отсутствии значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако подобно другим антипсихотическим средствам, следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина одновременно с препаратами, способными удлинять интервал QTc, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с врожденным удлинением интервала QT, ХСН, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.
Тромбоэмболия. На фоне терапии оланзапином нечасто (≥0,1 и <1%) сообщалось о развитии ВТЭ. Причинно-следственная связь между применением оланзапина и ВТЭ не установлена. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска развития ВТЭ (например иммобилизация пациентов), принять необходимые превентивные меры.
Общая активность ЦНС. Учитывая основное влияние оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина одновременно с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом. Поскольку оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов в условиях in vitro >in vitro, он может блокировать эффекты прямых и непрямых агонистов дофаминовых рецепторов.
Судороги. Оланзапин следует с осторожностью применять у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. При лечении оланзапином нечасто регистрировались судороги. В большинстве случаев сообщалось о судорогах в анамнезе или факторах риска развития судорог.
Поздняя дискинезия. В сравнительных исследованиях продолжительностью год и менее лечение оланзапином статистически значимо реже сопровождалось развитием ятрогенной дискинезии. Тем не менее, риск развития поздней дискинезии возрастает при длительной терапии оланзапином. Поэтому при возникновении у пациента, применяющего оланзапин, признаков или симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены оланзапина. После прекращения терапии указанные симптомы могут временно усугубиться или даже вновь возникнуть.
Постуральная гипотензия. В клинических исследованиях оланзапина у пациентов пожилого возраста нечасто отмечалась постуральная гипотензия. Подобно другим антипсихотическим средствам, у пациентов старше 65 лет рекомендуется периодически контролировать АД.
Внезапная сердечная смерть. Согласно пострегистрационному опыту применения оланзапина, зарегистрированы случаи внезапной сердечной смерти. В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании риск предполагаемой внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших оланзапин, был приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов, не получавших антипсихотические средства. Риск применения оланзапина в исследовании был сопоставим с риском атипичных антипсихотических средств, включенных в объединенный анализ.
Применение оланзапина у детей. Оланзапин не рекомендуется применять у детей и подростков. В исследованиях у подростков 13-17 лет отмечались различные нежелательные реакции, включая увеличение массы тела, нарушение обмена липидов и гиперпролактинемию ( см «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).
Фенилаланин. Препарат ЗаластаКу-таб содержит аспартам, который служит источником фенилаланина. Препарат может быть небезопасен для людей, страдающих фенилкетонурией.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности при работе с механизмами, включая транспортные средства.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Olanzapine.
Гиперчувствительность.Side effects of the components
Побочные эффекты Olanzapine.
Опыт клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном клиническом исследовании. не может напрямую сравниваться с частотой. наблюдаемой в других клинических исследованиях. и не может отражать или предсказывать реакции. наблюдаемые на практике.
Клинические исследования у взрослых.
Приведенные ниже данные получены из информационной базы данных клинических исследований оланзапина с общим участием 10504 взрослых пациентов и продолжительностью воздействия примерно 4765 пациенто-лет плюс 722 пациентов. у которых оланзапин применяли в виде в/м инъекций. Эта база данных включает:
- 2500 пациентов с шизофренией и болезнью Альцгеймера. которые участвовали в дорегистрационных исследованиях с пероральным применением многократных доз оланзапина и общей продолжительностью воздействия приблизительно 1122 пациенто-лет по состоянию на 14 февраля 1995 г.
- 182 пациента с биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды). которые участвовали в дорегистрационных исследованиях с пероральным применением оланзапина и общей продолжительностью воздействия приблизительно 66 пациенто-лет;
- 191 пациента с различными психическими симптомами. связанными с болезнью Альцгеймера. принимавшего участие в исследовании с пероральным применением оланзапина и общей впродолжительностью воздействия приблизительно 29 пациенто-лет;
- 5788 дополнительных пациентов из 88 клинических исследований с пероральным применением оланзапина по состоянию на 31 декабря 2001 г.
- 1843 дополнительных пациента из 41 клинического исследования оланзапина по состоянию на 31 октября 2011 г.
- 722 пациента с возбуждением. связанным с шизофренией. биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) или деменцией. которые участвовали в дорегистрационных исследованиях с применением оланзапина в виде в/м инъекций.
Также представлена информация из базы данных дорегистрационных 6-недельных клинических исследований оланзапина в сочетании с литием или вальпроатом. включающей 224 пациента. которые участвовали в исследованиях биполярного расстройства I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) с приблизительной общей продолжительностью воздействия 22 пациенто-года.
Условия и продолжительность применения оланзапина сильно различались и включали (в пересекающихся категориях) открытые и двойные слепые фазы исследований. участие стационарных и амбулаторных пациентов. исследования с фиксированной дозой и титрованием дозы. а также краткосрочное или долгосрочное воздействие. Побочные реакции оценивались путем сбора данных о нежелательных явлениях. на основе результатов физикального обследования. измерения показателей жизненно важных функций. веса. лабораторных анализов. ЭКГ. рентгеновских снимков грудной клетки и офтальмологических обследований.
Некоторые данные. приведенные ниже. касающиеся объективных или числовых параметров безопасности. а именно дозозависимых побочных реакций. изменений показателей жизненно важных функций. увеличения веса. лабораторных изменений и изменений ЭКГ. взяты из исследований у пациентов с шизофренией и не дублировались для биполярного расстройства I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) или возбуждения. Однако в общем эта информация также применима и к биполярному расстройству I типа (маниакальные или смешанные эпизоды), и возбуждению.
Данные о побочных реакциях во время воздействия были получены в виде спонтанных сообщений и зарегистрированы клиническими исследователями с использованием терминологии по их собственному выбору. В связи с этим невозможно обеспечить обоснованную оценку доли людей, испытывающих побочные реакции, без предварительной группировки подобных типов реакций в меньшее количество стандартизованных категорий. В приведенных ниже таблицах для классификации побочных реакций использовалась терминология словарей MedDRA >MedDRA и сOSTART.
Приведенная частота побочных реакций указывает долю пациентов, которые хотя бы раз испытали возникшую в связи с лечением данную побочную реакцию. Реакция считалась вызванной лечением, если она возникла впервые или усилилась во время лечения после исходной оценки. Не включены реакции, выраженные в терминах, которые были настолько общими, что являлись неинформативными. Реакции, перечисленные в других разделах описания, могут отсутствовать среди перечисленнных ниже. Важно подчеркнуть, что, хотя эти побочные реакции возникали во время применения оланзапина, они не обязательно были вызваны им. Данные в нижеприведенных таблицах не могут использоваться для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики. когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех. которые преобладали в клинических исследованиях. Точно так же указанную частоту нельзя сравнивать с полученной в результате других клинических исследований, отличавшихся методами лечения, способом применения и участвующими исследователями. Тем не менее приведенные цифры предоставляют лечащему врачу некоторую основу для оценки относительного вклада ЛС и немедикаментозных факторов в частоту побочных реакций в исследуемой популяции.
Частота побочных реакций, наблюдавшихся в краткосрочных плацебо-контролируемых и комбинированных исследованиях. Данные получены в результате дорегистрационных исследований перорального применения оланзапина у пациентов с шизофренией. биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды). различными психическими симптомами. связанными с болезнью Альцгеймера и в/м применения оланзапина у пациентов с возбуждением. связанным с шизофренией или манией при биполярном расстройстве I типа.
Прекращение лечения в связи с побочными реакциями в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. При шизофрении в целом не было различий в частоте прекращения приема оланзапина из-за побочных реакций (5% для оланзапина по сравнению с 6% для плацебо). Однако прекращение приема из-за повышения уровня АЛТ считалось связанным с оланзапином (2% для оланзапина по сравнению с 0% для плацебо). При биполярном расстройстве I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) в монотерапии в целом не было различий в частоте прекращения приема из-за побочных реакций (2% для оланзапина по сравнению с 2% для плацебо). У пациентов с возбуждением также в целом не было различий в частоте прекращения приема из-за побочных реакций (0,4% для в/м оланзапина по сравнению с 0% для плацебо).
Прекращение лечения в связи с побочными реакциями в краткосрочных комбинировнных исследованиях. При применении оланзапина в качестве дополнения к литию или вальпроату в исследовании у пациентов. которые уже получали литий или вальпроат в качестве монотерапии при биполярном расстройстве I типа (маниакальные или смешанные эпизоды). частота прекращения приема из-за побочных реакций составила 11% для сочетания перорального оланзапина с литием или вальпроатом по сравнению с 2% у пациентов. которые продолжали монотерапию литием или вальпроатом. Причинами прекращения совместного приема оланзапина и лития или вальпроата, которое произошло более чем у 1 пациента, были сонливость (3%), увеличение веса (1%) и периферический отек (1%).
Часто наблюдавшиеся побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. Наиболее часто наблюдавшиеся побочные реакции. связанные с пероральным применением оланзапина (частота ≥5%) и не отмечавшиеся с аналогичной частотой у пациентов. получавших плацебо (частота при применении оланзапина как минимум в два раза выше. чем для плацебо). приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1.
Побочные реакции, возникшие после начала лечения, связанные с пероральным применением оланзапина в 6-недельных исследованиях, у пациентов с шизофренией.
| Побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин (n=248) | Плацебо (n=118) | |
| Постуральная гипотензия | 5 | 2 |
| Запор | 9 | 3 |
| Увеличение веса | 6 | 1 |
| Головокружение | 11 | 4 |
| Расстройство личности1 | 8 | 4 |
| Акатизия | 5 | 1 |
1 Расстройство личности в словаре сOSTART означает неагрессивное неприемлемое поведение.
Таблица 2.
Побочные реакции, возникшие после начала лечения, связанные с пероральным применением оланзапина в 3- и 4-недельных исследованиях у пациентов с биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды).
| Побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин (n=125) | Плацебо (n=129) | |
| Астения | 15 | 6 |
| Сухость во рту | 22 | 7 |
| Запор | 11 | 5 |
| Диспепсия | 11 | 5 |
| Повышенный аппетит | 6 | 3 |
| Сонливость | 35 | 13 |
| Головокружение | 18 | 6 |
| Тремор | 6 | 3 |
Оланзапин в/м. В ходе плацебо-контролируемых дорегистрационных исследований наблюдалась 1 побочная реакция (сонливость) с частотой 5% или выше при в/м применении оланзапина. которая не отмечалась с той же частотой у пациентов. получавших плацебо (частота при применении оланзапина как минимум в два раза выше. чем для плацебо). Частота развития сонливости в течение 24-часового периода в/м применения у пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией или биполярной манией I типа, составила 6% для в/м инъекций оланзапина и 3% для плацебо.
Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших оланзапин перорально в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. В таблице 3 указана округленная до целого числа частота побочных реакций. возникших после начала лечения у ≥2% пациентов. получавших оланзапин (доза ≥2,5 мг/сут). и чаще. чем в группе плацебо. в ранней фазе плацебо-контролируемых исследований.
Таблица 3.
Побочные реакции, возникшие после начала лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с пероральным применением оланзапина.
| Система организма/побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин (n=532) | Плацебо (n=294) | |
| Со стороны организма в целом | ||
| Случайная травма | 12 | 8 |
| Астения | 10 | 9 |
| Лихорадка | 6 | 2 |
| Боль в спине | 5 | 2 |
| Боль в груди | 3 | 1 |
| Со стороны ССС | ||
| Постуральная гипотензия | 3 | 1 |
| Тахикардия | 3 | 1 |
| Гипертония | 2 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Сухость во рту | 9 | 5 |
| Запор | 9 | 4 |
| Диспепсия | 7 | 5 |
| Рвота | 4 | 3 |
| Повышенный аппетит | 3 | 2 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Экхимоз | 5 | 3 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Увеличение веса | 5 | 3 |
| Периферический отек | 3 | 1 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Боль в конечности (кроме суставной) | 5 | 3 |
| Боль в суставах | 5 | 3 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Сонливость | 29 | 13 |
| Бессонница | 12 | 11 |
| Головокружение | 11 | 4 |
| Нарушение походки | 6 | 1 |
| Тремор | 4 | 3 |
| Акатизия | 3 | 2 |
| Гипертония | 3 | 2 |
| Нарушение артикуляции | 2 | 1 |
| Со стороны органов дыхания | ||
| Ринит | 7 | 6 |
| Усиление кашля | 6 | 3 |
| Фарингит | 4 | 3 |
| Со стороны органов чувств | ||
| Амблиопия | 3 | 2 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Недержание мочи | 2 | 1 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 2 | 1 |
Дозозависимость побочных реакций. Различия в дозовых группах наблюдались для таких побочных реакций, как повышенная утомляемость, головокружение, увеличение веса и повышение уровня пролактина. В одноцентровом 8-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с фиксированными дозами при сравнении пероральных доз 10 (n=199). 20 (n=200) и 40 (n=200) мг/сут оланзапина у взрослых пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством частота развития повышенной утомляемости значительно различалась в группах с дозами 10 и 40 и 20 и 40 мг/сут (10 мг/сут - 1,5%. 20 мг/сут - 2,1%и 40 мг/сут - 6,6%). Частота случаев головокружения (10 мг/сут - 2,6%; 20 мг/сут - 1,6% и 40 мг/сут - 6,6%) наблюдалась со значительными различиями в дозовых группах 20 и 40 мг/сут. Также были отмечены различия в дозовых группах для реакций увеличения веса и повышения уровня пролактина ( см «Меры предосторожности»).
В таблице 4 соотносится дозозависимость других побочных реакций, полученная на основе данных исследования шизофрении с фиксированными диапазонами доз перорального оланзапина. Указана доля пациентов с побочными реакциями, возникшими с начала лечения в трех группах фиксированных доз и группе плацебо. Данные были проанализированы с использованием теста Кокрана-Армитиджа, за исключением группы плацебо, и в таблицу включены только те побочные реакции, для которых была установлена связь с назначением оланзапина.
Таблица 4.
Доля пациентов в исследовании шизофрении, имевших побочные реакции, возникшие с начала лечения, в трех дозовых группах и группе плацебо.
| Побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |||
| Плацебо (n=68) | Оланзапин, (5±2,5) мг/сут (n=65) | Оланзапин, (10±2,5) мг/сут (n=64) | Оланзапин, (15±2,5) мг/сут (n=69) | |
| Астения | 18 | 8 | 9 | 20 |
| Сухость во рту | 4 | 3 | 5 | 13 |
| Тошнота | 9 | 0 | 2 | 9 |
| Сонливость | 16 | 20 | 30 | 39 |
| Тремор | 3 | 0 | 5 | 7 |
Часто наблюдавшиеся побочные реакции в краткосрочных исследованиях с применением перорального оланзапина в дополнение к литию или вальпроату. В таблице 5 приведены побочные реакции. которые наиболее часто отмечались в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды). получавших оланзапин в сочетании с литием или вальпроатом (частота ≥5% и как минимум в 2 раза чаще. чем в группе плацебо).
Таблица 5.
Частые побочные реакции. возникшие у пациентов с биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) после начала лечения в 6-недельном исследовании с применением перорального оланзапина в качестве дополнения к литию или вальпроату.
| Побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин с литием или вальпроатом (n=229) | Плацебо с литием или вальпроатом (n=115) | |
| Сухость во рту | 32 | 9 |
| Увеличение веса | 26 | 7 |
| Повышенный аппетит | 24 | 8 |
| Головокружение | 14 | 7 |
| Боль в спине | 8 | 4 |
| Запор | 8 | 4 |
| Нарушение речи | 7 | 1 |
| Повышенное слюноотделение | 6 | 2 |
| Амнезия | 5 | 2 |
| Парестезия | 5 | 2 |
Побочные реакции, возникавшие у ≥2% пациентов, получавших в краткосрочных исследованиях оланзапин перорально в дополнение к литию или вальпроату. В таблице 6 указана округленная до целого числа частота побочных реакций. возникавших в ранней фазе плацебо-контролируемых исследований после начала лечения у ≥2% пациентов. получавших оланзапин (дозы ≥5 мг/сут) в сочетании с литием или вальпроатом. и чаще. чем при применении только лития или вальпроата.
Таблица 6.
Частота побочных реакций в ранней фазе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с применением перорального оланзапина в качестве дополнения к литию или вальпроату.
| Система организма/побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин с литием или вальпроатом (n=229) | Плацебо с литием или вальпроатом (n=115) | |
| Со стороны организма в целом | ||
| Астения | 18 | 13 |
| Боль в спине | 8 | 4 |
| Случайная травма | 4 | 2 |
| Боль в груди | 3 | 2 |
| Со стороны ССС | ||
| Гипертония | 2 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Сухость во рту | 32 | 9 |
| Повышенный аппетит | 24 | 8 |
| Жажда | 10 | 6 |
| Запор | 8 | 4 |
| Повышенное слюноотделение | 6 | 2 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Увеличение веса | 26 | 7 |
| Периферический отек | 6 | 4 |
| Отек | 2 | 1 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Сонливость | 52 | 27 |
| Тремор | 23 | 13 |
| Депрессия | 18 | 17 |
| Головокружение | 14 | 7 |
| Нарушение речи | 7 | 1 |
| Амнезия | 5 | 2 |
| Парестезия | 5 | 2 |
| Апатия | 4 | 3 |
| Спутанность сознания | 1 | |
| Эйфория | 3 | 2 |
| Нарушение координации | 2 | 0 |
| Со стороны органов дыхания | ||
| Фарингит | 4 | 1 |
| Одышка | 3 | 1 |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | ||
| Повышенная потливость | 3 | 1 |
| Угревая сыпь | 2 | 0 |
| Сухость кожи | 2 | 0 |
| Со стороны органов чувств | ||
| Амблиопия | 9 | 5 |
| Нарушение зрения | 2 | 0 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Дисменорея1 | 2 | 0 |
| Вагинит1 | 2 | 0 |
1 Только для женщин (оланзапин, n=128; плацебо, n= 51).
Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% при в/м введении оланзапина у пациентов в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. В таблице 7 указана округленная до целого числа частота побочных реакций. возникавших после начала лечения у ≥1% пациентов с возбуждением. связанным с шизофренией или манией при биполярном расстройстве I типа. получавших в/м оланзапин (диапазон доз 2,5-10 мг/инъекция). и чаще. чем в группе плацебо. в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
Таблица 7.
Частота побочных реакций после начала лечения в краткосрочных (24 ч) плацебо-контролируемых клинических исследованиях в/м введения оланзапина пациентам с возбуждением. связанным с шизофренией или манией при биполярном расстройстве I типа.
| Система организма/побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин (n=415) | Плацебо (n=150) | |
| Со стороны организма в целом | ||
| Астения | 2 | 1 |
| Со стороны ССС | ||
| Гипотензия | 2 | 0 |
| Постуральная гипотензия | 1 | 0 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Сонливость | 6 | 3 |
| Головокружение | 4 | 2 |
| Тремор | 1 | 0 |
Экстрапирамидные симптомы.
В таблице 8 представлены данные по экстрапирамидным симптомам. возникавшим после начала лечения в ранней фазе 6-недельного контролируемого клинического исследования. по сравнению с этими показателями. полученными при применении трех фиксированных доз оланазапина и плацебо у пациентов с шизофренией. полученные с помощью категориального анализа формальных рейтинговых шкал.
Таблица 8.
Экстрапирамидные симптомы после начала лечения. оцененные с помощью рейтинговых шкал в ранней фазе плацебо-контролируемого клинического исследования с применением фиксированных доз по применению перорального оланзапина при шизофрении.
| Симптом | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |||
| Плацебо | Оланзапин, (5±2,5) мг/сут | Оланзапин, (10±2,5) мг/сут | Оланзапин, (15±2,5) мг/сут | |
| Паркинсонизм1 | 15 | 14 | 12 | 14 |
| Акатизия2 | 23 | 16 | 19 | 27 |
1 Доля пациентов с общим баллом >3 по шкале Симпсона-Ангуса.
2 Доля пациентов с общим баллом ≥2 по шкале акатизии Барнса.
В таблице 9 представлены данные по экстрапирамидным симптомам. возникавшим после начала лечения в ранней фазе того же 6-недельного контролируемого клинического исследования. по сравнению с этими показателями. полученными при применении трех фиксированных доз оланазапина и плацебо у пациентов с шизофренией. полученные в результате спонтанных сообщений.
Таблица 9.
Экстрапирамидные симптомы после начала лечения. оцененные по частоте побочных реакций в ранней фазе плацебо-контролируемого клинического исследования с применением фиксированных доз перорального оланзапина при шизофрении.
| Симптом | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |||
| Плацебо (n=68) | Оланзапин, (5±2,5) мг/сут (n=65) | Оланзапин, (10±2,5) мг/сут (n=64) | Оланзапин, (15±2,5) мг/сут (n=69) | |
| Дистонические явления1 | 1 | 3 | 2 | 3 |
| Случаи паркинсонизма2 | 10 | 8 | 14 | 20 |
| Акатизия3 | 1 | 5 | 11 | 10 |
| Дискинетические явления4 | 4 | 0 | 2 | 1 |
| Другие случаи5 | 1 | 2 | 5 | 1 |
| Любой экстрапирамидный симптом | 16 | 15 | 25 | 32 |
1 Случаи. оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: дистония. генерализованный спазм. ригидность шеи. окулогирный криз. опистотонус. кривошея.
2 Случаи. оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: акинезия. ригидность по типу зубчатого колеса. экстрапирамидный синдром. гипертония. гипокинезия. маскоподобное лицо. тремор.
3 Случаи, оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: акатизия, гиперкинезия.
4 Случаи, оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: буккоглоссальный синдром, хореоатетоз, дискинезия, поздняя дискинезия.
5 Случаи, оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: двигательное расстройство, миоклонус, подергивание.
В таблице 10 представлены данные по экстрапирамидным симптомам. возникавшим после начала лечения у пациентов-подростков с экстрапирамидными симптомами. оцененным по спонтанным сообщениям о побочных реакциях во время интенсивной терапии (диапазон доз от 2,5 до 20 мг/сут).
Таблица 10.
Экстрапирамидные симптомы после начала лечения. оцененные по частоте побочных реакций в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с пероральным применением оланзапина при шизофрении и биполярном расстройстве I типа у подростков.
| Симптом1 | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Плацебо (n=89) | Оланзапин (n=179) | |
| Дистонические явления | 0 | 1 |
| Случаи паркинсонизма | 2 | 1 |
| Акатизия | 4 | 6 |
| Дискинетические явления | 0 | 1 |
| Неспецифические случаи | 0 | 4 |
| Любой экстрапирамидный симптом | 6 | 10 |
1 Классификация симптомов проведена на основе стандартных запросов в терминах MedDRA >MedDRA, версия 12,0.
В таблице 11 представлены данные по экстрапирамидным симптомам. возникавшим во время контролируемого клинического исследования при применении фиксированных доз в/м оланзапина с плацебо при возбуждении. оцененные с помощью категориального анализа формальных рейтинговых шкал. Пациенты в каждой дозовой группе могли получить до 3 инъекций во время исследований. Обследование пациентов проводилось в течение 24 ч после в/м введения начальной дозы оланзапина.
Таблица 11.
Экстрапирамидные симптомы после начала лечения. оцененные с помощью рейтинговых шкал в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением в/м оланзапина в фиксированных дозах у пациентов с возбуждением. связанным с шизофренией.
| Симптом | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | ||||
| Плацебо | Оланзапин, в/м, 2,5 мг | Оланзапин, в/м, 5 мг | Оланзапин, в/м, 7,5 мг | Оланзапин, в/м, 10 мг | |
| Паркинсонизм1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 |
| Акатизия2 | 0 | 0 | 5 | 0 | 0 |
1 Доля пациентов с общим баллом >3 по шкале Симпсона-Ангуса.
2 Доля пациентов с общим баллом ≥2 по шкале акатизии Барнса.
В таблице 12 представлены данные по экстрапирамидным симптомам. возникавшим в том же контролируемом клиническом исследовании. оцененным по спонтанным сообщениям о побочных реакциях при применении фиксированных доз в/м оланзапина с плацебо у пациентов при возбуждении. связанном с шизофренией.
Таблица 12.
Экстрапирамидные симптомы после начала лечения. оцененные по частоте побочных реакций в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением в/м оланзапина в фиксированных дозах у пациентов с возбуждением. связанным с шизофренией.
| Симптом | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | ||||
| Плацебо (n=45) | Оланзапин, в/м, 2,5 мг (n=48) | Оланзапин, в/м, 5 мг (n=45) | Оланзапин, в/м, 7,5 мг (n=46) | Оланзапин, в/м, 10 мг (n=46) | |
| Дистонические явления1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Случаи паркинсонизма2 | 0 | 4 | 2 | 0 | 0 |
| Акатизия3 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| Дискинетические явления4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Другие случаи5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Любой экстрапирамидный симптом | 0 | 4 | 2 | 0 | 0 |
1 Случаи. оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: дистония. генерализованный спазм. ригидность шеи. окулогирный криз. опистотонус. кривошея.
2 Случаи. оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: акинезия. ригидность по типу зубчатого колеса. экстрапирамидный синдром. гипертония. гипокинезия. маскоподобное лицо. тремор.
3 Случаи, оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: акатизия, гиперкинезия.
4 Случаи, оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: буккоглоссальный синдром, хореоатетоз, дискинезия, поздняя дискинезия.
5 Случаи, оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: двигательное расстройство, миоклонус, подергивание.
Дистония, класс-специфический эффект.
Симптомы дистонии, длительные аномальные сокращения групп мышц могут возникать у восприимчивых людей в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до стеснения в горле, затрудненное глотание, затрудненное дыхание и/или протрузию языка. Хотя эти симптомы могут возникать и при низких дозах, их частота и тяжесть выше у наиболее активных нейролептиков первого поколения и при более высоких их дозах. В целом повышенный риск развития острой дистонии может наблюдаться у мужчин, в тч более молодых, получающих нейролептики, однако о случаях дистонии при применении оланзапина сообщалось нечасто (<1%).
Другие побочные реакции.
Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при пероральном применении оланзапина. Ниже приводится перечень побочных реакций, о которых сообщали пациенты, получавшие оланзапин перорально (в многократных дозах ≥1 мг/сут) в ходе клинических исследований. Этот список не обязательно включает побочные реакции. которые уже перечислены в предыдущих таблицах или других разделах описания. реакции с неустановленной причинно-следственной связью. неинформативной формулировкой или не считающиеся клинически значимыми. а также которые имели частоту. равную или меньшую. чем у плацебо. Побочные реакции сгруппированы по системам организма с использованием следующих категорий частоты: часто (как минимум у 1/100 пациентов); нечасто (1/100-1/1000); редко (менее чем у 1/1000 пациентов).
Со стороны организма в целом: нечасто - озноб. отек лица. реакция светочувствительности. суицидальная попытка1. редко - озноб и жар. похмельный эффект. внезапная смерть1.
Со стороны ССС. Нечасто - нарушение мозгового кровообращения, расширение сосудов.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - вздутие живота. тошнота и рвота. отек языка. редко - илеус. кишечная непроходимость. жировые отложения в печени.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - повышение уровня ЩФ; нечасто - билирубинемия, гипопротеинемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Редко - остеопороз.
Со стороны нервной системы. Нечасто - атаксия, дизартрия, снижение либидо, ступор; редко - кома.
Со стороны органов дыхания. Нечасто - носовое кровотечение; редко - отек легких.
Со стороны кожи и подкожной ткани. Нечасто - алопеция.
Со стороны органов чувств. Нечасто - нарушение аккомодации, сухость глаз; редко - мидриаз.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто - аменорея2. боль в молочной железе. уменьшение менструаций. импотенция2. увеличение менструаций2. меноррагия2. метроррагия2. полиурия2. учащенное мочеиспускание. задержка мочи. позывы к мочеиспусканию. нарушение мочеиспускания.
1 Эти термины обозначают серьезные побочные эффекты, но не подпадают под определение побочной реакции на ЛС. Они включены в перечень из-за серьезности их последствий.
2 С поправкой на пол.
Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при в/м применении оланзапина. Ниже приводится перечень побочных реакций, о которых сообщали пациенты, получавшие оланзапин в виде в/м инъекций (≥1 доза, ≥2,5 мг/инъекция) в ходе клинических исследований. Этот список не обязательно включает побочные реакции. которые уже перечислены в предыдущих таблицах или других разделах описания. реакции с неустановленной причинно-следственной связью. неинформативной формулировкой или не считающиеся клинически значимыми. а также которые имели частоту. равную или меньшую. чем у плацебо. Побочные реакции сгруппированы по системам организма с использованием следующих категорий частоты: часто (как минимум у 1/100 пациентов); нечасто (1/100-1/1000).
Со стороны организма в целом. Часто - боль в месте инъекции.
Со стороны ССС. Нечасто - обморок.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - тошнота.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - повышение уровня КФК.
Клинические исследования с участием пациентов подросткового возраста (от 13 до 17 лет).
Часто наблюдавшиеся побочные реакции в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых исследований с пероральным применением оланзапина. Побочные реакции. отмечавшиеся у пациентов подросткового возраста. получавших оланзапин перорально (в дозе ≥2,5 мг). с частотой ≥5% и как минимум в 2 раза чаще. чем в группе плацебо. перечислены в таблице 13.
Таблица 13.
Побочные реакции, наблюдавшиеся после начала лечения с частотой ≥5% у подростков (13-17 лет) с шизофренией или биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды).
| Побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |||
| 6-недельное исследование с участием пациентов с шизофренией | 3-недельное исследование с участием пациентов с биполярным расстройством | |||
| Оланзапин (n=72) | Плацебо (n=35) | Оланзапин (n=107) | Плацебо (n=54) | |
| Седация1 | 39 | 9 | 48 | 9 |
| Увеличение веса | 31 | 9 | 29 | 4 |
| Головная боль | 17 | 67 | 17 | 17 |
| Повышенный аппетит | 17 | 9 | 29 | 4 |
| Головокружение | 8 | 3 | 7 | 2 |
| Боль в животе2 | 6 | 3 | 6 | 7 |
| Боль в конечности | 6 | 3 | 5 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 6 | 3 | 5 | 0 |
| Сухость во рту | 4 | 0 | 7 | 0 |
1 Случаи, оцененные следующими терминами словаря MedDRA: гиперсомния, летаргия, седативный эффект, сонливость.
2 Случаи, оцененные следующими терминами словаря MedDRA: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота.
Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших пероральный оланзапин, в краткосрочных (3-6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях. Побочные реакции у пациентов подросткового возраста, получавших оланзапин перорально (в дозе ≥2,5 мг), возникавшие с частотой ≥2% и чаще, чем в группе плацебо, перечислены в таблице 14.
Таблица 14.
Побочные реакции. наблюдавшиеся после начала лечения с частотой ≥2% (общая частота по данным краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований) у подростков (13-17 лет) с шизофренией или биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды).
| Побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин (n=179) | Плацебо (n=89) | |
| Седация1 | 44 | 9 |
| Увеличение веса | 30 | 6 |
| Повышенный аппетит | 24 | 6 |
| Головная боль | 17 | 12 |
| Повышенная утомляемость | 9 | 4 |
| Головокружение | 7 | 2 |
| Сухость во рту | 6 | 0 |
| Боль в конечности | 5 | 1 |
| Запор | 4 | 0 |
| Назофарингит | 4 | 2 |
| Диарея | 3 | 0 |
| Беспокойство | 3 | 2 |
| Повышение уровня ферментов печени2 | 8 | 1 |
| Диспепсия | 3 | 1 |
| Эпистахис | 3 | 0 |
| Инфекция дыхательных путей3 | 3 | 2 |
| Синусит | 3 | 0 |
| Артралгия | 2 | 0 |
| Мышечно-скелетная тугоподвижность | 2 | 0 |
1 Случаи, оцененные следующими терминами словаря MedDRA: гиперсомния, летаргия, седативный эффект, сонливость.
2 Термины АЛТ, АСТ и печеночные ферменты объединены в группу ферменты печени.
3 Случаи. оцененные следующими терминами словаря MedDRA: инфекция нижних дыхательных путей. инфекция дыхательных путей. вирусная инфекция дыхательных путей. инфекция верхних дыхательных путей. вирусная инфекция верхних дыхательных путей.
Показатели жизненно важных функций и результаты лабораторных исследований.
Изменения показателей жизненно важных функций.
В клинических исследованиях пероральное применение оланзапина ассоциировалось с развитием ортостатической гипотензии и тахикардии. В/м введение оланзапина было связано с развитием брадикардии, гипотонии и тахикардии ( см «Меры предосторожности»).
Изменения результатов лабораторных исследований.
Монотерапия оланзапином у взрослых. Дорегистрационный опыт исследований выявил связь между применением оланзапина и бессимптомным повышением уровня АЛТ, АСТ и ГГТ. Среди 2400 взрослых пациентов с исходным уровнем АЛТ ≤90 МЕ/л, числящихся в базе данных дорегистрационных исследований, частота повышения уровня АЛТ до >200 МЕ/л составила 2% (50 из 2381). Ни у одного из этих пациентов не было желтухи или других симптомов. связанных с нарушением функции печени. и у большинства из них наблюдались временные изменения. которые имели тенденцию к нормализации при продолжении лечения оланзапином. В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии оланзапином у взрослых клинически значимое повышение АЛТ (изменение от <3×ВГН на исходном уровне до ≥3×ВГН) наблюдалось у 5% (77 из 1426) пациентов. получавших оланзапин. по сравнению с 1% (10 из 1187) пациентов. получавших плацебо. Повышение уровня АЛТ ≥5×ВГН наблюдалось у 2% (29 из 1438) пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 0,3% (4 из 1196) пациентов, получавших плацебо. Значения АЛТ вернулись к норме или снизились у большинства пациентов, которые либо продолжили, либо прекратили лечение оланзапином. Ни у одного пациента с повышенными значениями АЛТ не было желтухи, печеночной недостаточности или лекарственно-индуцированного повреждения печени, соответствующего правилу Гая. По результатам анализа лабораторных данных в интегрированной базе данных 41 завершенного клинического исследования у взрослых пациентов. получавших пероральный оланзапин. высокие уровни ГГТ были зарегистрированы у ≥1% (88 из 5245) пациентов. Следует проявлять осторожность при применении оланзапина у пациентов с признаками и симптомами печеночной недостаточности. ранее существовавшими состояниями. связанными с ограниченным функциональным резервом печени. а также у пациентов. получающих потенциально гепатотоксичные ЛС.
Применение оланзапина также было связано с увеличением уровня сывороточного пролактина ( см «Меры предосторожности»), бессимптомным повышением количества эозинофилов у 0,3% пациентов и увеличением уровня КФК.
По результатам анализа лабораторных данных в интегрированной базе данных 41 завершенного клинического исследования у взрослых пациентов. получавших пероральный оланзапин. повышенный уровень мочевой кислоты был зарегистрирован у ≥3% (171 из 4641) пациентов.
Монотерапия оланзапином у подростков. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием подростков с шизофренией или биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) в лабораторных анализах наблюдалась бóльшая частота следующих изменений. связанных с лечением. по сравнению с плацебо: повышенные уровни АЛТ (≥3×ВГН у пациентов с АЛТ на исходном уровне <3×ВГН) (12 против 2%) и АСТ (28 против 4%). низкий общий уровень билирубина (22 против 7%). повышенные уровни ГГТ (10 против 1%) и пролактина (47 против 7%). В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии оланзапином у подростков клинически значимое повышение АЛТ (изменение от <3×ВГН на исходном уровне до ≥3×ВГН) наблюдалось у 12% (22 из 192) пациентов. получавших оланзапин. по сравнению с 2% (2 из 109) пациентов. получавших плацебо. Повышение АЛТ ≥5×ВГН наблюдалось у 4% (8 из 192) пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 1% (1 из 109) пациентов, получавших плацебо. Значения АЛТ вернулись к норме или снизились при последнем наблюдении у большинства пациентов, которые либо продолжили, либо прекратили лечение оланзапином. Ни один из пациентов-подростков с повышенным уровнем АЛТ не страдал желтухой, печеночной недостаточностью и не имел лекарственно-индуцированного повреждения печени, соответствующего правилу Гая.
Изменения ЭКГ.
В объединенных исследованиях у взрослых и подростков не было выявлено значительных различий между оланзапином и плацебо в доле пациентов с потенциально важными изменениями параметров ЭКГ. включая QT. QTc (с поправкой на Fridericia) и интервал PR. Применение оланзапина было связано со средним увеличением ЧСС по сравнению с плацебо (у взрослых +2,4 уд./мин по сравнению с отсутствием изменений в группе плацебо, у подростков +6,3 уд./мин против −5,1 уд./мин в группе плацебо). Это увеличение ЧСС может быть связано со способностью оланзапина вызывать ортостатические изменения ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационный опыт.
Приведенные ниже побочные реакции были выявлены в период применения оланзапина после регистрации. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, трудно надежно оценить их частоту или причинно-следственную связь с воздействием оланзапина. Побочные реакции. о которых сообщалось с момента появления на рынке. и которые по времени (но не обязательно по причине) связаны с применением оланзапина. включают аллергические реакции (например. анафилактоидная реакция. ангионевротический отек. зуд или крапивница). холестатическое или смешанное поражение печени. диабетическую кому. диабетический кетоацидоз. реакцию отмены (повышенное потоотделение. тошнота или рвота). лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). гепатит. желтуху. нейтропению. панкреатит. приапизм. сыпь. синдром беспокойных ног. рабдомиолиз. заикание и венозные тромбоэмболические осложнения (включая ТЭЛА и ТГВ). Сообщалось о случайных уровнях Хс ≥240 мг/дл и триглицеридов ≥1000 мг/дл.