Fluorouracil-DEKO

• Fluorouracil

Antimetabolites || Pyrimidine analogues

 L01BC02 Фторурацил.

 В защищенном от света месте, при температуре 15-25 °C (не замораживать).
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Product monograph, 2022.

 Кристаллический порошок от белого до практически белого цвета, практически без запаха. Разлагается при температуре около 282 °C. Слабо растворим в воде и спирте и практически нерастворим в хлороформе и эфире. Молекулярная масса 130,08 г/моль.

 Механизм действия.
 По-видимому, существует два механизма действия фторурацила, которые приводят к цитотоксическим эффектам. Одним из них является конкурентное ингибирование тимидилатсинтетазы, фермента, катализирующего метилирование дезоксиуридиловой кислоты, приводящее к образованию тимидиловой кислоты. Последующий дефицит тимидина приводит к ингибированию синтеза ДНК, вызывая таким образом гибель клеток. О втором механизме действия свидетельствует умеренное ингибирование РНК и включение фторурацила в РНК. Преобладающий механизм противоопухолевого действия, по-видимому, зависит, по крайней мере частично, от индивидуального внутриклеточного метаболизма опухоли.
 Последствия угнетения образования ДНК и РНК наиболее значительны для тех клеток, которые наиболее быстро размножаются.
 Фармакокинетика.
 После в/в введения фторурацил быстро выводится из плазмы (T₁/2 около 10-20 мин) и распределяется по тканям организма, включая спинномозговую жидкость и злокачественные выпоты, демонстрируя dV_d, эквивалентный общему объему жидкости в организме. Концентрация фторурацила в плазме крови снижается до величин, которые ниже измеримых уровней, в течение 3 Пероральное применение фторурацила показало заметную вариабельность его биодоступности - от 28 до 100%. При непрерывной в/в инфузии в течение 96 ч наблюдался постоянный уровень фторурацила в плазме крови и значительно меньшее его количество (от 50 до 1000 раз) обнаруживалось в костном мозге.
 Фторурацил превращается в активные нуклеотидные метаболиты, 5-фторуридинмонофосфат и 5-фтордезоксиуридилат внутри самой клетки-мишени. Примерно 20% в/в дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 Остальная часть метаболизируется главным образом в печени, где при ферментативном расщеплении образуются альфа-фтор-бета-аланин, диоксид углерода, мочевина и аммиак. Нелинейность фармакокинетики фторурацила связана с насыщаемостью ферментов, ответственных за его деградацию.
 Исследования на клеточных культурах.
 Механизм цитотоксичности, вызываемой фторурацилом, связан с прямым действием как на РНК, так и на ДНК, в зависимости от линии опухолевых клеток. Предварительная обработка лимфоцитов мыши фторурацилом предотвращала переход этих клеток из фазы G₁ в фазу S клеточного цикла, тем самым ингибируя репликацию их ДНК и вызывая многочисленные обрывы цепи ДНК. В нетоксичных концентрациях фторурацил проявлял способность синхронизировать и увеличивать долю клеток в чувствительной к нему S-фазе. Усиление цитотоксичности фторурацила было продемонстрировано в клетках Hela, синхронизированных методом двойного тимидинового блока и обработанных препаратом во время фазы синтеза ДНК. Противоопухолевая активность возрастала при увеличении времени воздействия. Метаболическое фосфорилирование фторурацила происходило быстрее в опухолевой ткани, чем в нормальной.
 Исследования на животных.
 У крыс с пересаженной опухолью толстой кишки семидневная в/в инфузия фторурацила (от 25 до 35 мг/кг/сут) приводила к излечению от опухоли на 30-70%, в то время как ежедневные в/в болюсные инъекции (25 мг/кг/день) в течение 7 дней давали от 80 до 100% излечечения без видимой лекарственной токсичности. Зависимость эффекта от концентрации наблюдалась при 7-дневной инфузии фторурацила, где скорость излечения увеличилась с 30 до 80%, когда ssC_ss возрастала с 136 нг/мл при дозе 25 мг/кг/сут до 240 нг/мл при дозе 35 мг/кг/сут. Дальнейшее увеличение ssC_ss до 331 нг/мл при дозе 50 мг/кг/сут приводило к тяжелым токсическим реакциям. При используемых дозировках распределение фторурацила описывалось нелинейной кинетикой, выведение из крови зависело от способа введения, а также скорости инфузии, при этом клиренс увеличивался при более медленных скоростях введения.
 Доклинические исследования.
 Острая токсичность.

Вид	Количество	Путь введения	Среднее значение LD50, мг/кг	Пол
Мышь	3-6	Внутрибрюшинно	340	Женский
Морская свинка	5	В/в	25,5	Мужской

 Подострая токсичность.
 Мышам вводили фторурацил путем в/в инъекции в дозах 33, 66, 134 и 200 мг/кг ежедневно в течение 1, 2, 3 или 4 дней подряд. У групп по 5 мышей оценивали гематологические, гистологические и биохимические параметры в дни 1, 3, 6, 10, 14 и 21 после введения. Значения LD₁₀ для 1, 2, 3 и 4 последовательных суточных доз составляли 200, 162, 61 и 39 мг/кг/доза соответственно. Подсчет ретикулоцитов выявил подавление функции костного мозга в течение 2 дней после начальной дозы, за которым последовала дозозависимая задержка возврата к нормальному количеству ретикулоцитов. На 10-й день после введения произошло максимальное снижение уровня эритроцитов. Периферическая лейкопения характеризовалась как гранулоцитопенией, так и лимфопенией. Тяжесть и время восстановления зависели от дозы.
 Введение фторурацила влияло на соотношение миелоидных и эритроидных клеток-предшественниц. Соотношение миелоидных и эритроидных клеток было выше нормы на 1-й день введения, но восстанавливалось примерно на 6-й день, что указывает на возобновление эритроидной и миелоидной пролиферации. Дозозависимая потеря массы тела от 6 до 22% достигала максимального снижения на 3-й день и не зависела от дозы. Все выжившие восстановили свой потерянный вес к 21-му дню.
 Клинические эффекты химиотерапии ничем не проявлялись. Повреждение ЖКТ было наиболее распространенным, вызванным ЛС поражением, выявленным при гистологическом исследовании. Однократная доза фторурацила вызвала кратковременный эпизод легкого изменения эпителия кишечника на 3-й день. После 3 последовательных доз токсичность явно зависела от дозы, что проявлялось степенью и тяжестью эпителиальной гиперплазии и атрофии ворсинок в тонкой кишке. Поражения наблюдались у 0, 20, 40, 80 и 100% животных, получавших 0, 33, 66, 134 и 200 мг/кг фторурацила соответственно в трех последовательных ежедневных дозах.
 Кардиологические исследования.
 У анестезированных морских свинок с открытой грудной клеткой после в/в введения фторурацила наблюдались изменения ЭКГ, свидетельствующие об ишемии. Частота аномалий ЭКГ через 3 ч у семи животных, получавших дозу 60 мг/кг, составила 100%, в то время как у животных, получавших 30 мг/кг, - 44% (4 из 10 животных). При дозе от 10 до 20 мг/кг изменений ЭКГ не наблюдалось. Истощение высокоэнергетических фосфатных соединений миокарда желудочков, наблюдаемое в результате исследований биохимии тканей, отражает действие фторурацила на цикл трикарбоновых кислот.
 Репродуктивная токсичность.
 Тератогенный эффект фторурацила изучали на куриных эмбрионах в течение первых четырех дней развития. Инъекция фторурацила в желточный мешок приводила к специфическим и воспроизводимым аномалиям развития, которые менялись в зависимости от продолжительности инъекции.
 Тератологические эффекты наблюдались у плодов хомяка, когда самка получала однократную в/м инъекцию фторурацила (от 3 до 9 мг) между 8-м и 11-м днями беременности. Частота пороков развития была связана с дозой и продолжительностью введения. По мере развития органогенеза появление эмбрионов с уродствами наблюдалось при более высоких дозах фторурацила. Общая частота пороков развития была самой высокой на 9-й день (78%). Фторурацил был высокотоксичен для эмбриона между 8-м и 11-м днями беременности с высокой скоростью резорбции на 9-11-й день.
 В/в введение фторурацила в дозе 40 мг/кг беременным мышам-альбиносам на 10-й день беременности приводило к летальности эмбрионов в 96,3% случаев и порокам развития у выживших плодов в 100% случаев.
 Клинические исследования.
 Не выявлено определенного влияния фторурацила на иммунные функции у 12 пациентов, страдавших диссеминированным раком, о чем свидетельствовали количество Т- или В-клеток, функция В-клеток, уровни Ig в сыворотке крови или титры ABO-антител. Однако фторурацил, по-видимому, влиял на функцию Т-клеток.

 Паллиативное лечение колоректального рака и рака молочной железы. Лечение рака желудка. Поджелудочной железы. Предстательной железы. Яичников. Мочевого пузыря. Головы и шеи - либо в качестве монотерапии. Либо в комбинации с лучевой терапией и/или другими химиотерапевтическими средствами.
 Ниже перечислены основные схемы химиотерапии с применением фторурацила.
 Рак молочной железы.
 Фторурацил + циклофосфамид + доксорубицин. Циклофосфамид + эпирубицин. Циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон. Циклофосфамид + метотрексат + фторурацил (при запущенных заболеваниях. А также в качестве вспомогательного средства).
 Несколько исследований адъювантной химиотерапии продемонстрировали умеренное снижение риска рецидива у пациентов с первичным операбельным раком молочной железы.
 Наиболее распространенным режимом химиотерапии является комбинация циклофосфамид + метотрексат + фторурацил у пациентов. Отрицательных по рецепторам эстрогенов. С добавлением тамоксифена у пациентов. Положительных по рецепторам эстрогенов. Режим, включающий комбинацию фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид в качестве адъювантной химиотерапии, также оказался эффективным, хотя и с риском развития кардиотоксичности со стороны доксорубицина.
 Рак желудка.
 Фторурацил + доксорубицин + митомицин.
 Рак поджелудочной железы.
 Фторурацил + доксорубицин + митомицин, фторурацил + митомицин + стрептозотоцин.
 Рак мочевого пузыря.
 Фторурацил в виде монотерапии, фторурацил + доксорубицин, фторурацил + доксорубицин + цисплатин, фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид, фторурацил + метотрексат + циклофосфамид + винкристин.
 Рак предстательной железы.
 Фторурацил в виде монотерапии, фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид.
 Рак головы и шеи.
 Фторурацил + цисплатин, фторурацил + карбоплатин.
 Рак яичника.
 Фторурацил + гексаметилмеламин + циклофосфамид + доксорубицин.
 Колоректальный рак.
 Сравнение. Проведенное у пациентов. Получавших послеоперационную адъювантную химиотерапию и только лечебную хирургическую резекцию. Показало улучшение показателей ответа и общее улучшение безрецидивной выживаемости в пользу адъювантной химиотерапии. Эффективные методы лечения включали комбинацию фторурацила и других химиотерапевтических средств (например. Семустин и винкристин) и применение фторурацила с модуляцией кальция фолинатом у пациентов с раком толстой кишки стадии В и С по Дьюку.
 Отсутствуют исследования. Показывающие. Что злокачественная меланома. Карцинома почек. Лейкозы и лимфомы. Саркомы мягких тканей и костей. Бронхогенная карцинома. Опухоли головного мозга и метастазы в ЦНС в значительной степени отвечают на терапию фторурацилом.
 Инъекция фторурацила не предназначена для профилактического применения.

• C76 Malignant neoplasm of other and ill-defined sites
• C67 Malignant neoplasm of bladder
• C61 Malignant neoplasm of prostate
• C60 Malignant neoplasm of penis
• C56 Malignant neoplasm of ovary
• C53 Malignant neoplasm of cervix uteri
• C51 Malignant neoplasm of vulva
• C50 Malignant neoplasm of breast
• C26 Malignant neoplasm of other and ill-defined digestive organs
• C25 Malignant neoplasm of pancreas
• C22 Malignant neoplasm of liver and intrahepatic bile ducts
• C20 Malignant neoplasm of rectum
• C16 Malignant neoplasm of stomach
• C15 Malignant neoplasm of oesophagus

 Бривудин, соривудин или их химически родственные аналоги необратимо ингибируют дигидропиримидиндегидрогеназу, что приводит к значительному увеличению экспозиции фторурацила. Это может привести к усилению токсичности, связанной с фторпиримидином, с потенциально смертельным исходом. Поэтому следует использовать другую противовирусную терапию либо сделать интервал не менее 4 нед между применением бривудина, соривудина или их аналогов и началом лечения фторурацилом. В случае случайного введения аналогов нуклеозидов, которые ингибируют активность дигидропиримидиндегидрогеназы, пациентам, получающим фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация.
 Различные пурины, пиримидины и антиметаболиты показали биохимическую модуляцию фторурацила в тест-системах in vitro >in vitro. Пурины включают инозин, гуанозин, гуанозин-5 -фосфат и дезоксиинозин. Пиримидины включают тимидин, уридин и цитидин. Антиметаболиты включают метотрексат, тамоксифен, интерферон, L-аспартат, аллопуринол, гидроксикарбамид, дипиридамол и кальция фолинат. Синергические цитотоксические взаимодействия, такие как взаимодействие фторурацила с лейковорином, показали благоприятные терапевтические эффекты, особенно при раке толстой кишки. Однако комбинация ЛС может привести к усилению клинической токсичности фторурацила.
 Фторурацил вызывает изменение спектрофотометрического спектра цитарабина, что, возможно, снижает его эффективность. Фторурацил в сочетании с метотрексатом изменяет спектры обоих веществ. Фторурацил физически несовместим с доксорубицином, эпирубицином и диазепамом. При смешивании фторурацила с этими ЛС образуется осадок. Рекомендуется проводить полную промывку в/в линии между инъекциями фторурацила и цитарабина, метотрексата, доксорубицина, эпирубицина или диазепама.
 Лечение циметидином в течение нескольких недель до начала введения фторурацила может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови. Этот эффект, вероятно, обусловлен как ингибированием печеночных ферментов, так и уменьшением печеночного кровотока. Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает фторурацил и циметидин, в некоторых случаях сообщалось о летальном исходе.
 Метронидазол может усиливать токсичность фторурацила. Предполагается, что механизм взаимодействия заключается в снижении клиренса фторурацила при одновременном применении метронидазола. Следует избегать их одновременного применения, имеются сообщения о случаях летальных исходов.
 У пациентов, получающих фторурацил, следует регулярно контролировать уровень фенитоина. В возможно, потребуется снизить дозу фенитоина. Сообщалось о токсичности, связанной с повышением концентрации фенитоина в плазме крови, при одновременном применении фенитоина и фторурацила или его аналогов. Официальные исследования лекарственного взаимодействия с фенитоином не проводились, но предполагается, что механизм взаимодействия заключается в ингибировании изофермента сYP2C9 фторурацилом.
 Сообщалось о повышении уровня МНО и эпизодах кровотечения при одновременном применении варфарина и фторурацила или его аналогов. В этих случаях фторурацил обычно назначался в качестве одного из компонентов противоопухолевой комбинированной схемы. У пациентов, получающих фторурацил, следует регулярно контролировать адекватный антикоагулянтный ответ на терапию варфарином и другими производными кумарина; имеются сообщения о случаях летальных исходов.
 Влияние на результаты лабораторных исследований. Сообщалось о повышении уровней общего T4 и T3 в сыворотке крови у пациентов с эутиреозом и прогрессирующей карциномой молочной железы, получавших фторурацил в рамках одной схемы применения. Эти уровни вовращались к значениям до лечения в течение 4 нед после окончания применения фторурацила.

 Симптомы: суточные дозы фторурацила 30 мг/кг/сут (1,1-1,2 г/м²/сут) при 5-дневной непрерывной инфузии были переносимыми. При дозе 35 мг/кг/сут у семи из восьми пациентов развился тяжелый стоматит.
 Лечение. Применение фторурацила следует немедленно прекратить при появлении стоматита или эзофарингита. Лейкопении или быстром снижении количества лейкоцитов. Тромбоцитопении. Непреодолимой рвоты. Диареи. Изъязвления ЖКТ и кровотечения или кровоизлияния.
 Тошноту и рвоту можно облегчить с помощью противорвотных средств. Хроническая передозировка может привести к серьезной миелосупрессии. Для предотвращения передозировки следует проводить ежедневное гематологическое обследование. Триацетат уридина является специфическим антидотом для лечения передозировки фторурацила или лечения тяжелых ранних токсических состояний. Его следует вводить в течение 96 ч после окончания инфузии фторурацила. В случае, если триацетат уридина недоступен, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Переливание крови или тромбоцитов следует проводить при любых признаках кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет интеркуррентной инфекции, и при ее наличии следует незамедлительно назначить соответствующую антибактериальную терапию.

 В/в, в/а, путем в/в инфузии или инъекции, соблюдая осторожность, чтобы избежать экстравазации. Дозировка обычно зависит от веса пациента, для получения оптимального терапевтического результата с минимальными побочными эффектами дозировка должна основываться на клинической и гематологической реакции и переносимости пациента.

 Фторурацил должен назначаться только врачом или применяться под наблюдением врача, который хорошо знаком с применением сильных антиметаболитов.
 Фторурацил необходимо применять с особой осторожностью у пациентов групп высокого риска, которые недавно перенесли операцию, имели в анамнезе облучение в высоких дозах областей, содержащих костный мозг (в тч таз, позвоночник, ребра), или ранее применяли другое химиотерапевтическое средство, вызывающее миелосупрессию, имеют широко распространенное поражение костного мозга метастазами опухолей, или у которых нарушена функция печени или почек. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают инфекции. Вирусные, бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекции, как локализованные, так и системные, могут быть связаны с применением фторурацила в монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными ЛС. Эти инфекции могут протекать в легкой форме, но могут быть тяжелыми, а иногда и смертельными.
 Лечение фторурацилом может усилить некроз, вызванный радиацией.
 Тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), связанная с применением фторурацила, объясняется дефицитом активности дигидропиримидиндегидрогеназы. В некоторых случаях сообщалось о летальном исходе. Отсутствие этого катаболического фермента, по-видимому, приводит к длительному выведению фторурацила. Особое внимание следует уделять статусу дигидропиримидиндегидрогеназы при оценке пациентов, испытывающих токсичность, связанную с фторурацилом. Ни одна доза не была доказана безопасной для пациентов с полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы.
 Пациенты, получающие фенитоин одновременно с фторурацилом, должны регулярно проходить тестирование из-за возможности повышения уровня фенитоина в плазме крови.
 Тяжелая токсичность и летальный исход более вероятны у пациентов групп высокого риска, но иногда отмечаются у пациентов, находящихся в относительно хорошем состоянии. Любая форма терапии, которая усиливает стресс пациента, нарушает усвоение питательных веществ или угнетает функцию костного мозга, увеличит токсичность фторурацила.
 Фторурацил - цитотоксический препарат с небольшим запасом безопасности. Пациент должен быть проинформирован, что терапевтический ответ вряд ли наступит без каких-либо признаков токсичности.
 Перед каждой дозой рекомендуется проводить дифференциальный подсчет лейкоцитов и тромбоцитов, а также контролировать гематологический статус во время терапии.
 Следует рассмотреть вопрос о немедленной приостановке терапии фторурацилом при появлении любого из следующих признаков:
 - стоматит или эзофагофарингит (при первых видимых признаках небольших изъязвлений на внутреннем краю губ);
 - непреодолимая рвота;
 - диарея (жидкий стул или частые дефекации);
 - изъязвление ЖКТ;
 - кровотечение любой локализации;
 - лейкопения (число лейкоцитов <3500/мм³) или быстрое снижение количества лейкоцитов;
 - гранулоцитопения (<1500 мм³);
 - тромбоцитопения (число тромбоцитов <100000/мм³).
 Применение фторурацила следует возобновить только тогда, когда у пациента исчезнут вышеуказанные признаки.
 Фторурацил следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени и желтухой.
 У некоторых пациентов могут возникнуть реакции светочувствительности после применения фторурацила, поэтому рекомендуется предупредить пациентов о необходимости избегать длительного воздействия солнечного света.
 Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, у пациентов, получавших фторурацил в составе комбинированной терапии.
 Иммунодепрессия/повышенная восприимчивость к инфекциям. Введение живых или живых ослабленных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом, получающим химиотерапевтические ЛС, включая фторурацил, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. У пациентов, получающих фторурацил, необходимо избегать применения живых вакцин. Могут вводиться убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может быть снижена.
 ССС. Сообщалось о развитии кардиогенного шока, сердечной недостаточности, кардиомиопатии, миокардита, стенокардии, нарушениях ЭКГ, инфаркте миокарда и перикардите после применения фторурацила. Поэтому следует уделять внимание пациентам, которые испытывают боль в груди во время лечения, и с заболеваниями сердца в анамнезе.