Active ingredients
- Ibrutinib (140.0 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L01EL01 Ибрутиниб.
Used in the treatment
- C91.1 Chronic lymphocytic leukaemia of B-cell type
- C88.0 Waldenstrom macroglobulinaemia
- C83 Non-follicular lymphoma
- C83.0 Small cell B-cell lymphoma
- T86.9 Failure and rejection of unspecified transplanted organ and tissue
- D89.8 Other specified disorders involving the immune mechanism, not elsewhere classified
- C83.1 Mantle cell lymphoma
Composition
| Капсулы | 1 капс. |
| действующее вещество: | |
| ибрутиниб | 140,0 мг |
| вспомогательные вещества: МКЦ - 151,4 мг; кроскармеллоза натрия - 23,0 мг; натрия лаурилсульфат - 14,0 мг; магния стеарат - 1,6 мг | |
| капсула: титана диоксид; желатин; чернила Орасоdе S-1-17822 и Орасоdе S-1-17823 | |
| состав чернил: глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле); краситель железа оксид черный; n-бутанол; 2-пропанол; аммония гидроксид 28%; пропиленгликоль |
Description of the dosage form
Капсулы. Твердые желатиновые №0, корпус и крышечка белого цвета с надписью черными чернилами «ibr 140 mg» на крышечке.
Содержимое капсул - порошок от белого до почти белого цвета.
Капсулы, 140 мг. По 90 или 120 капс. во флаконе из ПЭВП, закрытом алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищенном от случайного открывания детьми. По 1 фл. помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Содержимое капсул - порошок от белого до почти белого цвета.
Капсулы, 140 мг. По 90 или 120 капс. во флаконе из ПЭВП, закрытом алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищенном от случайного открывания детьми. По 1 фл. помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Сys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (ВСR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь ВСR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции в-клеток, их хемотаксиса и адгезии.
По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.
Ингибирование ТКБ ибрутинибом увеличивает зависимость клеток хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) от вCL-2, сигнального пути выживания клеток, в то время как венетоклакс ингибирует ВCL-2, что приводит к апоптозу. В доклинических моделях опухолей комбинация ибрутиниба и венетоклакса приводила к усилению клеточного апоптоза и противоопухолевой активности по сравнению с любым препаратом, применяемым в качестве монотерапии.
Лимфоцитоз.
В начале терапии у большинства пациентов (66%) с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов, получавших монотерапию препаратом Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов ( на 50% и более от исходного уровня и с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения препаратом Имбрувика и обычно разрешается с медианой 8 и 14 нед у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов соответственно (значения времени разрешения лимфоцитоза составляли от 0,1 до 104 нед).
При применении препарата Имбрувика у пациентов с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов в составе комбинированной терапии с бендамустином и ритуксимабом или обинутузумабом лимфоцитоз отмечался редко (у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб, по сравнению с 6% пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб; и у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + обинутузумаб, по сравнению с 1% пациентов в группе, принимавшей хлорамбуцил + обинутузумаб). При применении препарата Имбрувика в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой лимфоцитоз отмечался у 5% пациентов в группе препарата Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 4% в группе плацебо + бендамустин + ритуксимаб. Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших препарат Имбрувика.
Агрегация тромбоцитов in vitro.
В исследовании in vitro >in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов в образцах из группы субъектов с наличием нарушения функции почек или получающих варфарин и из группы здоровых субъектов. Величина ингибирования индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов в группе субъектов, получающих аспирин, была ниже, в этой группе индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов была понижена без участия ибрутиниба. Ибрутиниб в данных группах субъектов и у здоровых субъектов не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с 4 агонистами: АДФ, арахидоновой кислотой, ристоцетином и тромбиновым рецептором - активатором пептида 6 (ТRАР-6).
Эффекты в отношении интервала QТ/QТc и сердечной электрофизиологии.
Эффекты ибрутиниба в отношении интервала QТс оценивались у 20 здоровых добровольцев. В супратерапевтических дозах (1680 мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QТс до клинически значимой величины. Наибольшее значение верхней границы двухстороннего 90% ДИ для средней разницы между ибрутинибом и плацебо составило менее 10 мс. Также наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QТс (−5,3 мс; 90% ДИ от −9,4 до −1,1 мс при Сmах 719 нг/мл после приема супратерапевтической дозы 1680 мг), которое не являлось клинически значимым.
Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Сys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (ВСR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь ВСR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции в-клеток, их хемотаксиса и адгезии.
По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.
Ингибирование ТКБ ибрутинибом увеличивает зависимость клеток хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) от вCL-2, сигнального пути выживания клеток, в то время как венетоклакс ингибирует ВCL-2, что приводит к апоптозу. В доклинических моделях опухолей комбинация ибрутиниба и венетоклакса приводила к усилению клеточного апоптоза и противоопухолевой активности по сравнению с любым препаратом, применяемым в качестве монотерапии.
Лимфоцитоз.
В начале терапии у большинства пациентов (66%) с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов, получавших монотерапию препаратом Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов ( на 50% и более от исходного уровня и с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения препаратом Имбрувика и обычно разрешается с медианой 8 и 14 нед у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов соответственно (значения времени разрешения лимфоцитоза составляли от 0,1 до 104 нед).
При применении препарата Имбрувика у пациентов с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов в составе комбинированной терапии с бендамустином и ритуксимабом или обинутузумабом лимфоцитоз отмечался редко (у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб, по сравнению с 6% пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб; и у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + обинутузумаб, по сравнению с 1% пациентов в группе, принимавшей хлорамбуцил + обинутузумаб). При применении препарата Имбрувика в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой лимфоцитоз отмечался у 5% пациентов в группе препарата Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 4% в группе плацебо + бендамустин + ритуксимаб. Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших препарат Имбрувика.
Агрегация тромбоцитов in vitro.
В исследовании in vitro >in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов в образцах из группы субъектов с наличием нарушения функции почек или получающих варфарин и из группы здоровых субъектов. Величина ингибирования индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов в группе субъектов, получающих аспирин, была ниже, в этой группе индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов была понижена без участия ибрутиниба. Ибрутиниб в данных группах субъектов и у здоровых субъектов не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с 4 агонистами: АДФ, арахидоновой кислотой, ристоцетином и тромбиновым рецептором - активатором пептида 6 (ТRАР-6).
Эффекты в отношении интервала QТ/QТc и сердечной электрофизиологии.
Эффекты ибрутиниба в отношении интервала QТс оценивались у 20 здоровых добровольцев. В супратерапевтических дозах (1680 мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QТс до клинически значимой величины. Наибольшее значение верхней границы двухстороннего 90% ДИ для средней разницы между ибрутинибом и плацебо составило менее 10 мс. Также наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QТс (−5,3 мс; 90% ДИ от −9,4 до −1,1 мс при Сmах 719 нг/мл после приема супратерапевтической дозы 1680 мг), которое не являлось клинически значимым.
Pharmacokinetics
Всасывание. Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой maxTmax 1-2 Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2,9% (90% ДИ от 2,1до 3,9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Экспозиция ибрутиниба в плазме крови увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение); при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)/лимфомой из малых лимфоцитов - (732±521) нг·ч/мл (680±517) нг·ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным ХХЛ/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» - (1159±583) нг·ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его экспозиции (AUClast) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 мин до еды, через 30 мин после еды или через 2 ч после завтрака с высоким содержанием жиров.
Распределение. Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro >in vitro составило 97,3%, при этом в диапазоне от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. dVd составлял 683 л, а кажущийся dVd в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составляет около 10000 л.
Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой СYР3А4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная экспозиция дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата. По результатам исследований in vitro >in vitro участие изофермента СYР2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента СYР2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента СYР2D6 никакие меры предосторожности не требуются.
Выведение. Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ натощак и после еды соответственно. 1/2T1/2 ибрутиниба равен 4-6 После однократного перорального приема [14С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 бóльшая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% - почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты (от 65 лет и старше). По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пожилых пациентов (от 67 до 81 года), ожидается увеличение экспозиции ибрутиниба на 14%. Необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста не подтверждена.
Дети (младше 18 лет). Исследований фармакокинетики препарата Имбрувика у пациентов младше 18 лет не проводилось.
Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (Cl креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.
Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушением функции печени без злокачественных новообразований, принимавших препарат Имбрувика натощак в дозе 140 мг. AUClast ибрутиниба увеличивалась в 2,7; 8,2 и 9,8 раза у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6, класс А по Чайлд-Пью), средней (n=10, класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (n=8, класс С по Чайлд-Пью) степени соответственно. Экспозиция свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3,0; 3,8 и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3% . Экспозиция несвязанного ибрутиниба (AUCunbound, last) увеличивается примерно в 4,1; 9,8 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
Распределение. Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro >in vitro составило 97,3%, при этом в диапазоне от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. dVd составлял 683 л, а кажущийся dVd в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составляет около 10000 л.
Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой СYР3А4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная экспозиция дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата. По результатам исследований in vitro >in vitro участие изофермента СYР2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента СYР2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента СYР2D6 никакие меры предосторожности не требуются.
Выведение. Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ натощак и после еды соответственно. 1/2T1/2 ибрутиниба равен 4-6 После однократного перорального приема [14С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 бóльшая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% - почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты (от 65 лет и старше). По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пожилых пациентов (от 67 до 81 года), ожидается увеличение экспозиции ибрутиниба на 14%. Необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста не подтверждена.
Дети (младше 18 лет). Исследований фармакокинетики препарата Имбрувика у пациентов младше 18 лет не проводилось.
Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (Cl креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.
Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушением функции печени без злокачественных новообразований, принимавших препарат Имбрувика натощак в дозе 140 мг. AUClast ибрутиниба увеличивалась в 2,7; 8,2 и 9,8 раза у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6, класс А по Чайлд-Пью), средней (n=10, класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (n=8, класс С по Чайлд-Пью) степени соответственно. Экспозиция свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3,0; 3,8 и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3% . Экспозиция несвязанного ибрутиниба (AUCunbound, last) увеличивается примерно в 4,1; 9,8 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
Indications for use
Мантийноклеточная лимфома. Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой;
Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов;
Макроглобулинемия Вальденстрема. Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема;
Лимфома маргинальной зоны. Препарат Имбрувика показан для лечения пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили по крайней мере 1 курс анти-CD20-направленной терапии;
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина». Препарат Имбрувика показан для лечения пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые получили по крайней мере 1 курс системной терапии.
Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов;
Макроглобулинемия Вальденстрема. Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема;
Лимфома маргинальной зоны. Препарат Имбрувика показан для лечения пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили по крайней мере 1 курс анти-CD20-направленной терапии;
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина». Препарат Имбрувика показан для лечения пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые получили по крайней мере 1 курс системной терапии.
Contraindications
Известная гиперчувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу или вспомогательным компонентам, содержащимся в лекарственной форме;
Тяжелые нарушения функции почек;
Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);
Пациенты на диализе;
Совместное применение с мощными индукторами изофермента СYР3А (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
Совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина рыбьим жиром и препаратами витамина Е;
Беременность и период грудного вскармливания;
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).
С осторожностью. Пациенты. Которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина Совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов. Ингибирующих функцию тромбоцитов. Совместное применение с мощными и умеренными ингибиторами изофермента СYР3А.
Тяжелые нарушения функции почек;
Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);
Пациенты на диализе;
Совместное применение с мощными индукторами изофермента СYР3А (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
Совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина рыбьим жиром и препаратами витамина Е;
Беременность и период грудного вскармливания;
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).
С осторожностью. Пациенты. Которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина Совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов. Ингибирующих функцию тромбоцитов. Совместное применение с мощными и умеренными ингибиторами изофермента СYР3А.
Use during pregnancy and lactation
Беременность. К настоящему моменту нет контролируемых исследований препарата Имбрувика у беременных женщин. По результатам исследований у животных, препарат Имбрувика способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин. Препарат Имбрувика противопоказан к применению во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Имбрувика. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии препаратом Имбрувика, а также в течение 1 мес после окончания терапии. Если у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии препаратом Имбрувика, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен. Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка и донорства спермы во время терапии препаратом Имбрувика и в течение 3 мес после ее завершения.
Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших данный препарат перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/сут и выше (примерно в ≥5,6 раза выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода. Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45 мг/кг/сут. При применении в дозах 15 мг/кг/сут и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45 мг/кг/сут ибрутиниб увеличивал частоту постимплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15 мг/кг/сут (при этом экспозиция ибрутиниба в крови (AUC) примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или лимфомой маргинальной зоны, принимающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут, и примерно в 2,8 раза выше экспозиции ибрутиниба в крови у пациентов с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420 мг/сут).
Период грудного вскармливания. В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком у женщин, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелателательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Имбрувика.
Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших данный препарат перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/сут и выше (примерно в ≥5,6 раза выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода. Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45 мг/кг/сут. При применении в дозах 15 мг/кг/сут и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45 мг/кг/сут ибрутиниб увеличивал частоту постимплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15 мг/кг/сут (при этом экспозиция ибрутиниба в крови (AUC) примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или лимфомой маргинальной зоны, принимающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут, и примерно в 2,8 раза выше экспозиции ибрутиниба в крови у пациентов с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420 мг/сут).
Период грудного вскармливания. В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком у женщин, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелателательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Имбрувика.
Method of drug use and dosage
Внутрь, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день, 1 раз в сутки. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой. Запрещается открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Препарат Имбрувика не допускается запивать грейпфрутовым соком.
Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациенты с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия.
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика составляет 560 мг/сут (4 капс. по 140 мг) до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. При мантийноклеточной лимфоме препарат Имбрувика можно назначать в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой или в режиме монотерапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой. Дополнительная информация о бендамустине и ритуксимабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.
Пациенты с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов или пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема.
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика составляет 420 мг/сут (3 капс. по 140 мг). При ХЛЛ/лимфоме из малых лимфоцитов (в качестве монотерапии или в комбинации с анти-СD20-направленной терапией (с ритуксимабом или обинутузумабом) или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным лимфоцитарным лейкозом/лимфоме из малых лимфоцитов и макроглобулинемии Вальденстрема (в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом) препарат Имбрувика можно назначать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
В комбинации с венетоклаксом препарат Имбрувика следует назначать в качестве монотерапии в течение 3 циклов (1 цикл составляет 28 дней), с последующими 12 циклами терапии препаратом Имбрувика совместно с венетоклаксом. Дополнительная информация о бендамустине, ритуксимабе, обинутузумабе и венетоклаксе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению. При применении в комбинации с анти-СD20-направленной терапией рекомендуется принимать препарат Имбрувика до анти-СD20-направленной терапии в случае их применения в один и тот же день.
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина».
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронической реакции «трансплантат против хозяина» составляет 420 мг/сут (3 капс. по 140 мг) до прогрессирования заболевания, рецидива основной злокачественной опухоли или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. Когда пациенту более не требуется терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина», прием препарата Имбрувика должен быть прекращен с учетом клинической оценки состояния пациента.
Коррекция дозы.
В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изоферментов СYР3А требуется коррекция дозы, поскольку может увеличиваться экспозиция ибрутиниба ( см «Взаимодействие»). В случае развития или усиления явлений токсичности, связанных с сердечной недостаточностью 2-й степени или сердечной аритмии 3-й степени, негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4-й степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить. После того как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения ( будет достигнуто разрешение), следует возобновить терапию препаратом Имбрувика в рекомендованной дозе, как указано в таблицах ниже. Рекомендуемые коррекции дозы для проявлений токсичности, не связанных с сердечной недостаточностью, описаны в таблице 1.
Таблица 1.
Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика (явления токсичности, не связанные с сердечной недостаточностью).
1При возобновлении терапии следует начать с первоначальной или более низкой дозы, основываясь на оценке соотношения риска и пользы. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 1 капс. (140 мг/сут).
Рекомендуемые коррекции дозы для проявлений токсичности, связанных с сердечной недостаточностью, описаны в таблице 2.
Таблица 2.
Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика (явления токсичности, связанные с сердечной недостаточностью).
1Перед возобновлением терапии следует оценить соотношение риска и пользы.
Пропуск дозы.
Если очередная доза препарата Имбрувика не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.
Особые группы пациентов.
Дети (от 18 лет и младше). Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.
Пациенты с нарушением функции почек. Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (Cl креатинина >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени наблюдается повышение концентрации ибрутиниба в крови. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 280 мг/сут (2 капс. Для пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 140 мг/сут (1 капс. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности и в случае необходимости проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).
Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациенты с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия.
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика составляет 560 мг/сут (4 капс. по 140 мг) до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. При мантийноклеточной лимфоме препарат Имбрувика можно назначать в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой или в режиме монотерапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой. Дополнительная информация о бендамустине и ритуксимабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.
Пациенты с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов или пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема.
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика составляет 420 мг/сут (3 капс. по 140 мг). При ХЛЛ/лимфоме из малых лимфоцитов (в качестве монотерапии или в комбинации с анти-СD20-направленной терапией (с ритуксимабом или обинутузумабом) или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным лимфоцитарным лейкозом/лимфоме из малых лимфоцитов и макроглобулинемии Вальденстрема (в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом) препарат Имбрувика можно назначать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
В комбинации с венетоклаксом препарат Имбрувика следует назначать в качестве монотерапии в течение 3 циклов (1 цикл составляет 28 дней), с последующими 12 циклами терапии препаратом Имбрувика совместно с венетоклаксом. Дополнительная информация о бендамустине, ритуксимабе, обинутузумабе и венетоклаксе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению. При применении в комбинации с анти-СD20-направленной терапией рекомендуется принимать препарат Имбрувика до анти-СD20-направленной терапии в случае их применения в один и тот же день.
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина».
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронической реакции «трансплантат против хозяина» составляет 420 мг/сут (3 капс. по 140 мг) до прогрессирования заболевания, рецидива основной злокачественной опухоли или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. Когда пациенту более не требуется терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина», прием препарата Имбрувика должен быть прекращен с учетом клинической оценки состояния пациента.
Коррекция дозы.
В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изоферментов СYР3А требуется коррекция дозы, поскольку может увеличиваться экспозиция ибрутиниба ( см «Взаимодействие»). В случае развития или усиления явлений токсичности, связанных с сердечной недостаточностью 2-й степени или сердечной аритмии 3-й степени, негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4-й степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить. После того как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения ( будет достигнуто разрешение), следует возобновить терапию препаратом Имбрувика в рекомендованной дозе, как указано в таблицах ниже. Рекомендуемые коррекции дозы для проявлений токсичности, не связанных с сердечной недостаточностью, описаны в таблице 1.
Таблица 1.
Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика (явления токсичности, не связанные с сердечной недостаточностью).
| Явления токсичности | Эпизод токсичности | Модификация дозы после разрешения у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или с лимфомой маргинальной зоны | Модификация дозы после разрешения у пациентов с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов или макроглобулинемией Вальденстрема, или с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» |
| Негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени Нейтропения 3-й степени и выше с инфекцией или лихорадкой Гематологическая токсичность 4-й степени | Первый1 | Возобновить терапию в дозе 560 мг/сут | Возобновить терапию в дозе 420 мг/сут |
| Второй | Возобновить терапию в дозе 280 мг/сут | ||
| Третий | Возобновить терапию в дозе 140 мг/сут | ||
| Четвертый | Отменить препарат Имбрувика | ||
1При возобновлении терапии следует начать с первоначальной или более низкой дозы, основываясь на оценке соотношения риска и пользы. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 1 капс. (140 мг/сут).
Рекомендуемые коррекции дозы для проявлений токсичности, связанных с сердечной недостаточностью, описаны в таблице 2.
Таблица 2.
Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика (явления токсичности, связанные с сердечной недостаточностью).
| Модификация дозы после разрешения у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или лимфомой маргинальной зоны | |||
| Токсичность, связанная с сердечной недостаточностью 2-й степени | Первый | ||
| Токсичность, связанная с сердечными аритмиями 3-й степени | Возобновить терапию в дозе 420 мг/сут1 | Возобновить терапию в дозе 280 мг/сут1 | |
| Токсичность, связанная с сердечной недостаточностью 3-й или 4-й степени или сердечными аритмиями 4-й степени | |||
1Перед возобновлением терапии следует оценить соотношение риска и пользы.
Пропуск дозы.
Если очередная доза препарата Имбрувика не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.
Особые группы пациентов.
Дети (от 18 лет и младше). Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.
Пациенты с нарушением функции почек. Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (Cl креатинина >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени наблюдается повышение концентрации ибрутиниба в крови. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 280 мг/сут (2 капс. Для пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 140 мг/сут (1 капс. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности и в случае необходимости проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).
Side effects
Сведения о побочных эффектах основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.
Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (≥20%) являются диарея, нейтропения, сыпь, скелетно-мышечная боль, кровоизлияния (например, кровоподтеки), тошнота, тромбоцитопения, артралгия, инфекции верхних дыхательных путей и пирексия.
Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами 3-й и 4-й степени (≥5 %) являются нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения, пневмония, артериальная гипертензия и сыпь.
Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органными классами и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев); частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 3.
Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период.
1Включает несколько терминов нежелательных реакций.
2Включает смертельные исходы.
3Выбран термин низкого уровня.
4Спонтанные сообщения во время пострегистрационного периода.
5Частота рассчитана с использованием данных клинических исследований монотерапии.
Таблица 4.
Побочные действия, отмеченные с частотой ≥10% в ходе клинических исследований у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина».
1Включает несколько терминов нежелательных реакций.
Прекращение терапии и снижение дозы вследствие возникновения побочных действий.
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика в связи с В-клеточными злокачественными опухолями, около 8% прекращали терапию вследствие возникновения побочных действий. Такие побочные действия включали пневмонию, сыпь, фибрилляцию предсердий, нейтропению, тромбоцитопению, кровотечения, диарею. Побочные действия, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 10% пациентов.
Пожилые пациенты.
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, 55% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечалась пневмония 3-й степени и выше (14% пациентов 65 лет и старше по сравнению с 4% более молодых пациентов) и тромбоцитопения (12% пациентов 65 лет и старше по сравнению с 5% более молодых пациентов).
Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (≥20%) являются диарея, нейтропения, сыпь, скелетно-мышечная боль, кровоизлияния (например, кровоподтеки), тошнота, тромбоцитопения, артралгия, инфекции верхних дыхательных путей и пирексия.
Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами 3-й и 4-й степени (≥5 %) являются нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения, пневмония, артериальная гипертензия и сыпь.
Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органными классами и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев); частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 3.
Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период.
| Системно-органный класс | Частота | Побочное действие |
| Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония1,2 Инфекции верхних дыхательных путей Инфекции кожи |
| Часто | Сепсис1,2 Инфекции мочевыводящих путей Синусит1 | |
| Нечасто | Криптококковая инфекция1 Пневмоцистная инфекция1,2 Аспергиллез1 Реактивация гепатита В3 | |
| Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы) | Часто | Немеланомный рак кожи1 Базальноклеточная карцинома Плоскоклеточная карцинома |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения Тромбоцитопения | |
| Часто | Фебрильная нейтропения Лейкоцитоз Лимфоцитоз | |
| Редко | Лейкостаз | |
| Со стороны иммунной системы | Часто | Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)1,2,4 |
| Со стороны метаболизма и питания | Часто | Гиперурикемия |
| Синдром лизиса опухоли (СЛО)4 | ||
| Со стороны нервной системы | Головная боль | |
| Часто | Периферическая нейропатия1,4 Головокружение | |
| Острое нарушение мозгового кровообращения2,4 Транзиторная ишемическая атака4 Ишемический инсульт2,4 | ||
| Со стороны органа зрения | Часто | Нечеткость изображения |
| Кровоизлияние в глаз1,2 | ||
| Со стороны сердца | Часто | Фибрилляция предсердий Сердечная недостаточность1,5 |
| Желудочковая тахиаритмия1,5 | ||
| Со стороны сосудов | Кровотечения1,2 Кровоподтеки1 Артериальная гипертензия1 | |
| Часто | Носовое кровотечение Петехии | |
| Субдуральная гематома2 | ||
| Со стороны ЖКТ | Диарея Рвота Стоматит1 Тошнота Запор Диспепсия | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Печеночная недостаточность1,2,4 | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Сыпь1 | |
| Часто | Крапивница4 Эритема4 Онихоклазия4 | |
| Ангионевротическии отек4 Панникулит1,4 Нейтрофильный дерматоз1 | ||
| Редко | Синдром Стивенса-Джонсона4 | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединитедьной ткани | Артралгия Мышечные спазмы Скелетно-мышечная боль1 | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения препарата | Часто | Лихорадка Периферические отеки |
1Включает несколько терминов нежелательных реакций.
2Включает смертельные исходы.
3Выбран термин низкого уровня.
4Спонтанные сообщения во время пострегистрационного периода.
5Частота рассчитана с использованием данных клинических исследований монотерапии.
Таблица 4.
Побочные действия, отмеченные с частотой ≥10% в ходе клинических исследований у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина».
| Системно-органный класс | Побочное действие |
| Пневмония1 Сепсис1 | |
| Со стороны обмена веществ и питания | Гипокалиемия |
| Кровотечения1 | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель Одышка |
| Запор | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | |
| Усталость | |
| Повреждения, отравления и процедурные осложнения | Падения |
1Включает несколько терминов нежелательных реакций.
Прекращение терапии и снижение дозы вследствие возникновения побочных действий.
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика в связи с В-клеточными злокачественными опухолями, около 8% прекращали терапию вследствие возникновения побочных действий. Такие побочные действия включали пневмонию, сыпь, фибрилляцию предсердий, нейтропению, тромбоцитопению, кровотечения, диарею. Побочные действия, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 10% пациентов.
Пожилые пациенты.
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, 55% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечалась пневмония 3-й степени и выше (14% пациентов 65 лет и старше по сравнению с 4% более молодых пациентов) и тромбоцитопения (12% пациентов 65 лет и старше по сравнению с 5% более молодых пациентов).
Interaction
В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент сYP3A4.
Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме.
Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных ингибиторов изофермента сYP3A4, поскольку умеренные и мощные ингибиторы изофермента сYP3A4 способны повышать концентрацию ибрутиниба.
Мощные ингибиторы изофермента сYP3A4. В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента сYP3A4) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение экспозиции ибрутиниба (Cmax и AUC0-last) в 29 и 24 раза соответственно. В исследовании взаимодействия лекарственных препаратов у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало maxCmax и AUC ибрутиниба в 6,7 и 5,7 раза соответственно. В клинических исследованиях максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента сYP3A4. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности, у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента сYP3A4 не было выявлено значимого увеличения токсичности. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с препаратом Имбрувика при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в таблице 5.
Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента СYР3А4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента СYР3А4, необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 5.
Умеренные и слабые ингибиторы изофермента сYP3A4.
У пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с ингибитором изофермента сYP3A4 эритромицином увеличивало maxCmax и AUC ибрутиниба в 3,4 и 3,0 раза соответственно. Если показан прием умеренного ингибитора изофермента сYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон), следует уменьшить дозу препарата Имбрувика, согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 5.
Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента сYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4.
Таблица 5.
Рекомендации по коррекции дозы.
1Cледует наблюдать за нежелательными явлениями препарата Имбрувика и при необходимости приостанавливать терапию или проводить коррекцию дозы.
2Позаконазол в дозе 200 мг внутрь в виде суспензии 3 раза в сутки или 400 мг внутрь в виде суспензии 2 раза в сутки; 300 мг/сут в виде в/в инъекций; 300 мг/сут внутрь в виде таблеток пролонгированного действия.
После отмены ингибитора сYP3A4 терапию препаратом Имбрувика продолжают в первоначальной дозе.
Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме.
В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами сYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%. Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами сYP3A4 (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Нуреriсит perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении сYP3A4.
Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба.
По результатам исследований in vitro >in vitro, ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором сYP2В6, сYP2С8, сYP2С9, сYP2С19, сYPD6 и сYPЗА4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования сYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором сYP2В6, сYP2С8, сYP2С9 и сYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro >in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности сYP450. Однако в исследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями ибрутиниб при однократном приеме в дозе 560 мг не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию субстрата сYP3A4 мидазолама. В ходе того же исследования терапия ибрутинибом в дозе 560 мг в сутки в течение 2 нед не оказывала клининически значимого эффекта на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), субстрата сYP3А4 мидазолама и субстрата сYP2D6 бупропиона. По результатам исследований in vitro, ибрутиниб не является субстратом Р-gp или других основных транспортеров, за исключением ОСТ2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами Р-gp. Ибрутиниб является слабым ингибитором Р-gp и ВСRP. Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами Р-gp, не предполагается. Тем не менее нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-gp и ВСRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-gp или ВСRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 ч до или после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может системно ингибировать ВСRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются ВСRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).
Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме.
Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных ингибиторов изофермента сYP3A4, поскольку умеренные и мощные ингибиторы изофермента сYP3A4 способны повышать концентрацию ибрутиниба.
Мощные ингибиторы изофермента сYP3A4. В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента сYP3A4) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение экспозиции ибрутиниба (Cmax и AUC0-last) в 29 и 24 раза соответственно. В исследовании взаимодействия лекарственных препаратов у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало maxCmax и AUC ибрутиниба в 6,7 и 5,7 раза соответственно. В клинических исследованиях максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента сYP3A4. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности, у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента сYP3A4 не было выявлено значимого увеличения токсичности. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с препаратом Имбрувика при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в таблице 5.
Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента СYР3А4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента СYР3А4, необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 5.
Умеренные и слабые ингибиторы изофермента сYP3A4.
У пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с ингибитором изофермента сYP3A4 эритромицином увеличивало maxCmax и AUC ибрутиниба в 3,4 и 3,0 раза соответственно. Если показан прием умеренного ингибитора изофермента сYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон), следует уменьшить дозу препарата Имбрувика, согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 5.
Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента сYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4.
Таблица 5.
Рекомендации по коррекции дозы.
| Группа пациентов | Препарат, применяемый совместно с препаратом Имбрувика | Рекомендуемая доза препарата Имбрувика на всем протяжении приема ингибитора изофермента сYP3A41 |
| Пациенты с В-клеточными злокачественными опухолями | Слабые ингибиторы сYP3A4 | 420 или 560 мг/сут, согласно показанию к применению. Коррекция дозы не требуется |
| Умеренные ингибиторы сYP3A4 | 280 мг/сут | |
| Вориконазол Позаконазол в дозе не более 200 мг суспензии 2 раза в сутки | 140 мг/сут | |
| Другие мощные ингибиторы сYP3A4 Позаконазол в более высоких дозах2 | Необходимо избегать совместного применения, а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента сYP3A4. При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7 дней) следует приостановить прием препарата Имбрувика. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим длительный (> 7 дней) прием мощного ингибитора изофермента сYP3A4, то необходимо уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг/сут на всем протяжении приема ингибитора изофермента сYP3A4 | |
| Пациенты с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» | 420 мг/сут. Коррекция дозы не требуется | |
| Позаконазол в более высоких дозах | ||
| При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7 дней) следует приостановить прием препарата Имбрувика. |
1Cледует наблюдать за нежелательными явлениями препарата Имбрувика и при необходимости приостанавливать терапию или проводить коррекцию дозы.
2Позаконазол в дозе 200 мг внутрь в виде суспензии 3 раза в сутки или 400 мг внутрь в виде суспензии 2 раза в сутки; 300 мг/сут в виде в/в инъекций; 300 мг/сут внутрь в виде таблеток пролонгированного действия.
После отмены ингибитора сYP3A4 терапию препаратом Имбрувика продолжают в первоначальной дозе.
Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме.
В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами сYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%. Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами сYP3A4 (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Нуреriсит perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении сYP3A4.
Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба.
По результатам исследований in vitro >in vitro, ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором сYP2В6, сYP2С8, сYP2С9, сYP2С19, сYPD6 и сYPЗА4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования сYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором сYP2В6, сYP2С8, сYP2С9 и сYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro >in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности сYP450. Однако в исследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями ибрутиниб при однократном приеме в дозе 560 мг не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию субстрата сYP3A4 мидазолама. В ходе того же исследования терапия ибрутинибом в дозе 560 мг в сутки в течение 2 нед не оказывала клининически значимого эффекта на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), субстрата сYP3А4 мидазолама и субстрата сYP2D6 бупропиона. По результатам исследований in vitro, ибрутиниб не является субстратом Р-gp или других основных транспортеров, за исключением ОСТ2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами Р-gp. Ибрутиниб является слабым ингибитором Р-gp и ВСRP. Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами Р-gp, не предполагается. Тем не менее нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-gp и ВСRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-gp или ВСRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 ч до или после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может системно ингибировать ВСRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются ВСRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).
Overdose
Данные о передозировке препарата Имбрувика ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута.
Лечение. Специфичный антидот для препарата Имбрувика отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу, выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.
Лечение. Специфичный антидот для препарата Имбрувика отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу, выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.
Special instructions
Геморрагические осложнения.
Имеются сообщения о кровотечениях у пациентов, получавших препарат Имбрувика, на фоне тромбоцитопении и без нее. Они включали как незначительные кровотечения, например кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые кровотечения (некоторые из них являлись фатальными), включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.
В исследовании функции тромбоцитов in vitro >in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. Применение антикоагулянтов или антиагрегантов совместно с препаратом Имбрувика увеличивает риск значимых кровотечений. При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риски и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика. Необходимо отслеживать признаки и симптомы кровотечений.
Применение таких добавок к пище, как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.
Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.
В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.
Лейкостаз.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.
Инфекции.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо рассмотреть проведение профилактики инфекций в соответствии со стандартами терапии у пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций. У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались случаи возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивации гепатита В неизвестного происхождения. Также наблюдались случаи гепатита Е, который может быть хроническим. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов инфекций (таких как лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота, желтуха и отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени), а также проводить надлежащую терапию по показаниям.
Цитопении.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.
ИЗЛ.
Случаи ИЗЛ отмечались у пациентов, принимавших препарат Имбрувика. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для ИЗЛ. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию препаратом Имбрувика и провести соответствующую терапию ИЗЛ. В случае персистирования симптомов ИЗЛ необходимо оценить пользу и риски терапии препаратом Имбрувика и следовать указаниями по коррекции его дозы.
Сердечные аритмии и сердечная недостаточность.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, наблюдались смертельные и серьезные аритмии или сердечная недостаточность. Пациенты со значительными сопутствующими заболеваниями сердца могут подвергаться большему риску развития нежелательных явлений, включая внезапные кардиологические явления со смертельным исходом. Фибрилляция, трепетание предсердий, желудочковые тахиаритмии и сердечная недостаточность отмечались в особенности у пациентов с острыми инфекциями или наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений, включая гипертензию, сахарный диабет и сердечными аритмиями в анамнезе. Перед началом приема препарата Имбрувика следует провести соответствующую клиническую оценку анамнеза и функции сердца. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения на предмет выявления признаков клинического ухудшения сердечной функции и клиническим контролем. Необходимо рассмотреть возможность дальнейшего обследования (например, ЭКГ, эхокардиограмма), как показано пациентам с сердечно-сосудистыми проблемами. Необходимо оценить соотношение польза/риск терапии препаратом Имбрувика и при необходимости провести коррекцию дозы.
Эффекты в отношении интервала QТ.
В ходе клинических исследований препарат Имбрувика вызывал незначительное укорочение интервала QТсF (в среднем на 7,5 мс). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности препарата неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QТс (например, врожденный синдром короткого интервала QТ или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.
СЛО.
СЛО отмечался во время терапии препаратом Имбрувика. Риск возникновения СЛО присутствует у пациентов, имевших большую опухолевую нагрузку до начала терапии. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и предпринимать соответствующие меры предосторожности.
Немеланомные злокачественные новообразования кожи.
У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались немеланомные злокачественные новообразования кожи. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения немеланомных злокачественных новообразований кожи.
Артериальная гипертензия.
У пациентов, получающих терапию препаратом Имбрувика, отмечалась артериальная гипертензия. Во время терапии препаратом Имбрувика необходимо регулярно измерять АД у пациентов, а также при необходимости инициировать или корректировать антигипертензивную терапию.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. У пациентов, принимающих препарат Имбрувика, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.
Имеются сообщения о кровотечениях у пациентов, получавших препарат Имбрувика, на фоне тромбоцитопении и без нее. Они включали как незначительные кровотечения, например кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые кровотечения (некоторые из них являлись фатальными), включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.
В исследовании функции тромбоцитов in vitro >in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. Применение антикоагулянтов или антиагрегантов совместно с препаратом Имбрувика увеличивает риск значимых кровотечений. При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риски и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика. Необходимо отслеживать признаки и симптомы кровотечений.
Применение таких добавок к пище, как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.
Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.
В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.
Лейкостаз.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.
Инфекции.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо рассмотреть проведение профилактики инфекций в соответствии со стандартами терапии у пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций. У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались случаи возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивации гепатита В неизвестного происхождения. Также наблюдались случаи гепатита Е, который может быть хроническим. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов инфекций (таких как лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота, желтуха и отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени), а также проводить надлежащую терапию по показаниям.
Цитопении.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.
ИЗЛ.
Случаи ИЗЛ отмечались у пациентов, принимавших препарат Имбрувика. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для ИЗЛ. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию препаратом Имбрувика и провести соответствующую терапию ИЗЛ. В случае персистирования симптомов ИЗЛ необходимо оценить пользу и риски терапии препаратом Имбрувика и следовать указаниями по коррекции его дозы.
Сердечные аритмии и сердечная недостаточность.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, наблюдались смертельные и серьезные аритмии или сердечная недостаточность. Пациенты со значительными сопутствующими заболеваниями сердца могут подвергаться большему риску развития нежелательных явлений, включая внезапные кардиологические явления со смертельным исходом. Фибрилляция, трепетание предсердий, желудочковые тахиаритмии и сердечная недостаточность отмечались в особенности у пациентов с острыми инфекциями или наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений, включая гипертензию, сахарный диабет и сердечными аритмиями в анамнезе. Перед началом приема препарата Имбрувика следует провести соответствующую клиническую оценку анамнеза и функции сердца. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения на предмет выявления признаков клинического ухудшения сердечной функции и клиническим контролем. Необходимо рассмотреть возможность дальнейшего обследования (например, ЭКГ, эхокардиограмма), как показано пациентам с сердечно-сосудистыми проблемами. Необходимо оценить соотношение польза/риск терапии препаратом Имбрувика и при необходимости провести коррекцию дозы.
Эффекты в отношении интервала QТ.
В ходе клинических исследований препарат Имбрувика вызывал незначительное укорочение интервала QТсF (в среднем на 7,5 мс). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности препарата неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QТс (например, врожденный синдром короткого интервала QТ или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.
СЛО.
СЛО отмечался во время терапии препаратом Имбрувика. Риск возникновения СЛО присутствует у пациентов, имевших большую опухолевую нагрузку до начала терапии. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и предпринимать соответствующие меры предосторожности.
Немеланомные злокачественные новообразования кожи.
У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались немеланомные злокачественные новообразования кожи. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения немеланомных злокачественных новообразований кожи.
Артериальная гипертензия.
У пациентов, получающих терапию препаратом Имбрувика, отмечалась артериальная гипертензия. Во время терапии препаратом Имбрувика необходимо регулярно измерять АД у пациентов, а также при необходимости инициировать или корректировать антигипертензивную терапию.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. У пациентов, принимающих препарат Имбрувика, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.
Additional information
Номер одобрения: сP-396428.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
Не требует специальных условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Ibrutinib.
Известная гиперчувствительность (например с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб. беременность и период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены). тяжелые нарушения функции почек. тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью). пациенты на диализе. совместное применение с сильными индукторами изоферментов сYP3A (например карбамазепин. рифампицин. фенитоин и ЛС. содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). совместное применение с варфарином. другими антагонистами витамина рыбьим жиром и препаратами витамина Е.RxList.com (обновление 2021 г.
Нет.
Side effects of the components
Побочные эффекты Ibrutinib.
СВ данном разделе перечислены побочные действия, расцениваемые как связанные с приемом ибрутиниба по результатам анализа доступной информации. В некоторых случаях причинная связь с приемом ибрутиниба не может быть достоверно установлена. Поскольку клинические исследования проводятся у пациентов с достаточно широким спектром состояний. частоты побочных действий в клинических исследованиях одного препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в исследованиях другого препарата. кроме того. они могут не соответствовать частотам в реальной клинической практике.Перечисленные ниже побочные действия регистрировались независимо от наличия причинно-следственной связи.
Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев).
Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны.
Наиболее распространенные негематологические побочные действия (≥20%) включали диарею. усталость. тошноту. периферические отеки. одышку. запор. инфекции верхних дыхательных путей. рвоту и снижение аппетита. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.
Наиболее распространенные нежелательные явления 3-4-й степени (наблюдавшиеся с частотой 5% и более) включали нейтропению. тромбоцитопению. анемию. пневмонию. диарею. боль в животе и фибрилляцию предсердий.
Побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у 10% и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг.
Инфекции и инвазии. Очень часто - пневмония. синусит. инфекции верхних дыхательных путей. бактериальные. вирусные и грибковые инфекции. часто - инфекции мочевыводящих путей. кожные инфекции. сепсис.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения. тромбоцитопения. анемия. часто - фебрильная нейтропения. лейкоцитоз. лимфоцитоз.
Со стороны метаболизма и питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперурикемия.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования. Часто - первичные злокачественные новообразования (рак кожи).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение, головная боль.
Со стороны органа зрения. Часто - нечеткость изображения.
Со стороны сердца. Часто - фибрилляция предсердий.
Со стороны сосудов. Очень часто - кровотечения, кровоподтеки, петехии, повышение АД; часто - субдуральная гематома.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - острая почечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто - одышка, носовое кровотечение, кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. боль в животе. рвота. стоматит. запор. тошнота. диспепсия. часто - сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто - сыпь; часто - панникулит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - спазмы мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто - лихорадка, усталость, астения, периферические отеки.
Травмы, отравления и осложнения процедур. Очень часто - склонность к гематомам при ушибах.
Серьезные побочные действия.
Серьезные побочные действия были отмечены у 60,4% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия. наблюдавшиеся более чем у 2% больных. включали фибрилляцию предсердий (6,3%). пневмонию (5,4%). инфекции мочевыводящих путей (3,6%). боль в области живота (2,7%). субдуральную гематому (2,7%). фебрильную нейтропению (2,7%). острую почечную недостаточность (2,7%). периферические отеки (2,7%) и лихорадку (2,7%). Отмечены единичные случаи лейкостаза.
Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий.
Наиболее распространенным побочным действием, приводившим к отмене лечения, была субдуральная гематома (1,7%).
Побочные действия, приводившие к снижению дозы, были отмечены у 13,5% больных.
Пожилые пациенты.
Среди пациентов, получавших терапию по поводу рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны, 63% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия со стороны сердца (фибрилляция предсердий и повышение АД), инфекции (пневмония и панникулит), а также явления со стороны ЖКТ (диарея и дегидратация).
RxList.com (2015 г.
Опыт клинических испытаний.
Мантийноклеточная лимфома.
Приведенные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба (560 мг/сут) с медианой продолжительности лечения 8,3 мес в клиническом испытании. которое включало 111 пациентов. ранее получавших лечение по поводу мантийноклеточной лимфомы.
Наиболее распространенные побочные действия (≥20%) включали тромбоцитопению. диарею. нейтропению. анемию. усталость. скелетно-мышечную боль. периферические отеки. инфекции верхних дыхательных путей. тошноту. образование гематом при ушибах. одышку. запор. сыпь. боль в животе. рвоту и снижение аппетита.
Наиболее распространенные нежелательные явления 3-4-й степени (наблюдавшиеся с частотой ≥5%) включали пневмонию. боль в животе. фибрилляцию предсердий. диарею. усталость. инфекции кожи.
При лечении ибрутинибом отмечались фатальные и серьезные случаи почечной недостаточности. Увеличение уровня креатинина в 1,5-3 раза выше ВГН было у 9% пациентов.
Негематологические побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с мантийноклеточной лимфомой (n=111) на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг.
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
Со стороны ЖКТ: диарея - 51% (5%). тошнота - 31% (0%). запор - 25% (0%). боль в животе - 24% (5%). рвота - 23% (0%). стоматит - 17% (1%). диспепсия - 11% (0%).
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 34% (0%), инфекции мочевыводящих путей - 14% (3%), пневмония - 14% (7%), кожные инфекции - 14% (5%), синусит - 13% (1%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость - 41% (5%), периферические отеки - 35% (3%), гипертермия - 18% (1%), астения - 14% (3%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах - 30% (0%), сыпь - 25% (3%), петехии - 11% (0%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль - 37% (1%), спазмы мышц - 14% (0%), артралгия - 11% (0%).
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: одышка - 27% (4%), кашель - 19% (0%), носовое кровотечение - 11% (0%).
Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита - 21% (2%), дегидратация - 12% (4%).
Со стороны нервной системы: головокружение - 14% (0%), головная боль - 13% (0%).
Связанное с лечением (на основании лабораторных измерений и побочных реакций) снижение уровня Hb, тромбоцитов, нейтрофилов у пациентов с мантийноклеточной лимфомой (n=111).
Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
Снижение тромбоцитов - 57% (17%), снижение нейтрофилов - 47% (29%), снижение Hb - 41% (9%).
Десять пациентов (9%) прекратили лечение из-за возникновения неблагоприятных реакций в период исследования (n=111). Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к прекращению лечения, была субдуральная гематома (1,8%). Побочные реакции, приводящие к снижению дозы, были отмечены у 14% больных.
У пациентов с мантийноклеточной лимфомой на фоне лимфоцитоза более 400000/мкл развились внутричерепное кровоизлияние, летаргия, нестабильность походки и головная боль. Однако некоторые из этих случаев были при прогрессировании заболевания.
У 40% пациентов отмечалось повышение уровней мочевой кислоты во время исследования, в тч у 13% - со значениями выше 10 мг/дл. О таком неблагоприятном эффекте, как гиперурикемия, сообщили 15% пациентов.
Хронический лимфоцитарный лейкоз.
Наиболее распространенные негематологические побочные действия (регистрировавшиеся с частотой 20% и более) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом. которые получали ибрутиниб в дозе 420 или 840 мг. включали диарею. инфекции верхних дыхательных путей. усталость. лихорадку. периферические отеки. артралгию. запор и склонность к гематомам при ушибах.
Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.
Наиболее частые побочные действия 3-4-й степени (≥5%) включали нейтропению. пневмонию. тромбоцитопению. повышение АД. фебрильную нейтропению. дегидратацию. фибрилляцию предсердий. усталость. астению. панникулит и синусит.
Побочные действия. возникшие в ходе лечения ибрутинибом (1 раз в сутки в дозе 420 мг) и зафиксированные с частотой не менее 10% (частота во время лечения) у всех ранее получавших терапию пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом.
Инфекции и инвазии. Очень часто - пневмония. синусит. инфекции верхних дыхательных путей. бактериальные. вирусные и грибковые инфекции. часто - инфекции мочевыводящих путей. бактериемия. сепсис. клостридиальная инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения. тромбоцитопения. анемия. часто - фебрильная нейтропения. лейкоцитоз. лимфоцитоз. нечасто - лейкостаз.
Со стороны метаболизма и питания. Очень часто - снижение аппетита.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования. Часто - первичные злокачественные новообразования (рак кожи).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение, головная боль.
Со стороны органа зрения. Часто - нечеткость изображения.
Со стороны сердца. Часто - фибрилляция предсердий.
Со стороны сосудов. Очень часто - повышение АД, кровотечения, кровоподтеки; часто - субдуральная гематома.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель, боль в ротоглотке.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. рвота. стоматит. запор. тошнота. диспепсия. часто - сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто - повышенная склонность к образованию кровоподтеков, петехии; часто - панникулит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - спазмы мышц, артралгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто - лихорадка, озноб, усталость, астения, периферические отеки.
Травмы, отравления и осложнения процедур. Очень часто - склонность к гематомам при ушибах.
Серьезные побочные действия.
Серьезные побочные действия были отмечены у 52,9% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия. зафиксированные более чем у 2% больных. включали пневмонию (7,8%). фибрилляцию предсердий (5,9%). панникулит (5,9%). синусит (5,9%). бактериемию (3,9%). клостридиальную инфекцию (3,9%). фебрильную нейтропению (3,9%) и субдуральную гематому (3,9%).
Лейкостаз.
Отмечены единичные случаи лейкостаза.
Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий.
Побочные действия, приведшие к снижению дозы, были отмечены у 11,8% больных.
Пожилые пациенты.
Среди пациентов, получавших лечение по поводу рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза, 53% были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности в этой группе пациентов был сопоставим с профилем безопасности у более молодых пациентов.
RxList.com (2015 г.
Опыт клинических испытаний.
Хронический лимфоцитарный лейкоз.
Представленные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба в открытом клиническом испытании (исследование 1). которое включало 48 пациентов. ранее получавших лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом. и рандомизированном клиническом испытании (исследование 2). которое включало 391 пациента. предварительно получавшего лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой.
Наиболее распространенные побочные реакции в исследовании 1 и исследовании 2 (≥20%) включали тромбоцитопению. нейтропению. диарею. анемию. усталость. скелетно-мышечную боль. инфекции верхних дыхательных путей. сыпь. тошноту и гипертермию.
Примерно 5% пациентов, получавших ибрутиниб в исследовании 1 и исследовании 2, прекратили лечение в связи с проявлением таких побочных действий, как субдуральная гематома и диарея.
Побочные эффекты, приводящие к снижению дозы, были отмечены примерно у 6% пациентов.
Исследование 1.
Представлены побочные реакции и лабораторные отклонения, возникшие в ходе лечения ибрутинибом в дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) и наблюдавшиеся с частотой ≥10%.
Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) в исследовании 1.
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
Со стороны ЖКТ: диарея - 63% (4%). запор - 23% (2%). тошнота - 21% (2%). стоматит - 21% (0%). рвота - 19% (2%). боль в животе - 15% (0%). диспепсия - 13% (0%).
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 48% (2%), синусит - 21% (6%), кожные инфекции - 17% (6%), пневмония - 10% (8%), инфекции мочевыводящих путей - 10% (0%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость - 31% (4%), гипертермия - 25% (2%), периферические отеки - 23% (0%), астения - 13% (4%), озноб - 13% (0%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах - 54% (2%), сыпь - 27% (0%), петехии - 17% (0%).
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель - 19% (0%), боль в ротоглотке - 15% (0%), одышка - 10% (0%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль - 27% (6%), артралгия - 23% (0%), спазмы мышц - 19% (2%).
Со стороны нервной системы: головокружение - 21% (0%), головная боль - 19% (2%), периферическая нейропатия - 10% (0%).
Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита - 17% (2%).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: другие злокачественные новообразования1 - 10% (0%).
Травмы, отравления и осложнения процедур: рваная рана - 10% (2%).
Психические расстройства: тревога - 10% (0%), инсомния - 10% (0%).
Со стороны сосудов: повышение АД - 17% (8%).
1 Один пациент умер вследствие гистиоцитарной саркомы.
Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL и побочными реакциями) снижение уровня Hb. тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) в исследовании 1.
Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
Снижение тромбоцитов - 71% (10%), снижение нейтрофилов - 54% (27%), снижение Hb - 44% (0%).
Исследование 2.
Представленные побочные реакции и лабораторные отклонения отражают воздействие ибрутиниба с медианой продолжительности лечения 8,6 мес.
Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% в исследовании 2.
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
Со стороны ЖКТ: диарея - 48% (4%), тошнота - 26% (2%), стоматит1 - 17% (1%), запор - 15% (0%), рвота - 14% (0%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость - 28% (2%), гипертермия - 24% (2%).
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей 16% (1%), пневмония1 - 15% (10%), синусит1 - 11% (1%), инфекции мочевыводящих путей - 10% (4%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь - 24% (3%), петехии - 14% (0%), гематомы при ушибах - 12% (0%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль1 - 28% (2%), артралгия - 17% (1%).
Со стороны нервной системы: головная боль - 14% (1%), головокружение - 11% (0%).
Травмы, отравления и осложнения процедур: ушиб - 11% (0%).
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель - 19% (0%), боль в ротоглотке - 15% (0%), одышка - 10% (0%).
Со стороны сосудов: затуманивание зрения - 10% (0%).
Пациенты с несколькими случаями данного побочного эффекта подсчитывались только 1 раз для каждого побочного эффекта. Побочные эффекты по системам организма и отдельным эффектам отсортированы в порядке убывания частоты побочных эффектов ибрутиниба.
1 Включает множественные неблагоприятные реакции.
Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL) снижение уровня Hb, тромбоцитов и нейтрофилов в исследовании 2.
Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
Снижение нейтрофилов - 51% (23%), снижение тромбоцитов - 52% (5%), снижение Hb - 36% (0%).
Пожилые пациенты. Из 391 пациента, рандомизированного в исследовании 2, 61% были в возрасте ≥65 лет. Различий в эффективности между возрастными группами не наблюдалось. Неблагоприятные эффекты 3-й степени тяжести или выше отмечались более часто у пожилых пациентов, получавших ибрутиниб (61% пациентов в возрасте ≥65 против 51% молодых пациентов).
Постмаркетинговый опыт.
Поскольку сообщения о побочных реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактический шок (фатальный), крапивницу, ангионевротический отек.
RxList.com (обновление 2021 г.
Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности».
- Кровотечение ( см «Меры предосторожности»);
- инфекции ( см «Меры предосторожности»);
- цитопения ( см «Меры предосторожности»);
- сердечные аритмии ( см «Меры предосторожности»);
- гипертензия ( см «Меры предосторожности»);
- первичные злокачественные новообразования ( см «Меры предосторожности»);
- синдром лизиса опухоли ( см «Меры предосторожности»).
Сведения в разделе «Меры предосторожности» отражают экспозицию ибрутиниба в 6 исследованиях в качестве монотерапии в дозе 420 мг перорально 1 раз в сутки у 475 пациентов и в дозе 560 мг перорально 1 раз в сутки у 174 пациентов и в 4 исследованиях при применении в сочетании с другими ЛС в дозе 420 мг перорально 1 раз в день у 827 пациентов. Среди этих 1476 пациентов с в-клеточными злокачественными новообразованиями, которые получали ибрутиниб, 87% получали его в течение 6 мес или дольше, а 68% - более одного года. В этой объединенной популяции по оценке безопасности из 1476 пациентов с в-клеточными злокачественными новообразованиями наиболее частыми побочными реакциями (≥30%) были тромбоцитопения. диарея. усталость. скелетно-мышечная боль. нейтропения. сыпь. анемия и гематома при ушибах.
Хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома.
Представленные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба в одном открытом клиническом исследовании с одной группой (исследование 1102) и пяти рандомизированных контролируемых клинических испытаниях (RESONATE. RESONATE-2. HELIOS. iLLUMINATE и E1912) у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (всего>3 ВГН или общим билирубином >2,5 ВГН. В исследование 1102 был включен 51 пациент с ранее леченным хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой. Исследование RESONATE включало 386 рандомизированных пациентов с ранее леченным хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой, которые получали монотерапию ибрутинибом или офатумумабом. Исследование RESONATE-2 включало 267 рандомизированных пациентов с хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой. ранее неполучавших лечения. в возрасте 65 лет и старше. получавших монотерапию ибрутинибом или хлорамбуцилом. HELIOS включало 574 рандомизированных пациента с ранее леченным хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой. которые получали ибрутиниб в сочетании с бендамустином и ритуксимабом или плацебо в сочетании с бендамустином и ритуксимабом. iLLUMINATE включало 228 рандомизированных пациентов с лечением простого хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы в возрасте 65 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями. получавших ибрутиниб в сочетании с обинутузумабом или хлорамбуцилом в сочетании с обинутузумабом. E1912 включало 510 пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в возрасте 70 лет и младше. получавших ибрутиниб в комбинации с ритуксимабом или флударабин. циклофосфамид и ритуксимаб.
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой. получавших ибрутиниб (≥30%). были тромбоцитопения. диарея. утомляемость. скелетно-мышечная боль. нейтропения. сыпь. анемия. гематома при ушибах и тошнота.
От 4 до 10% пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой, получавших ибрутиниб, прекратили лечение из-за побочных реакций. К ним относятся пневмония. кровотечение. фибрилляция предсердий. нейтропения. артралгия. сыпь и тромбоцитопения. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы, наблюдались примерно у 9% пациентов.
Исследование 1102.
Побочные реакции и лабораторные отклонения в исследовании 1102 (n=51) с применением только ибрутиниба в дозе 420 мг в день у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой. встречающиеся с частотой ≥10% при медиане продолжительности лечения 15,6 мес. представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1.
Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (n=51) в исследовании 1102.
| Система организма | Неблагоприятная реакция | Все степени, % | Степень 3 и выше, % |
| со стороны ЖКТ | Диарея | 59 | 4 |
| Запор | 22 | 2 | |
| Тошнота | 20 | 2 | |
| Стоматит | 20 | 0 | |
| Рвота | 18 | 2 | |
| Боль в животе | 14 | 0 | |
| Диспепсия | 12 | 0 | |
| со стороны кожи и подкожной клетчатки | Гематома при ушибе | 51 | 2 |
| Сыпь | 25 | 0 | |
| Петехии | 16 | 0 | |
| Инфекции и инвазии | Инфекция верхних дыхательных путей | 47 | 2 |
| Синусит | 22 | 6 | |
| Кожные инфекции | 16 | 6 | |
| Пневмония | 12 | 10 | |
| Инфекция мочевыводящих путей | 12 | 2 | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Усталость | 33 | 6 |
| Пирексия | 24 | 2 | |
| Периферический отек | 22 | 0 | |
| Астения | 14 | 6 | |
| Озноб | 12 | 0 | |
| со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Костно-мышечная боль | 25 | 6 |
| Артралгия | 24 | 0 | |
| Мышечные спазмы | 18 | 2 | |
| со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель | 22 | 0 |
| Боль в ротоглотке | 14 | 0 | |
| Одышка | 12 | 0 | |
| со стороны нервной системы | Головокружение | 20 | 0 |
| Головная боль | 18 | 2 | |
| Сосудистые заболевания | Гипертензия | 16 | 8 |
| Нарушения обмена веществ и питания | Снижение аппетита | 16 | 2 |
| Новообразования доброкачественные, злокачественные, неуточненные | Вторичные злокачественные новообразования | 10 | 2* |
* Один пациент умер вследствие гистиоцитарной саркомы.
Таблица 2.
Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (n=51) в исследовании 1102.
| Процент пациентов (n=51) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Снижение тромбоцитов | 69 | 12 |
| Снижение нейтрофилов | 53 | 26 |
| Снижение Hb | 43 | 0 |
У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (8%) и нейтропения (12%).
* На основании лабораторных измерений в соответствии с критериями IWCLL и побочными реакциями.
RESONATE.
Побочные реакции и лабораторные отклонения. представленные ниже в таблицах 3 и 4. отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 8,6 мес и экспозицию офатумумаба с медианой продолжительности 5,3 мес в исследовании RESONATE у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.
Таблица 3.
Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов у пациентов в группе, получавшей ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE.
| Побочная реакция системы организма | Ибрутиниб (n=195) | Офатумумаб (n=191) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и выше, % | Все степени, % | Степень 3 и выше, % | |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 48 | 4 | 18 | 2 |
| Тошнота | 26 | 2 | 18 | 0 |
| Стоматит* | 17 | 1 | 6 | 1 |
| Запор | 15 | 0 | 9 | 0 |
| Рвота | 14 | 0 | 6 | 1 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль* | 28 | 2 | 18 | 1 |
| Артралгия | 17 | 1 | 7 | 0 |
| Мышечные спазмы | 13 | 0 | 8 | 0 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь* | 24 | 3 | 13 | 0 |
| Петехии | 14 | 0 | 1 | 0 |
| Гематома при ушибе* | 12 | 0 | 1 | 0 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Пирексия | 24 | 2 | 15 | 21 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 19 | 0 | 23 | 1 |
| Одышка | 12 | 2 | 10 | 1 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 16 | 1 | 11 | 2** |
| Пневмония* | 15 | 22 | 13 | lot |
| Синусит* | 11 | 1 | 6 | 0 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 10 | 4 | 5 | 1 |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 14 | 1 | 6 | 0 |
| Головокружение | 11 | 0 | 5 | 0 |
| Травмы, отравления и осложнения процедур | ||||
| Ушиб | 11 | 0 | 3 | 0 |
| Заболевания глаз | ||||
| Затуманивание зрения | 10 | 0 | 3 | 0 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
* Включает множественные побочные реакции.
** Включает 3 случая пневмонии с фатальным исходом в каждой группе и 1 случай пирексии и инфекции верхних дыхательных путей с фатальным исходом в группе офатумумаба.
Таблица 4.
Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE.
| Ибрутиниб (n=195) | Офатумумаб (n=191) | |||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Снижение нейтрофилов | 51 | 23 | 57 | 26 |
| Снижение тромбоцитов | 52 | 5 | 45 | 10 |
| Снижение Hb | 36 | 0 | 21 | 0 |
У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (2% в группе ибрутиниба против 3% в группе офатумумаба) и нейтропения (8% в группе ибрутиниба против 8% в группе офатумумаба).
RESONATE-2.
Побочные реакции и лабораторные отклонения, представленные ниже в таблицах 5 и 6, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 17,4 мес. Медиана экспозиции хлорамбуцила составила 7,1 мес в исследовании RESONATE-2.
Таблица 5.
Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов в группе, получавшей ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE-2.
| Побочная реакция системы организма | Ибрутиниб (n=135) | Хлорамбуцил (n=132) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и выше, % | Все степени, % | Степень 3 и выше, % | |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 42 | 4 | 17 | 0 |
| Тошнота | 22 | 1 | 39 | 1 |
| Запор | 16 | 1 | 16 | 0 |
| Стоматит* | 14 | 1 | 4 | 1 |
| Рвота | 13 | 0 | 20 | 1 |
| Боль в животе* | 13 | 3 | 11 | 1 |
| Диспепсия | 11 | 0 | 2 | 0 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль | 36 | 4 | 20 | 0 |
| Артралгия | 16 | 1 | 7 | 1 |
| Мышечные спазмы | 11 | 0 | 5 | 0 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Усталость | 30 | 1 | 38 | 5 |
| Периферический отек | 19 | 1 | 9 | 0 |
| Пирексия | 17 | 0 | 14 | 2 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 22 | 0 | 15 | 0 |
| Одышка | 10 | 1 | 10 | 0 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь* | 21 | 4 | 12 | 2 |
| Гематома при ушибе* | 19 | 0 | 7 | 0 |
| Заболевания глаз | ||||
| Сухость глаз | 17 | 0 | 5 | 0 |
| Повышенное слезотечение | 13 | 0 | 6 | 0 |
| Затуманивание зрения | 13 | 0 | 8 | 0 |
| Снижение остроты зрения | 11 | 0 | 2 | 0 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 17 | 2 | 17 | 2 |
| Кожная инфекция* | 15 | 2 | 3 | 1 |
| Пневмония* | 14 | 8 | 7 | 4 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 10 | 1 | 8 | 1 |
| Сосудистые нарушения | ||||
| Гипертензия* | 14 | 4 | 1 | 0 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 12 | 1 | 10 | 2 |
| Головокружение | 11 | 0 | 12 | 1 |
| Исследования | ||||
| Снижение массы тела | 10 | 0 | 12 | 0 |
Субъекты с множественными побочными реакциями для данного термина учитывались только один раз для каждого термина.
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
* Включает множественные побочные реакции.
Таблица 6.
Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE-2.
| Ибрутиниб (n=135) | Хлорамбуцил (n=132) | |||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Снижение нейтрофилов | 5 | 28 | 67 | 31 |
| Снижение тромбоцитов | 47 | 7 | 58 | 14 |
| Снижение Hb | 36 | 0 | 39 | 2 |
У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (1% в группе ибрутиниба против 3% в группе хлорамбуцила) и нейтропения (11% в группе ибрутиниба против 12% в группе хлорамбуцила).
HELIOS.
Побочные реакции. представленные ниже в таблице 7. отражают экспозицию ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб с медианой продолжительности 14,7 мес и экспозицию плацебо + бендамустин и ритуксимаб с медианой 12,8 мес в исследовании HELIOS у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.
Таблица 7.
Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов и как минимум на 2% больше в группе, получавшей ибрутиниб, у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании HELIOS.
| Побочная реакция системы организма | Ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб (n=287) | Плацебо + бендамустин и ритуксимаб (n=287) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и выше, % | Все степени, % | Степень 3 и выше, % | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Нейтропения* | 66 | 61 | 60 | 56** |
| Тромбоцитопения* | 34 | 16 | 26 | 16 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 36 | 2 | 23 | 1 |
| Боль в животе | 12 | 1 | 8 | <1 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь* | 32 | 4 | 25 | 1 |
| Гематома при ушибе* | 20 | <1 | 8 | <1 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль* | 29 | 2 | 20 | 0 |
| Мышечные спазмы | 12 | <1 | 5 | 0 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Пирексия | 25 | 4 | 22 | 2 |
| Сосудистые нарушения | ||||
| Кровотечение* | 19 | 2** | 9 | 1 |
| Гипертензия | 11 | 5 | 5 | 2 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Бронхит | 13 | 2 | 10 | 3 |
| Кожная инфекция* | 10 | 3 | 6 | 2 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Гиперурикемия | 10 | 2 | 6 | 0 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
<1 используется для частоты выше 0 и ниже 0,5%.
* Включает множественные побочные реакции.
** Включает 2 случая кровотечения с фатальным исходом в группе ибрутиниба и 1 случай нейтропении с фатальным исходом в группе плацебо + бендамустин и ритуксимаб.
Фибрилляция предсердий любой степени встречалась у 7% пациентов, получавших ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб, и у 2% пациентов, получавших плацебо + бендамустин и ритуксимаб. Частота фибрилляции предсердий 3-й и 4-й степени составила 3% у пациентов, получавших ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб, и 1% у пациентов, получавших плацебо + бендамустин и ритуксимаб.
ILLUMINATE.
Побочные реакции. представленные ниже в таблице 8. отражают экспозицию ибрутиниб + обинутузумаб с медианой продолжительности 29,3 мес и экспозицию хлорамбуцил + обинутузумаб с медианой 5,1 мес в исследовании iLLUMINATE у пациентов с ранее не леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.
Таблица 8.
Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов, получавших ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании iLLUMINATE.
| Побочная реакция системы организма | Ибрутиниб + обинутузумаб (n=113) | Хлорамбуцил + обинутузумаб (n=115) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и выше, % | Все степени, % | Степень 3 и выше, % | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Нейтропения* | 48 | 39 | 64 | 48 |
| Тромбоцитопения* | 36 | 19 | 28 | 11 |
| Анемия | 17 | 4 | 25 | 8 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь* | 36 | 3 | 11 | 0 |
| Гематома при ушибе* | 32 | 3 | 3 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 36 | 2 | 23 | 1 |
| Запор | 16 | 0 | 12 | 1 |
| Тошнота | 12 | 0 | 30 | 0 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль* | 33 | 1 | 23 | 3 |
| Артралгия | 22 | 1 | 10 | 0 |
| Мышечные спазмы | 13 | 0 | 6 | 0 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 27 | 1 | 12 | 0 |
| Травмы, отравления и осложнения процедур | ||||
| Реакция, связанная с инфузией | 25 | 2 | 58 | 8 |
| Сосудистые нарушения | ||||
| Кровотечение* | 25 | 1 | 9 | 0 |
| Гипертензия* | 17 | 4 | 4 | 3 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Пирексия | 19 | 2 | 26 | 1 |
| Усталость | 18 | 0 | 17 | 2 |
| Периферический отек | 12 | 0 | 7 | 0 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Пневмония* | 16 | 9 | 9 | 4** |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 14 | 1 | 6 | 0 |
| Кожная инфекция* | 13 | 1 | 3 | 0 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 12 | 3 | 7 | 1 |
| Ринофарингит | 12 | 0 | 3 | 0 |
| Конъюнктивит | 11 | 0 | 2 | 0 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Гиперурикемия | 13 | 1 | 0 | 0 |
| Сердечные нарушения | ||||
| Фибрилляция предсердий | 12 | 5 | 0 | 0 |
| Со стороны психики | ||||
| Инсомния | 12 | 0 | 4 | 0 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
* Включает множественные побочные реакции.
** Включает 1 случай с фатальным исходом.
Е1912.
Побочные реакции. представленные ниже в таблице 9. отражают экспозицию ибрутиниб + ритуксимаб с медианой продолжительности 34,3 мес и экспозицию флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб с медианой 4,7 мес в исследовании Е1912 у пациентов с ранее нелеченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в возрасте 70 лет или моложе.
Таблица 9.
Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 15% пациентов, получавших ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании Е1912.
| Побочная реакция системы организма | Ибрутиниб + ритуксимаб (n=352) | Флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (n=158) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и выше, % | Все степени, % | Степень 3 и выше, % | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Усталость | 80 | 2 | 78 | 3 |
| Периферический отек | 28 | 1 | 17 | 0 |
| Пирексия | 27 | 1 | 27 | 1 |
| Боль | 23 | 2 | 8 | 0 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль* | 61 | 5 | 35 | 2 |
| Артралгия | 41 | 5 | 10 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 53 | 4 | 27 | 1 |
| Тошнота | 40 | 1 | 64 | 1 |
| Стоматит* | 22 | 1 | 8 | 1 |
| Боль в животе* | 19 | 2 | 10 | 1 |
| Рвота | 18 | 2 | 28 | 0 |
| Запор | 17 | 0 | 32 | 0 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь* | 49 | 4 | 29 | 5 |
| Гематома при ушибе* | 36 | 1 | 4 | 1 |
| Сосудистые нарушения | ||||
| Гипертензия* | 42 | 19 | 22 | 6 |
| Кровотечение* | 31 | 2 | 8 | 1 |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 40 | 1 | 27 | 1 |
| Головокружение | 21 | 1 | 13 | 1 |
| Периферическая нейропатия* | 19 | 1 | 13 | 1 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 27 | 1 | 12 | 0 |
| Одышка | 22 | 2 | 21 | 1 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 29 | 1 | 19 | 2 |
| Кожная инфекция1 | 16 | 1 | 3 | 1 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Гиперурикемия | 19 | 1 | 4 | 0 |
| Снижение аппетита | 15 | 0 | 20 | 1 |
| Со стороны психики | ||||
| Инсомния | 16 | 1 | 19 | 1 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
* Включает множественные побочные реакции.
Таблица 10.
Выбранные лабораторные отклонения (≥15% любой степени), новые или ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших ибрутиниб (E1912).
| Ибрутиниб + ритуксимаб (n=352) | Флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (n=158) | |||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Гематологические нарушения | ||||
| Снижение нейтрофилов | 53 | 30 | 70 | 44 |
| Снижение тромбоцитов | 43 | 7 | 69 | 25 |
| Снижение Hb | 26 | 0 | 51 | 2 |
| Отклонения биохимических параметров | ||||
| Повышение креатинина | 38 | 1 | 17 | 1 |
| Повышение билирубина | 30 | 2 | 15 | 0 |
| Повышение АСТ | 25 | 3 | 23 | <1 |
На основе лабораторных измерений в соответствии с критериями IWCLL.
Макроглобулинемия Вальденстрема и лимфома маргинальной зоны.
Представленные ниже данные отражают экспозицию ибрутиниба в трех открытых клинических исследованиях с одной группой (исследование 1118. исследование 1121 и группа монотерапии исследования INNOVATE) и в одном рандомизированном контролируемом исследовании (INNOVATE) у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема или лимфомой маргинальной зоны. включая в общем 307 пациентов и 232 пациента. получавших ибрутиниб. В исследование 1118 были включены 63 пациента с ранее пролеченной макроглобулинемией Вальденстрема, которые получали монотерапию ибрутинибом. Исследование 1121 включало 63 пациента с ранее леченной лимфомой маргинальной зоны, которые получали монотерапию ибрутинибом. Исследование INNOVATE включало 150 пациентов, ранее неполучавших лечения или лечившихся в связи с макроглобулинемией Вальденстрема, которые получали ибрутиниб или плацебо в комбинации с ритуксимабом. В группу монотерапии INNOVATE входил 31 пациент с ранее леченной макроглобулинемией Вальденстрема, у которых предыдущая терапия, содержащая ритуксимаб, была неудачной, и которые получали ибрутиниб.
Наиболее частыми побочными реакциями в исследованиях 1118. 1121 и INNOVATE (≥20%) были тромбоцитопения. диарея. синяки. нейтропения. скелетно-мышечная боль. кровотечение. анемия. сыпь. усталость и тошнота.
7% пациентов, получавших ибрутиниб в исследованиях 1118, 1121 и INNOVATE, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению приема, были фибрилляция предсердий, интерстициальное заболевание легких, диарея и сыпь. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы, наблюдались у 13% пациентов.
Исследование 1118 и группа монотерапии исследования INNOVATE.
Побочные реакции и лабораторные отклонения, описанные ниже в таблицах 11 и 12, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 11,7 мес в исследовании 1118 и 33 мес в группе монотерапии исследования INNOVATE.
Таблица 11.
Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании 1118 и группой монотерапии в исследовании INNOVATE (n=94).
| Система организма | Неблагоприятная реакция | Все степени, % | Степень 3 и выше, % |
| Со стороны ЖКТ | Диарея | 38 | 2 |
| Тошнота | 21 | 0 | |
| Стоматит* | 15 | 0 | |
| Запор | 12 | 1 | |
| ГЭРБ | 12 | 0 | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Гематома при ушибе* | 28 | 1 |
| Сыпь* | 21 | 1 | |
| Сосудистые нарушения | Кровотечение* | 28 | 0 |
| Гипертензия* | 14 | 4 | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Усталость | 18 | 2 |
| Пирексия | 12 | 2 | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Костно-мышечная боль* | 21 | 0 |
| Мышечные спазмы | 19 | 0 | |
| Инфекции и инвазии | Инфекция верхних дыхательных путей | 19 | 0 |
| Кожная инфекция* | 18 | 3 | |
| Синусит* | 16 | 0 | |
| Пневмония* | 13 | 5 | |
| Со стороны нервной системы | Головная боль | 14 | 0 |
| Головокружение | 13 | 0 | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель | 13 | 0 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
* Включает множественные побочные реакции.
Таблица 12.
Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании 1118 и группой монотерапии в исследовании INNOVATE (n=94).
| Процент пациентов (n=94) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Снижение тромбоцитов | 38 | 11 |
| Снижение нейтрофилов | 43 | 16 |
| Снижение Hb | 21 | 6 |
У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (4%) и нейтропения (7%).
INNOVATE.
Побочные реакции. описанные ниже в таблице 13. отражают экспозицию ибрутиниб + ритуксимаб с медианой продолжительности 25,8 мес и экспозицию плацебо + ритуксимаб с медианой продолжительности 15,5 мес у пациентов. ранее не получавших лечения или получавших лечение макроглобулинемии Вальденстрема в INNOVATE.
Таблица 13.
Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов и как минимум на 2% больше в группе пациентов, получавших ибрутиниб, у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании INNOVATE.
| Побочная реакция системы организма | Ибрутиниб + ритуксимаб (n=75) | Плацебо + ритуксимаб (n=75) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и выше, % | Все степени, % | Степень 3 и выше, % | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Гематома при ушибе* | 37 | 1 | 5 | 0 |
| Сыпь* | 24 | 1 | 11 | 0 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль* | 35 | 4 | 21 | 3 |
| Артралгия | 24 | 3 | 11 | 1 |
| Мышечные спазмы | 17 | 0 | 12 | 1 |
| Сосудистые нарушения | ||||
| Кровотечение* | 32 | 3 | 17 | 4** |
| Гипертензия* | 20 | 13 | 5 | 4 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 28 | 0 | 15 | 1 |
| Тошнота | 21 | 0 | 12 | 0 |
| Диспепсия | 16 | 0 | 1 | 0 |
| Запор | 13 | 1 | 11 | 1 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Пневмония* | 19 | 13 | 5 | 3 |
| Кожные инфекции* | 17 | 3 | 3 | 0 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 13 | 0 | 0 | 0 |
| Бронхит | 12 | 3 | 7 | 0 |
| Грипп | 12 | 0 | 7 | 1 |
| Вирусная инфекция верхних дыхательных путей | 11 | 0 | 7 | 0 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Периферический отек | 17 | 0 | 12 | 1 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 17 | 0 | 11 | 0 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Нейтропения* | 16 | 12 | 11 | 4 |
| Со стороны сердца | ||||
| Фибрилляция предсердий | 15 | 12 | 3 | 1 |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Головокружение | 11 | 0 | 7 | 0 |
| Со стороны психики | ||||
| Инсомния | 11 | 0 | 4 | 0 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Гипокалиемия | 11 | 0 | 1 | 1 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты.
1 Включает множественные побочные реакции.
2 Включает один случай с фатальным исходом.
Реакции, связанные с инфузией, 3-й или 4-й степени наблюдались у 1% пациентов, получавших ибрутиниб с ритуксимабом.
Исследование 1121.
Побочные реакции и лабораторные отклонения, описанные ниже в таблицах 14 и 15, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 11,6 мес в исследовании 1121.
Таблица 14.
Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с лимфомой маргинальной зоны в исследовании 1121 (n=63).
| Система организма | Неблагоприятная реакция | Все степени, % | Степень 3 и выше, % |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Усталость | 44 | 6 |
| Периферический отек | 24 | 2 | |
| Пирексия | 17 | 2 | |
| Со стороны ЖКТ | Диарея | 43 | 5 |
| Тошнота | 25 | 0 | |
| Диспепсия | 19 | 0 | |
| Стоматит* | 17 | 2 | |
| Боль в животе | 16 | 2 | |
| Запор | 14 | 0 | |
| Боль в верху живота | 13 | 0 | |
| Рвота | 11 | 2 | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Гематома при ушибе* | 41 | 0 |
| Сыпь* | 29 | 5 | |
| Прурит | 14 | 0 | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Костно-мышечная боль | 40 | 3 |
| Артралгия | 24 | 2 | |
| Мышечные спазмы | 19 | 3 | |
| Инфекции и инвазии | Инфекция верхних дыхательных путей | 21 | 0 |
| Синусит* | 19 | 0 | |
| Бронхит | 11 | 0 | |
| Пневмония* | 11 | 10 | |
| Нарушения обмена веществ и питания | Снижение аппетита | 16 | 2 |
| Гиперурикемия | 16 | 0 | |
| Гипоальбуминемия | 14 | 0 | |
| Гипокалиемия | 13 | 0 | |
| Сосудистые нарушения | Кровотечение* | 30 | 2** |
| Гипертензия* | 14 | 5 | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель | 22 | 2 |
| Одышка | 21 | 2 | |
| Со стороны нервной системы | Головокружение | 19 | 0 |
| Головная боль | 13 | 0 | |
| Со стороны психики | Тревога | 16 | 2 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты.
* Включает множественные побочные реакции.
** Включает одно событие с фатальным исходом.
Таблица 15.
Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфомой маргинальной зоны в исследовании 1121 (n=63).
| Процент пациентов (n=63) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Снижение тромбоцитов | 49 | 6 |
| Снижение Hb | 43 | 13 |
| Снижение нейтрофилов | 22 | 13 |
У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (3%) и нейтропения (6%).
Дополнительные важные побочные реакции.
Сердечно-сосудистые события. Данные о сердечно-сосудистых событиях основаны на рандомизированных контролируемых исследованиях ибрутиниба (n=2115. медиана продолжительности лечения 19,1 мес для 1157 пациентов. получавших ибрутиниб. и 5,3 мес для 958 пациентов контрольной группы). Частота желудочковых тахиаритмий (желудочковые экстрасистолы. желудочковые аритмии. фибрилляция желудочков. трепетание желудочков и желудочковая тахикардия) любой степени составляла 1% против 0,4%. а степени 3 или выше - 0,3% против 0% у пациентов. получавших ибрутиниб. по сравнению с пациентами в контрольной группе. Кроме того. частота фибрилляции предсердий и трепетания предсердий любой степени составляла 8,4% против 1,6%. а для 3-й степени или выше - 4% против 0,5% у пациентов. получавших ибрутиниб. по сравнению с пациентами в контрольной группе.
Частота ишемических цереброваскулярных событий (цереброваскулярные нарушения. ишемический инсульт. церебральная ишемия и транзиторная ишемическая атака) любой степени составляла 1% против 0,4%. а степени 3 или выше - 0,5% против 0,2% у пациентов. получавших ибрутиниб. по сравнению с пациентами в контрольной группе соответственно.
Диарея. В рандомизированных контролируемых исследованиях (n=2115. медиана продолжительности лечения 19,1 мес для 1157 пациентов. получавших ибрутиниб. и 5,3 мес для 958 пациентов в контрольной группе) диарея любой степени встречалась у 43% пациентов. получавших ибрутиниб. по сравнению частотой до 19% у пациентов контрольной группы. Диарея 3-й степени встречалась у 3% против 1% пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно. Менее 1% (0,3%) пациентов прекратили прием ибрутиниба из-за диареи по сравнению с 0% в контрольной группе.
По данным 1605 из этих пациентов. медиана времени до первых проявлений составила 21 день (диапазон от 0 до 708) по сравнению с 46 днями (диапазон от 0 до 492) для диареи любой степени и 117 дней (диапазон от 3 до 414) по сравнению со 194 днями (диапазон от 11 до 325) для диареи 3-й степени у пациентов. получавших ибрутиниб. по сравнению с контрольной группой соответственно. Из пациентов. которые сообщили о диарее. 85% против 89% имели полное разрешение. а 15% против 11% не сообщили о разрешении во время анализа у пациентов. получавших ибрутиниб. по сравнению с контрольной группой соответственно. Медиана времени от начала до разрешения у пациентов. получавших ибрутиниб. составляла 7 дней (диапазон от 1 до 655) по сравнению с 4 днями (диапазон от 1 до 367) для диареи любой степени и 7 дней (диапазон от 1 до 78) по сравнению с 19 днями ( диапазон от 1 до 56) для диареи 3-й степени у пациентов. получавших ибрутиниб. по сравнению с контрольной группой соответственно.
Нарушение зрения. В рандомизированных контролируемых исследованиях (n=2115. медиана продолжительности лечения 19,1 мес для 1157 пациентов. получавших ибрутиниб. и 5,3 мес для 958 пациентов в контрольной группе) нечеткость зрения и снижение остроты зрения любой степени наблюдались у 11% пациентов. получавших ибрутиниб (9% 1-й степени. 2% 2-й степени. ни одного 3-й степени или выше) по сравнению с 6% в контрольной группе (5% 1-й степени и <1% 2-й и 3-й степени).
По данным 1605 из этих пациентов. медиана времени до первых проявлений нарушения составила 91 день (диапазон от 0 до 617) по сравнению со 100 днями (диапазон от 2 до 477) у пациентов. получавших ибрутиниб. по сравнению с контрольной группой соответственно. Из пациентов. сообщивших о нарушениях зрения. 60% против 71% имели полное разрешение. а 40% против 29% не сообщили о разрешении во время анализа у пациентов. получавших ибрутиниб. по сравнению с контрольной группой соответственно. Медиана времени от начала до разрешения составляла 37 дней (диапазон от 1 до 457) по сравнению с 26 днями (диапазон от 1 до 721) у субъектов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно.
Долгосрочная безопасность.
Были проанализированы данные по безопасности долгосрочного наблюдения в течение 5 лет за 1178 пациентами (неполучавшие лечения хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы n=162. рецидивирующие/рефрактерные хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома n=646 и рецидивирующая/рефрактерная мантийноклеточная лимфома n=370). получавших ибрутиниб. Медиана продолжительности лечения хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы составила 51 мес (от 0,2 до 98 мес). Медиана продолжительности лечения мантийноклеточной лимфомы составила 11 мес (от 0 до 87 мес). Совокупная частота гипертензии увеличивалась со временем при длительном лечении ибрутинибом. Преобладание гипертензии 3-й степени и выше составляла 4% (год 0-1), 6% (год 1-2), 8% (год 2-3), 9% (год 3-4) и 9% (год 4-5)Частота за 5-летний период составила 11%.
Постмаркетинговый опыт.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность, включая острые и/или смертельные случаи, цирроз печени.
Респираторные нарушения: интерстициальное заболевание легких.
Нарушения обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли.
Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, онихоклазия, панникулит, нейтрофильные дерматозы.
Инфекции: реактивация гепатита В.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия.