Orpin

• Cefazolin

Cephalosporins || 1st generation Cephalosporins

 J01DB04 Цефазолин.

 В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Www.rxlist.com, 2021.

 Используется в виде натриевой соли, представляющей собой кристаллический порошок белого или желтовато-белого цвета, с горьким соленым вкусом; легко растворим в воде, слабо растворим в метаноле и этаноле, практически нерастворим в бензоле, ацетоне, хлороформе. Молекулярная масса 476,5 Да.

 Фармакодинамика.
 Полусинтетический цефалоспориновый антибиотик I поколения для парентерального применения.
 Механизм действия.
 Цефазолин оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза клеточной стенки бактерий.
 Микробиология.
 Механизм резистентности. Основные механизмы бактериальной резистентности к цефалоспоринам включают наличие бета-лактамаз расширенного спектра действия и ферментативный гидролиз.
 Чувствительность. Цефазолин проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов как in vitro >in vitro, так и при клинических инфекциях ( см «Показания»).
 Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae.
 Метициллинрезистентные стафилококки также резистентны к цефазолину.
 Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Proteus mirabilis.
 Большинство штаммов индолположительных видов Proteus (Proteus vulgaris), Enterobacter spp., Morganella morganii, Providencia rettgeri, Serratia spp. и Pseudomonas spp. резистентны к цефазолину.
 Методы определения чувствительности микроорганизмов. При наличии возможности лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачам результаты тестов in vitro на чувствительность к противомикробным ЛС, используемым в медицинских учреждениях (стационарах), в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности внутрибольничных (нозокомиальных) и внебольничных патогенных микроорганизмов для правильного подбора противомикробного ЛС для лечения.
 Методы разведения. Для определения МПК противомикробных ЛС используются количественные методы. Эти МПК позволяют оценить чувствительность бактерий к противомикробным соединениям. МПК следует определять с использованием стандартизированного метода исследования (разведения в бульоне или агаре). Полученные значения МПК следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 1.
 Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, также дают предварительную оценку чувствительности бактерий к противомикробным соединениям. Размер зоны позволяет оценить чувствительность бактерий к противомикробным соединениям. Размер зоны следует определять с помощью стандартизированного метода исследования (метод диффузии) бумажных дисков, пропитанных 30 мкг цефазолина. Критерии интерпретации дисковой диффузии представлены в таблице 1.
 Таблица 1.
 Критерии интерпретации теста на чувствительность к цефазолину¹.

Патогенный микроорганизм	МПК, мкг/мл			Диаметр зоны по диско-диффузионному методу2, мм
	Чувствительные	Умеренно резистентные	Резистентные
Escherichia coli, Proteus mirabilis	≤1	2	≥4	-	-	-
Staphylococcus aureus	≤8	16	≥32	≥18	15-17	≤14

 ¹ Критерии интерпретации основаны на применении 1 г цефазолина каждые 8.
 ² Диск, пропитанный цефазолином, не следует использовать для определения чувствительности к другим цефалоспоринам.
 Примечание: S.pyogenes и S.agalactiae, имеющие МПК пенициллина ≤0,12 мкг/мл или диаметр зоны диффузии у диска с пенициллином 10 мкг ≥24 могут быть интерпретированы как чувствительные к цефазолину. Штаммы S.pneumoniae, не вызывающие менингит, у которых МПК пенициллина составляет ≤0,06 мкг/мл, могут быть интерпретированы как чувствительные к цефазолину.
 Категория «Чувствительные» означает, что противомикробное ЛС, вероятно, будет подавлять рост возбудителя, если достигнет необходимой для этого концентрации в очаге инфекции. Результат «Умеренно резистентный» указывает на неоднозначность, и если микроорганизм не полностью чувствителен к альтернативным, клинически эффективным ЛС, тест следует повторить. Данная категория подразумевает возможность клинического применения в тех органах и тканях организма, где ЛС физиологически сконцентрировано, или в ситуациях, когда можно применять высокие дозы ЛС. Данная категория также обеспечивает буферную зону, которая предотвращает возникновение серьезных расхождений в интерпретации из-за небольших неконтролируемых технических факторов. Результат «Резистентные» указывает на то, что противомикробное ЛС вряд ли будет подавлять рост возбудителя (патогенного микроорганизма) при достижении концентрации, обычно наблюдаемой в очаге инфекции, и следует выбрать другую терапию.
 Контроль качества. Стандартизированные методы тестирования на чувствительность требуют использования средств лабораторного контроля, а также опыта и квалификации сотрудника, выполняющего тест. Стандартный порошок цефазолина должен обеспечивать диапазон значений МПК, указанный в таблице 2. Для диско-диффузионного метода с использованием диска, пропитанного 30 мкг цефазолина, должны быть достигнуты критерии, указанные в таблице 2.
 Таблица 2.
 Допустимые диапазоны контроля качества для цефазолина.

Штамм контроля качества		Диаметр диффузионной зоны, мм
E.coli ATCC 25922	1-4	21-27
S.aureus ATCC 29213	0,25-1	-
S.aureus ATCC 25923	-	29-35

 Фармакокинетика.
 После в/м введения цефазолина здоровым добровольцам средние концентрации в сыворотке крови составляли 37 мкг/мл через 1 ч и 3 мкг/мл через 8 ч после введения дозы в 500 мг и 64 мкг/мл через 1 ч и 7 мкг/мл через 8 ч после введения дозы в 1 г.
 Результаты исследования показали, что после в/в введения цефазолина здоровым добровольцам средняя концентрация в сыворотке крови достигла максимального значения, равного примерно 185 мкг/мл, и составила примерно 4 мкг/мл через 8 ч после введения дозы в 1 г.
 T₁/2 цефазолина в сыворотке крови составляет приблизительно 1,8 ч после в/в введения и приблизительно 2 ч после в/м введения.
 Согласно результатам исследования с участием здоровых добровольцев, получавших непрерывную в/в инфузию цефазолина в дозе 3,5 мг/кг в течение 1 ч (приблизительно 250 мг) и 1,5 мг/кг в течение следующих 2 ч (приблизительно 100 мг), ssC_ss в сыворотке крови достигалась на третьем часу и составляла приблизительно 28 мкг/мл.
 По результатам исследований с участием пациентов, госпитализированных с инфекциями, установлено, что при введении цефазолина для инъекций, достигаемые средние значения maxC_max в сыворотке крови практически аналогичны наблюдаемым у здоровых добровольцев.
 Концентрация цефазолина в желчи у пациентов без обструктивных заболеваний желчевыводящих путей может достигать или превышать в 5 раз концентрацию в сыворотке крови, однако у пациентов с обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей концентрация цефазолина в желчи значительно ниже таковой в сыворотке крови (<1 мкг/мл).
 В синовиальной жидкости концентрация цефазолина становится сопоставимой с концентрацией в сыворотке крови примерно через 4 ч после введения цефазолина.
 Исследования пуповинной крови показывают, что цефазолин очень быстро проникает через плацентарный барьер. Цефазолин в очень низких концентрациях присутствует в молоке кормящих женщин.
 Цефазолин выводится с мочой в неизмененном виде. В первые 6 ч выводится с мочой примерно 60% от введенной дозы цефазолина, а в течение 24 ч этот показатель увеличивается до 70-80%. Цефазолин достигает maxC_max в моче, равной примерно 2400 и 4000 мкг/мл, после в/м введения в дозах 500 мг и 1 г соответственно.
 У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе (2 л/ч), цефазолин достигал средних концентраций в сыворотке крови, равных приблизительно 10 и 30 мкг/мл, после 24 ч инстилляции диализирующего раствора, содержащего 50 и 150 мг/л цефазолина соответственно. Среднее значение maxC_max составляло 29 мкг/мл (диапазон от 13 до 44 мкг/мл) при содержании 50 мг/л цефазолина (3 пациента) и 72 мкг/мл (диапазон от 26 до 142 мкг/мл) при содержании 150 мг/л цефазолина (6 пациентов). Внутрибрюшинное введение цефазолина обычно хорошо переносится.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Исследования мутагенности и долгосрочные исследования на животных для определения канцерогенного потенциала цефазолина не проводились.

 Лечение инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:
 - инфекции дыхательных путей. Вызванные Streptococcus pneumoniae. Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes (бензатина бензилпенициллин для инъекций считается препаратом выбора для лечения и профилактики стрептококковых инфекций. Включая профилактику ревматической лихорадки. Цефазолин эффективен при эрадикации стрептококков из носоглотки, однако данные, подтверждающие эффективность цефазолина для последующей профилактики ревматической лихорадки, отсутствуют);
 - инфекции мочевыводящих путей, вызванные Escherichia coli и Proteus mirabilis;
 - инфекции кожи и подкожной клетчатки, вызванные S.aureus, S.pyogenes и Streptococcus agalactiae;
 - инфекции желчевыводящих путей, вызванные E.coli, различными изолятами стрептококков, P.mirabilis и S.aureus;
 - инфекции костей и суставов, вызванные S.aureus;
 - инфекции половых органов (генитальные инфекции), вызванные E.coli и P.mirabilis;
 - септицемия, вызванная S.pneumoniae, S.aureus, P.mirabilis и E.coli;
 - эндокардит, вызванный S.aureus и S.pyogenes.
 Периоперационная профилактика.
 Профилактическое применение цефазолина до. Во время и после операции может снизить частоту развития некоторых послеоперационных инфекций у пациентов. Подвергающихся хирургическим вмешательствам. Которые классифицируются как контаминированные или потенциально контаминированные (например. Вагинальная гистерэктомия и холецистэктомия у пациентов с высоким риском. В частности старше 70 лет. С острым холециститом. Обструктивной желтухой или камнями в общем желчном протоке).
 Периоперационное применение цефазолина также может быть эффективно у хирургических пациентов. У которых инфекция в операционном поле представляет серьезный риск (например. Во время операций на открытом сердце и протезирования суставов).
 При наличии признаков инфекции необходимо получить образцы для культивирования и идентификации возбудителя, чтобы начать соответствующую терапию.

• T30 Burn and corrosion, body region unspecified
• N61 Inflammatory disorders of breast
• N39.0 Urinary tract infection, site not specified
• N10 Acute tubulo-interstitial nephritis
• M89.9 Disorder of bone, unspecified
• M86 Osteomyelitis
• L08.9 Local infection of skin and subcutaneous tissue, unspecified
• K83.0 Cholangitis
• K65 Peritonitis
• J22 Unspecified acute lower respiratory infection
• J06 Acute upper respiratory infections of multiple and unspecified sites
• I33 Acute and subacute endocarditis
• A54 Gonococcal infection
• A53 Other and unspecified syphilis
• R57.2 Septic shock
• T79.3 Post-traumatic wound infection, not elsewhere classified
• Z100* CHAPTER XXII Surgical practice
• A41.9 Sepsis, unspecified

 При одновременном применении с цефалоспоринами, включая цефазолин, пробенецид может снижать секрецию цефалоспоринов почечными канальцами, что приводит к повышению концентрации цефалоспорина в крови и удлинению его действия.

 Информация о передозировке цефазолина отсутствует.

 В/в, в/м, режим дозирования, кратность и продолжительность применения зависят от показания, состояния пациента и определяются лечащим врачом.

 Для снижения развития лекарственно-резистентных микроорганизмов и сохранения эффективности цефазолина и других противомикробных ЛС цефазолин следует применять только для лечения или профилактики тех инфекций, которые доказанно или предположительно вызваны чувствительными бактериями. При наличии информации о культуре и чувствительности микроорганизмов ее следует учитывать при выборе или коррекции антибактериальной терапии. В отсутствие такой информации эмпирическому выбору терапии могут способствовать местные эпидемиологические данные и данные об особенностях чувствительности микроорганизмов.
 Реакции гиперчувствительности на цефазолин, другие цефалоспорины, пенициллины или бета-лактамные антибиотики.
 Сообщалось о развитии серьезных и очень редко приводящих к летальному исходу анафилактических реакций у пациентов, получающих бета-лактамные противомикробные ЛС. Перед началом применения цефазолина следует выяснить, не наблюдались ли у пациента ранее реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефазолин, цефалоспорины, пенициллины или карбапенемы. Следует соблюдать осторожность при назначении цефазолина пациентам, чувствительным к пенициллину, поскольку достоверно установлено развитие перекрестной гиперчувствительности между бета-лактамными противомикробными ЛС, которая может возникать у 10% пациентов с аллергией на пенициллин в анамнезе. При возникновении аллергической реакции на цефазолин терапию следует прекратить.
 Почечная недостаточность.
 Как и в случае применения других бета-лактамных противомикробных ЛС, при назначении неадекватно высоких доз цефазолина у пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <55 мл/мин) могут возникать судороги.
 Диарея, ассоциированная с сlostridium difficile.
 Диарея, ассоциированная с сlostridium difficile, наблюдается при применении практически всех противомикробных ЛС, включая цефазолин, а ее степень тяжести может варьировать от легкой диареи до жизнеугрожающего колита. Применение противомикробных ЛС нарушает нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту с.difficile.
 C.difficile вырабатывает токсины А и В, которые способствуют развитию сlostridium difficile-ассоциированной диареи (CDAD). Штаммы с.difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерны к антибактериальной терапии и потребовать колэктомии. Возможность развития сDAD необходимо рассматривать у всех пациентов, у которых на фоне приема антибиотиков развивается диарея. Необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку, по имеющимся данным, сDAD может возникнуть и через 2 мес после приема противомикробных ЛС.
 При подозрении на сDAD или ее подтверждении может потребоваться прекращение применения антибиотиков, неактивных против с.difficile. В соответствии с клиническими показаниями следует контролировать объем жидкости и электролитов, проводить обогащение белком, лечение антибиотиками, активными в отношении с.difficile, и хирургическое обследование.
 Риск развития лекарственно-резистентных микроорганизмов.
 Применение цефазолина при отсутствии доказанной или с высокой вероятностью предполагаемой бактериальной инфекции или профилактических показаний может не принести пользы пациенту и повысить риск развития лекарственно-резистентных микроорганизмов.
 Как и в случае применения других противомикробных ЛС, длительное применение цефазолина может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. Необходима повторная оценка состояния пациента. Если во время терапии развивается суперинфекция, необходимо принять соответствующие меры.
 Влияние на результаты лабораторных тестов.
 Глюкоза в моче. Пприменение цефазолина может привести к ложноположительной реакции при определении содержания глюкозы в моче. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментативных реакциях глюкозооксидазы.
 Проба Кумбса. Сообщалось, что применение цефазолина иногда приводит к положительному результату прямой пробы Кумбса. При гематологических исследованиях или проверке крови на перекрестную совместимость при процедурах переливания крови, когда антиглобулиновые тесты проводятся у подростков, или при проведении пробы Кумбса у новорожденных, матери которых получали цефалоспориновые противомикробные ЛС во время беременности, следует учитывать, что положительный результат пробы Кумбса может быть связан с применением ЛС.
 Особые группы пациентов.
 Дети. Безопасность и эффективность применения цефазолина у недоношенных и новорожденных детей не установлены.
 Пожилой возраст. Из 920 пациентов, получавших цефазолин в клинических исследованиях, 313 (34%) были в возрасте 65 лет и старше, а 138 (15%) - 75 лет и старше. Различий в безопасности или эффективности между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось. Клинический опыт также не выявил различий в ответах на терапию цефазолином между пожилыми и более молодыми пациентами, однако нельзя исключить более высокую чувствительность некоторых пожилых пациентов.
 Поскольку цефазолин в значительной степени выводится почками, риск развития побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку пациенты пожилого возраста имеют более высокую вероятность снижения функции почек, следует соблюдать осторожность при подборе дозы и контролировать функцию почек.
 Почечная недостаточность. При назначении цефазолина пациентам со сниженным количеством выделяемой мочи вследствие почечной недостаточности (Cl креатинина <55 мл/мин) требуется снижение суточной дозы цефазолина.