Active ingredients
- Dasatinib (20 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L01EA02 Дазатиниб.
Used in the treatment of
Composition
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| дазатиниб | 20 мг |
| 50 мг | |
| 70 мг | |
| 80 мг | |
| 100 мг | |
| 140 мг | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 27/67,5/94,5/108/135/189 мг; МКЦ - 27/67,5/94,5/108/135/189 мг; гипролоза - 2,4/6/8,4/9?6/12/16,8 мг; кроскармеллоза натрия - 3,2/8/11,2/12,8/16/22,4 мг; магния стеарат - 0,4/1/1,4/1,6/2/2,8 мг; Opadry белый YS-1-18177-A (титана диоксид - 31,2% - 1/2,2/2,65/3,5/3,7/5,24 мг, гипромеллоза-6 cP - 59,8% - 1,9/4,17/5/6,7/7,2/10,05 мг, макрогол 400 - 9% - 0,3/0,63/0,75/1/1,1/1,51 мг) - 3,2/7/8,4/11,2/12/16,8 мг |
Description of the dosage form
Таблетки 20 мг. Круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «527» - на другой.
Таблетки 50 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «528» - на другой.
Таблетки 70 мг. Круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «524» - на другой.
Таблетки 80 мг. Треугольные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «BMS» и «80» (надпись вMS над цифрами 80) на одной стороне и «855» на другой.
Таблетки 100 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS 100» на одной стороне и «852» - на другой.
Таблетки 140 мг. Круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «BMS» и «140» (надпись вMS над цифрами 140) на одной стороне и «857» на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг, 140 мг. По 60 табл. (для дозировок 20/50/70 мг) и 30 табл. (для дозировок 80/100/140 мг) во флаконах из ПЭ высокого давления с крышкой, недоступной для открывания детьми.
Внутрь флакона (для дозировок 20, 50, 70 и 100 мг) помещают контейнер с осушителем (силикагель) на который нанесена предупредительная маркировка: «Do not eat. сontents: Silica Gel. Не есть. Содержимое: Силикагель».
Горлышко флакона закрывают ватным тампоном (только для дозировок 20/50/70 мг) и запаивают алюминиевой фольгой. 1 флакон помещают в картонную пачку.
Таблетки 50 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «528» - на другой.
Таблетки 70 мг. Круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «524» - на другой.
Таблетки 80 мг. Треугольные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «BMS» и «80» (надпись вMS над цифрами 80) на одной стороне и «855» на другой.
Таблетки 100 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS 100» на одной стороне и «852» - на другой.
Таблетки 140 мг. Круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «BMS» и «140» (надпись вMS над цифрами 140) на одной стороне и «857» на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг, 140 мг. По 60 табл. (для дозировок 20/50/70 мг) и 30 табл. (для дозировок 80/100/140 мг) во флаконах из ПЭ высокого давления с крышкой, недоступной для открывания детьми.
Внутрь флакона (для дозировок 20, 50, 70 и 100 мг) помещают контейнер с осушителем (силикагель) на который нанесена предупредительная маркировка: «Do not eat. сontents: Silica Gel. Не есть. Содержимое: Силикагель».
Горлышко флакона закрывают ватным тампоном (только для дозировок 20/50/70 мг) и запаивают алюминиевой фольгой. 1 флакон помещают в картонную пачку.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Pharmacodynamics
Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу вCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая c-KIT, киназу эфринового (EPH) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента вCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0,6-0,8 нмоль/мл) ингибирует ее.
Механизм действия. В условиях in vitro >in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией вCR-ABL, мутациями домена вCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.
Механизм действия. В условиях in vitro >in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией вCR-ABL, мутациями домена вCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.
Pharmacokinetics
Всасывание. Абсорбция быстрая. maxCmax дазатиниба наблюдалась через 0,5-3 ч после приема внутрь. AUC и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в день. Средний общий терминальный 1/2T1/2 дазатиниба у пациентов составляет 5-6.
При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.
Распределение. Кажущийся dVd дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96%.
Метаболизм. Изофермент сYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг 14С-дазатиниба здоровыми добровольцами 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro >in vitro, можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.
Выведение. Препарат выводится главным образом кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь 14С-дазатиниба 4 и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником соответственно в течение 10 сут. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1 и 19% дозы, выводимой почками и кишечником соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.
Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения maxCmax и AUC для дазатиниба были ниже на 47 и 8% соответственно при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями maxCmax и AUC у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени снижение значений maxCmax и AUC для дазатиниба достигало 43 и 28% соответственно.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.
При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.
Распределение. Кажущийся dVd дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96%.
Метаболизм. Изофермент сYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг 14С-дазатиниба здоровыми добровольцами 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro >in vitro, можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.
Выведение. Препарат выводится главным образом кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь 14С-дазатиниба 4 и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником соответственно в течение 10 сут. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1 и 19% дозы, выводимой почками и кишечником соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.
Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения maxCmax и AUC для дазатиниба были ниже на 47 и 8% соответственно при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями maxCmax и AUC у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени снижение значений maxCmax и AUC для дазатиниба достигало 43 и 28% соответственно.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.
Indications for use
Впервые выявленный хронический миелолейкоз в хронической фазе;
Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.
Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.
Contraindications
Повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата;
Беременность и период кормления грудью;
Возраст до 18 лет.
С осторожностью. Печеночная недостаточность. Одновременный прием антикоагулянтов и препаратов. Влияющих на функцию тромбоцитов. Удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов. Удлиняющих интервал QT). Наследственная непереносимость лактозы. Недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу 135 и 189 мг. Соответственно суточной дозе препарата Спрайсел в 100 или 140 мг). Одновременное применение с субстратами изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
Беременность и период кормления грудью;
Возраст до 18 лет.
С осторожностью. Печеночная недостаточность. Одновременный прием антикоагулянтов и препаратов. Влияющих на функцию тромбоцитов. Удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов. Удлиняющих интервал QT). Наследственная непереносимость лактозы. Недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу 135 и 189 мг. Соответственно суточной дозе препарата Спрайсел в 100 или 140 мг). Одновременное применение с субстратами изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
Use during pregnancy and lactation
Применение препарата во время беременности и в период лактации противопоказано.
Method of drug use and dosage
Внутрь, целиком, независимо от приема пищи.
Рекомендуемые начальные дозы препарата Спрайсел:
- 100 мг 1 раз в день (утром или вечером) - в хронической фазе хронического миелолейкоза;
- 140 мг 1 раз в день (утром или вечером) - в остальных случаях.
Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.
Повышение дозы.
В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Спрайсел до:
- 140 мг 1 раз в день - при хронической фазе хронического миелолейкоза;
- 180 мг 1 раза в день - при продвинутых фазах хронического миелолейкоза (фаза акселерации или бластного криза) или остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.
Прием препарата прекращают при возникновении признаков прогрессирования заболевания или непереносимости препарата пациентом.
Коррекция дозы вследствие побочных эффектов.
Миелосупрессия.
При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении.
Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза - 100 мг 1 раз в день).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л или числе тромбоцитов <50·109/л:
1. Сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·109/л и числа тромбоцитов ≥50·109/л.
2. Возобновить терапию в прежней дозе.
3. При количестве тромбоцитов <25·109/л или абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л, наблюдающихся более 7 дней - сделать перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в день. При наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими препаратами (включая иматиниб), или при непереносимости ее прекращают лечение препаратом Спрайсел.
Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (начальная доза - 140 мг 1 раз в день).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л или числе тромбоцитов <10·109/л:
1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·109/л и числа тромбоцитов ≥20·109/л и возобновить терапию в прежней дозе.
3. В случае рецидива цитопении следует повторно верифицировать природу цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в день (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в день (третий эпизод).
4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в день.
При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.
Применение при нарушении функции почек.
Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы при нарушенной функции почек не требуется.
Применение при нарушении функции печени.
Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому корректировка дозы не требуется.
Рекомендуемые начальные дозы препарата Спрайсел:
- 100 мг 1 раз в день (утром или вечером) - в хронической фазе хронического миелолейкоза;
- 140 мг 1 раз в день (утром или вечером) - в остальных случаях.
Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.
Повышение дозы.
В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Спрайсел до:
- 140 мг 1 раз в день - при хронической фазе хронического миелолейкоза;
- 180 мг 1 раза в день - при продвинутых фазах хронического миелолейкоза (фаза акселерации или бластного криза) или остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.
Прием препарата прекращают при возникновении признаков прогрессирования заболевания или непереносимости препарата пациентом.
Коррекция дозы вследствие побочных эффектов.
Миелосупрессия.
При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении.
Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза - 100 мг 1 раз в день).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л или числе тромбоцитов <50·109/л:
1. Сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·109/л и числа тромбоцитов ≥50·109/л.
2. Возобновить терапию в прежней дозе.
3. При количестве тромбоцитов <25·109/л или абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л, наблюдающихся более 7 дней - сделать перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в день. При наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими препаратами (включая иматиниб), или при непереносимости ее прекращают лечение препаратом Спрайсел.
Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (начальная доза - 140 мг 1 раз в день).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л или числе тромбоцитов <10·109/л:
1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·109/л и числа тромбоцитов ≥20·109/л и возобновить терапию в прежней дозе.
3. В случае рецидива цитопении следует повторно верифицировать природу цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в день (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в день (третий эпизод).
4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в день.
При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.
Применение при нарушении функции почек.
Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы при нарушенной функции почек не требуется.
Применение при нарушении функции печени.
Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому корректировка дозы не требуется.
Side effects
У большинства пациентов побочные явления были преходящими. Лечение препаратом Спрайсел было прекращено из-за побочных реакций у 5% пациентов с впервые выявленной хронической фазой хронического миелолейкоза, 15% пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, 16% - в фазе акселерации хронического миелолейкоза, 15% - в фазе миелоидного бластного криза хронического миелолейкоза; 8% - в фазе лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и 8% - в фазе острого лимфобластного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой.
Побочные явления при применении препарата Спрайсел представлены по частоте их регистрации: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100; редко - ≥1/10000, <1/1000.
Инфекции и инвазии. Очень часто - инфекции (в тч бактериальные, вирусные, грибковые), пнвмония (в тч бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит; нечасто - сепсис (в тч с летальным исходом).
Со стороны кроветворной системы. Часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; редко - эритробластопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности (в тч узловатая эритема).
Нарушения метаболизма. Часто - анорексия, нарушение аппетита; нечасто - гиперурикемия, гипоальбуминемия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость; нечасто - беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, мозговое кровоизлияние, тремор, обморок, амнезия; редко - судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва.
Со стороны органа зрения. Часто - нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - конъюнктивит.
Со стороны органов слуха и равновесия. Часто - шум в ушах; нечасто - вертиго.
Со стороны ССС. Очень часто - кровотечения (кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений ЦНС, указанных в соответствующих разделах); часто - приливы крови к лицу; повышение АД, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), застойная сердечная недостаточность/дисфункция миокарда, ощущение сердцебиения; нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, снижение АД, тромбофлебит, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в тч с летальным исходом); редко - легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, мраморность кожи.
Со стороны дыхательной системы. Очень часто - плевральный выпот, одышка; часто - кашель, легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия; нечасто - бронхиальная астма, бронхоспазм; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто - воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения слизистой оболочки рта; колит (включая нейтропенический колит), анорексия; нечасто - дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов ЖКТ, панкреатит, эзофагит; редко - желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - холестаз, холецистит, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто - кожная сыпь; часто - зуд, угри, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто - кожные язвы, буллезный дерматоз. нарушение пигментации, поражение ногтей, фотосенсибилизация, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - мышечно-скелетная боль, часто - артралгия, миозит, мышечная слабость, миалгия; нечасто - скелетно-мышечная скованность, увеличение активности креатинфосфокиназы в крови, рабдомиолиз; редко - тендинит.
Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто - почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия.
Со стороны репродуктивной системы. Нечасто - гинекомастия, нарушение менструального цикла.
Прочие. Очень часто - задержка жидкости, локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, отеки языка, губ, конъюнктивы, усталость, повышение температуры; часто - генерализованные отеки, астения, боль, боль в груди, распространенный отек, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания, кровоизлияния (в тч конъюнктивальные, гематомы, кровоподтеки, кровоточивость десен, точечные, в склеру глаза); нечасто - недомогание, непереносимость высоких и низких температур, синдром лизиса опухоли.
Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена и связь их с применением препарата не доказана.
Со стороны ССС. Фибрилляция/трепетание предсердий; тромбоэмболия (в тч легочная эмболия, тромбоз глубоких вен).
Со стороны дыхательной системы. Интерстициальная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы. Желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.
Изменения лабораторных показателей. Тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3-й и 4-й степеней, особенно у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой; гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия; повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ); повышение концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови.
Побочные явления при применении препарата Спрайсел представлены по частоте их регистрации: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100; редко - ≥1/10000, <1/1000.
Инфекции и инвазии. Очень часто - инфекции (в тч бактериальные, вирусные, грибковые), пнвмония (в тч бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит; нечасто - сепсис (в тч с летальным исходом).
Со стороны кроветворной системы. Часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; редко - эритробластопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности (в тч узловатая эритема).
Нарушения метаболизма. Часто - анорексия, нарушение аппетита; нечасто - гиперурикемия, гипоальбуминемия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость; нечасто - беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, мозговое кровоизлияние, тремор, обморок, амнезия; редко - судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва.
Со стороны органа зрения. Часто - нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - конъюнктивит.
Со стороны органов слуха и равновесия. Часто - шум в ушах; нечасто - вертиго.
Со стороны ССС. Очень часто - кровотечения (кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений ЦНС, указанных в соответствующих разделах); часто - приливы крови к лицу; повышение АД, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), застойная сердечная недостаточность/дисфункция миокарда, ощущение сердцебиения; нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, снижение АД, тромбофлебит, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в тч с летальным исходом); редко - легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, мраморность кожи.
Со стороны дыхательной системы. Очень часто - плевральный выпот, одышка; часто - кашель, легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия; нечасто - бронхиальная астма, бронхоспазм; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто - воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения слизистой оболочки рта; колит (включая нейтропенический колит), анорексия; нечасто - дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов ЖКТ, панкреатит, эзофагит; редко - желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - холестаз, холецистит, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто - кожная сыпь; часто - зуд, угри, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто - кожные язвы, буллезный дерматоз. нарушение пигментации, поражение ногтей, фотосенсибилизация, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - мышечно-скелетная боль, часто - артралгия, миозит, мышечная слабость, миалгия; нечасто - скелетно-мышечная скованность, увеличение активности креатинфосфокиназы в крови, рабдомиолиз; редко - тендинит.
Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто - почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия.
Со стороны репродуктивной системы. Нечасто - гинекомастия, нарушение менструального цикла.
Прочие. Очень часто - задержка жидкости, локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, отеки языка, губ, конъюнктивы, усталость, повышение температуры; часто - генерализованные отеки, астения, боль, боль в груди, распространенный отек, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания, кровоизлияния (в тч конъюнктивальные, гематомы, кровоподтеки, кровоточивость десен, точечные, в склеру глаза); нечасто - недомогание, непереносимость высоких и низких температур, синдром лизиса опухоли.
Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена и связь их с применением препарата не доказана.
Со стороны ССС. Фибрилляция/трепетание предсердий; тромбоэмболия (в тч легочная эмболия, тромбоз глубоких вен).
Со стороны дыхательной системы. Интерстициальная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы. Желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.
Изменения лабораторных показателей. Тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3-й и 4-й степеней, особенно у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой; гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия; повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ); повышение концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови.
Interaction
Препараты, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Ингибиторы изофермента сYP3A4: дазатиниб является субстратом изофермента сYP3A4. Ингибиторы изофермента сYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента сYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.
Препараты, которые могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Индукторы изофермента сYP3A4: индукторы изофермента сYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента сYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента сYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.
Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид). Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема дазатиниба.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы: длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например фамотидином и омепразолом) может приводить к уменьшению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Спрайсел).
Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты.
Субстраты изофермента сYP3A4: дазатиниб является ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента сYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.
Ингибиторы изофермента сYP3A4: дазатиниб является субстратом изофермента сYP3A4. Ингибиторы изофермента сYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента сYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.
Препараты, которые могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Индукторы изофермента сYP3A4: индукторы изофермента сYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента сYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента сYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.
Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид). Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема дазатиниба.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы: длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например фамотидином и омепразолом) может приводить к уменьшению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Спрайсел).
Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты.
Субстраты изофермента сYP3A4: дазатиниб является ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента сYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.
Overdose
Передозировка препарата Спрайсел зарегистрирована у 2 пациентов, принимавших в течение недели по 280 мг препарата в день, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов. В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости - симптоматическая терапия.
Special instructions
При лечении препаратом Спрайсел могут возникать тяжелые (3-й и 4-й степени по общим критериям токсичности Национального института рака США (NCI СТС) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 мес лечения, а затем - ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям.
Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы препарата Спрайсел.
При тяжелых желудочно-кишечных кровотечениях обычно требуется временная отмена препарата и гемотрансфузия. Большинство случаев кровотечений связаны с тяжелой тромбоцитопенией.
При приеме препарата Спрайсел может наблюдаться задержка жидкости, в тч тяжелой степени (выраженный асцит, генерализованный отек, тяжелый отек легких). При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требуется проведение оксигенотерапии и торакоцентеза. Задержка жидкости наблюдается чаще при приеме препарата 2 раза в сутки.
Следует учесть, что задержка жидкости и одышка более характерны для пациентов старше 65 лет, поэтому необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.
Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT-интервалом или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT-интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять QT-интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Спрайсел следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.
Во время терапии препаратом Спрайсел необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности и осуществлять наблюдение за пациентами группы риска или имеющими заболевания сердца в анамнезе с целью выявления и при необходимости, коррекции возможных побочных реакций со стороны ССС.
При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. При повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его прием.
В связи с тем, что в ходе лечения препаратом Спрайсел, а также по прошествии года и более после окончания лечения отмечались случаи развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), до начала лечения препаратом Спрайсел следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения препаратом Спрайсел у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических побочных реакций: при развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента, лечение препаратом Спрайсел прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями. После отмены препарата у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение их гемодинамических и клинических параметров.
Пациентам (как мужчинам, так и женщинам) во время лечения и как минимум в течение 3 мес после него необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом Спрайсел, а также если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.
Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Спрайсел кормление грудью следует прекратить.
Содержание лактозы. Препарат Спрайсел содержит лактозу: в суточной дозе 100 мг - 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг - 189 мг лактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Внимание. В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись - «Do not eat. сontents: Silica Gel. Не есть. Содержимое: Силикагель». Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.
Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы препарата Спрайсел.
При тяжелых желудочно-кишечных кровотечениях обычно требуется временная отмена препарата и гемотрансфузия. Большинство случаев кровотечений связаны с тяжелой тромбоцитопенией.
При приеме препарата Спрайсел может наблюдаться задержка жидкости, в тч тяжелой степени (выраженный асцит, генерализованный отек, тяжелый отек легких). При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требуется проведение оксигенотерапии и торакоцентеза. Задержка жидкости наблюдается чаще при приеме препарата 2 раза в сутки.
Следует учесть, что задержка жидкости и одышка более характерны для пациентов старше 65 лет, поэтому необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.
Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT-интервалом или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT-интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять QT-интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Спрайсел следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.
Во время терапии препаратом Спрайсел необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности и осуществлять наблюдение за пациентами группы риска или имеющими заболевания сердца в анамнезе с целью выявления и при необходимости, коррекции возможных побочных реакций со стороны ССС.
При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. При повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его прием.
В связи с тем, что в ходе лечения препаратом Спрайсел, а также по прошествии года и более после окончания лечения отмечались случаи развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), до начала лечения препаратом Спрайсел следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения препаратом Спрайсел у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических побочных реакций: при развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента, лечение препаратом Спрайсел прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями. После отмены препарата у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение их гемодинамических и клинических параметров.
Пациентам (как мужчинам, так и женщинам) во время лечения и как минимум в течение 3 мес после него необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом Спрайсел, а также если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.
Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Спрайсел кормление грудью следует прекратить.
Содержание лактозы. Препарат Спрайсел содержит лактозу: в суточной дозе 100 мг - 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг - 189 мг лактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Внимание. В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись - «Do not eat. сontents: Silica Gel. Не есть. Содержимое: Силикагель». Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре 15-30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Dasatinib.
· Повышенная чувствительность к дазатинибу или к другим компонентам препарата;· беременность и период грудного вскармливания;
· дети с массой тела менее 45 кг.
С осторожностью.
Печеночная недостаточность. одновременный прием антикоагулянтов и препаратов. влияющих на функцию тромбоцитов. удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов. удлиняющих интервал QT). наследственная непереносимость лактозы. недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу 135 мг в суточной дозе дазатиниба 100 мг). одновременное применение с субстратами изофермента сYP3A4. одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
Side effects of the components
Побочные эффекты Dasatinib.
У большинства взрослых пациентов побочные явления были преходящими, лечение дазатинибом было прекращено из-за побочных реакций у 12% пациентов с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ Ph+, а также у 15% пациентов в хронической фазе ХМЛ с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, у 16% - в фазе акселерации ХМЛ, у 15% - в фазе миелоидного бластного криза ХМЛ, а также у 8% пациентов с ОЛЛ Ph+.Среди детей с хронической фазой ХМЛ Ph+ в виду серьезных побочных реакций терапия дазатинибом была прекращена у 1,5% пациентов.
Профиль безопасности применения дазатиниба у детей с ХМЛ Ph+ в хронической фазе в целом соответствовал данным на взрослых пациентах, за исключением отсутствия случаев легочной гипертензии, перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких.
Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100). редко (≥1/10000, <1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто. Инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые).
Часто. Пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в том числе нечасто - с летальным исходом).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению).
Часто. Фебрильная нейтропения.
Нечасто. Лимфаденопатия, лимфопения.
Редко. Эритробластопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Реакции гиперчувствительности (в том числе узловатая эритема).
Редко. Анафилактический шок.
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Нечасто. Гипотиреоз.
Редко. Гипертиреоз, тиреоидит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Нарушения аппетита (включая снижение аппетита, раннее насыщение, повышение аппетита), гиперурикемия.
Нечасто. Гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия.
Редко. Сахарный диабет.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль.
Часто. Бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость.
Нечасто. Беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, кровоизлияния (такие как внутримозговая гематома, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральная гематома, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, субдуральное кровоизлияние), тремор, обморок, амнезия, нарушение равновесия.
Редко: судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва, паралич VII пары черепно-мозговых нервов (лицевого нерва), атаксия, деменция.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Зрительные расстройства (нечеткость, расплывчатость, снижение остроты зрения), сухость глаз, кровоизлияния в склеру глаза, конъюнктивальные кровоизлияния.
Нечасто. Конъюнктивит, нарушения зрения, светобоязнь, слезотечение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто. Шум в ушах.
Нечасто. Вертиго, потеря слуха.
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), нарушения функции сердца (включая желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса, желудочковую недостаточность), учащенное сердцебиение, повышение активности мозгового натрийуретического пептида, дисфункция правого желудочка, желудочковая гипокинезия.
Нечасто. Удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом), изменения зубца Т, повышение активности тропонина.
Редко. Миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR. ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто. Кровотечения (такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, петехии, пурпура), кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровоизлияний в центральной нервной системе.
Часто. «приливы», повышение артериального давления.
Нечасто. Снижение артериального давления, тромбофлебит, тромбоз.
Редко. «легочное сердце», острый коронарный синдром, «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.
Редко. «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто. Плевральный выпот, одышка.
Часто. Легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, лёгочная гипертензия, кашель.
Нечасто. Бронхиальная астма, бронхоспазм, легочная артериальная гипертензия, дисфония.
Редко. Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Диарея, тошнота, рвота, боли в животе.
Часто. Воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения мягких тканей полости рта (включая сухость во рту, хейлит, пузырьковые высыпания на губах, сухость губ, язвы на губах, эрозии слизистой оболочки полости рта), колит (включая нейтропенический колит).
Нечасто. Дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта, панкреатит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Редко. Желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость, острый панкреатит, анальный свищ.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто. Холестаз, холецистит, гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Кожная сыпь (включая лекарственную сыпь, эритему, мультиформную эритему, эритроз, папулезную сыпь, пятнисто‑папулезную сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи, везикулярную сыпь, макулопустулезную сыпь, эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, тепловую сыпь, белые угри, потницу, пустулезный псориаз, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, зудящую сыпь, раздражение кожи, токсическую кожную сыпь, везикулезную уртикарную сыпь, васкулитную сыпь).
Часто. Зуд, угревая сыпь, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему).
Нечасто. Кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменения волосяного покрова, нейтрофильный дерматоз.
Редко. Лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто. Костно-мышечная боль.
Часто. Артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно-мышечная скованность, мышечные спазмы.
Нечасто. Рабдомиолиз, миозит, тендинит, остеонекроз, артрит.
Редко. Замедленная инволюция эпифиза, задержка роста (частота данных побочных эффектов в исследованиях у детей отмечена как «часто»).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия, гематурия.
Редко. Нарушение функции почек.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния.
Редко. Самопроизвольный аборт.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Нечасто. Гинекомастия, нарушения менструального цикла, вагинальные кровотечения, маточные кровотечения.
Прочие.
Очень часто. Периферические отеки (включая локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, гравитационные отеки), отек лица (включая отек языка, отек губ, отек области рта, отек конъюнктивы, отек в области глаза и век, отек орбитальной клетчатки, периорбитальные отеки, макулярные отеки, отечность лица), повышенная утомляемость, повышение температуры тела.
Часто. Генерализованные отеки (включая задержку жидкости, отек желудочно-кишечного тракта, генерализованный отек, периферический отек, отек, отек, обусловленный сердечной недостаточностью, паранефральный выпот, постпроцедурный отек, висцеральный отек), астения, боль, боль в груди, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания.
Нечасто. Недомогание, повышение активности креатинфосфокиназы, повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы, прочие поверхностные отеки (включая отечность половых органов, отек в месте разреза кожи, отек половых органов, отечность полового члена, отек полового члена, отек мошонки, отечность кожи, отечность яичек, вульвовагинальную отечность).
Редко. Нарушение походки.
Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена, и/или связь их с применением препарата не доказана:
Инфекционные и паразитарные заболевания. Реактивация вируса гепатита в.
Нарушения со стороны сердца. Фибрилляция предсердий/трепетание предсердий.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Интерстициальные заболевания легких, пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Синдром Стивенса‑Джонсона.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нефротический синдром.
Лабораторные и инструментальные данные:
· тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3 или 4 степени, особенно у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ или ОЛЛ с Ph+;
· гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия;
· повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT));
· повышение концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови;
· наиболее частыми побочными эффектами при применении дазатиниба у пациентов с впервые выявленным XMЛ Ph+ в хронической фазе являются задержка жидкости и диарея, а у пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба - задержка жидкости и диарея, головная боль, одышка, сыпь, усталость, тошнота, кровоизлияния (такие как желудочно-кишечные кровотечения и другие).
Изменения лабораторных показателей у детей соответствовало изменениям этих показателей у взрослых пациентов.
Дети с ОЛЛ Ph+ при использовании дазатиниба в комбинации с химиотерапией.
Побочные реакции, описанные в двух педиатрических исследованиях, в которых дазатиниб применялся в сочетании с химиотерапией, соответствовали известному профилю безопасности дазатиниба у взрослых и ожидаемому эффекту от химиотерапии, за исключением меньшей встречаемости плеврального выпота у детей по сравнению со взрослыми.
В детском исследовании острого лимфобластного лейкоза показатели лабораторных отклонений соответствовали известному профилю безопасности для лабораторных параметров у взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших фоновый курс химиотерапии.