|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L04AB04 Адалимумаб.
Используется в лечении
- M45 Анкилозирующий спондилит
- M08.0 Юношеский ревматоидный артрит
- M07.3 Другие псориатические артропатии (L40.5+)
- M07.2 Псориатический спондилит (L40.5+)
- M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
- L73.2 Гидраденит гнойный
- L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)
- K51 Язвенный колит
- K50 Болезнь Крона [регионарный энтерит]
- H20.9 Иридоциклит неуточненный
- H20.0 Острый и подострый иридоциклит
Противопоказания компонентов
Противопоказания Adalimumab.
Отсутствуют.Использование препарата Adalimumab при кормлении грудью.
Беременность.Краткий обзор рисков.
Имеющиеся данные, полученные в ходе клинических исследований применения адалимумаба во время беременности, не позволяют достоверно установить связь между адалимумабом и серьезными врожденными пороками развития. Клинические данные доступны в Организации по сбору информации о тератогенности препаратов (Organization of Teratology Information Specialists - OTIS)/Регистре MotherToBaby беременных женщин с ревматоидным артритом или пациентов с болезнью Крона, применявших адалимумаб во время беременности. Результаты регистра показали, что частота серьезных врожденных пороков развития при применении адалимумаба в I триместре беременности у беременных женщин с ревматоидным артритом или болезнью Крона составила 10%, а частота серьезных врожденных пороков развития в сопоставимой по заболеванию группе (когорте) сравнения - 7,5%. Отсутствие характерных серьезных врожденных пороков развития обнадеживает, а различия между группами, подвергавшимися воздействию, могли повлиять на возникновение врожденных пороков развития [ см Данные].
Адалимумаб активно проникает через плаценту в течение III триместра беременности и может оказывать влияние на иммунный ответ у младенцев, подвергавшихся воздействию внутриутробно (in utero) ( см Клинические соображения (Клиническая ценность). В исследовании перинатального развития эмбриона и плода, проведенном на яванских макаках, не наблюдалось никакого негативного влияния на плод или пороков развития плода при в/в введении адалимумаба в период органогенеза и на поздних сроках беременности в дозах, приблизительно в 373 раза превышающих МРДЧ 40 мг вводимую п/ без метотрексата [ см Данные].
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения (Клиническая ценность).
Связанный с заболеванием риск для матери и эмбриона/плода. Согласно опубликованным данным, риск неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом или воспалительными заболеваниями кишечника связан с повышением активности заболевания. К неблагоприятным исходам беременности относятся преждевременные роды (до 37 нед беременности), дети с низкой массой тела при рождении (менее 2500 г) и дети с низкой, не соответствующей гестационному возрасту, массой тела при рождении.
Нежелательные явления у плода/новорожденного. По мере развития беременности повышается проникновение через плаценту моноклональных антител, причем наибольшее количество проникает в течение III триместра беременности [ см Данные]. Перед введением живых или живых аттенуированных вакцин младенцам, подвергавшимся воздействию адалимумаба внутриутробно (in utero), следует оценить соотношение «польза/риск» (сопоставить риски и преимущества) [ см Меры предосторожности - Особые группы пациентов].
Данные.
Данные, полученные у человека. В проспективном когортном реестре (регистре) воздействия на беременность (на беременных), проведенном OTIS/MotherToBaby на территории США и Канады в период с 2004 по 2016 год, сравнивался риск серьезных врожденных пороков развития у живорожденных младенцев у 221 женщины (69 - с ревматоидным артритом, 152 - с болезнью Крона), получавшей адалимумаб в течение I триместра беременности, и у 106 женщин (74 - с ревматоидным артритом, 32 - с болезнью Крона), не получавших адалимумаб.
Доля серьезных врожденных пороков развития среди живорожденных младенцев в когортах, получавших и не получавших лечение адалимумабом, составляла соответственно 10% (8,7% - для ревматоидного артрита, 10,5% - для болезни Крона) и 7,5% (6,8% - для ревматоидного артрита, 9,4% - для болезни Крона). Отсутствие характерных серьезных врожденных пороков развития обнадеживает, а различия между группами, подвергавшимися воздействию, могли повлиять на возникновение врожденных пороков развития. Данное исследование не может достоверно установить наличие связи между адалимумабом и серьезными врожденными пороками развития по причине методологических ограничений регистра, включая небольшой размер выборки, добровольный характер исследования и нерандомизированный дизайн.
В независимом клиническом исследовании, проведенном среди 10 беременных женщин с воспалительными заболеваниями кишечника, получавших адалимумаб, концентрацию адалимумаба измеряли в сыворотке крови матери, а также в пуповинной крови (n = 10) и сыворотке крови младенцев (n = 8) в день рождения (в 1-й день жизни). Последняя доза адалимумаба была введена в диапазоне от 1 до 56 дней до родов. Концентрация адалимумаба составляла 0,16-19,7 мкг/мл в пуповинной крови, 4,28-17,7 мкг/мл в сыворотке крови младенцев и 0-16,1 мкг/мл в сыворотке крови матери. Во всех случаях, кроме одного, концентрация адалимумаба в пуповинной крови была выше по сравнению с таковой в сыворотке крови матери, что свидетельствует об активном проникновении адалимумаба через плаценту. Кроме того, у одного младенца концентрацию адалимумаба в сыворотке крови измеряли в каждом из следующих периодов: 6 нед (1,94 мкг/мл), 7 нед (1,31 мкг/мл), 8 нед (0,93 мкг/мл) и 11 нед (0,53 мкг/мл), что позволяет предположить, что адалимумаб может обнаруживаться в сыворотке крови младенцев, подвергавшихся воздействию внутриутробно (in utero), в течение как минимум 3 мес после рождения (с момента рождения).
Данные, полученные на животных. В исследовании перинатального развития эмбриона и плода беременные яванские макаки получали адалимумаб с 20-го по 97-й день беременности в дозах, в 373 раза превышающих экспозицию, достигаемую при МРДЧ без метотрексата (на основании сравнения AUC при в/в дозах для матери до 100 мг/кг/нед). Адалимумаб не оказывал негативного влияния на плод и не вызывал пороков развития.
Период грудного вскармливания.
Краткий обзор рисков.
Ограниченные литературные данные, полученные из сообщений о случаях заболевания, описывают присутствие адалимумаба в грудном молоке в дозах для младенцев от 0,1 до 1% от концентрации в сыворотке крови матери. Согласно опубликованным данным, системное воздействие на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, ожидается низким, поскольку адалимумаб является крупной молекулой и разрушается в ЖКТ. Однако последствия местного воздействия на ЖКТ неизвестны. Сообщений о неблагоприятном воздействии адалимумаба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и о влиянии на выработку молока не зарегистрировано. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в адалимумабе и любыми потенциальными неблагоприятными воздействиями адалимумаба или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Побочные эффекты компонентов
|
|
Побочные эффекты Adalimumab.
Следующие клинически значимые нежелательные явления описаны в разделе «Меры предосторожности»:- серьезные инфекции;
- злокачественные новообразования;
- реакции гиперчувствительности;
- реактивация вируса гепатита в;
- неврологические нарушения;
- гематологические нарушения;
- сердечная недостаточность;
- аутоиммунные реакции.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. частота нежелательных явлений. наблюдаемая в клинических исследованиях одного ЛС. не может быть напрямую сопоставлена с частотой в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Наиболее частым нежелательным явлением, наблюдаемым при применении адалимумаба, были реакции в месте введения. В плацебо-контролируемых исследованиях реакции в месте введения (эритема и/или зуд. кровоизлияние. боль или отек) развивались у 20% пациентов. получавших адалимумаб. по сравнению с 14% пациентов. получавших плацебо. Большинство реакций в месте введения были описаны как легкие и, как правило, не требовали отмены терапии адалимумабом.
Доля пациентов, прекративших лечение по причине возникновения нежелательных явлений в течение двойного слепого плацебо-контролируемого периода в клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом ( в исследованиях RA-I. RA-II. RA-III и RA-IV). составила 7% для пациентов. получавших адалимумаб. и 4% - для пациентов. получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями. приводившими к прекращению применения адалимумаба в этих исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом. были обострение клинических проявлений (0,7%). кожная сыпь (0,3%) и пневмония (0,3%).
Инфекции.
В течение контролируемого периода в ходе 39 клинических исследований адалимумаба. проводимых по всему миру. у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. псориатическим артритом. анкилозирующим спондилитом. болезнью Крона. язвенным колитом. бляшечным псориазом. гнойным гидраденитом и увеитом частота серьезных инфекций составила 4,3 на 100 пациенто-лет у 7973 пациентов. получавших адалимумаб. по сравнению с частотой 2,9 на 100 пациенто-лет у 4848 пациентов из контрольной группы. Наблюдавшиеся серьезные инфекции включали пневмонию. септический артрит. протезные и послеоперационные инфекции. рожистое воспаление. целлюлит. дивертикулит и пиелонефрит [ см Меры предосторожности].
Туберкулез и оппортунистические инфекции.
В ходе 52 контролируемых и неконтролируемых (несравнительных) клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом. псориатическим артритом. анкилозирующим спондилитом. болезнью Крона. язвенным колитом. бляшечным псориазом. гнойным гидраденитом и увеитом. проводимых по всему миру. включавших 24605 пациентов. получавших адалимумаб. частота зарегистрированных случаев активной формы туберкулеза составила 0,20 на 100 пациенто-лет. а частота положительной реакции туберкулиновой пробы (впервые положительной реакции на пробу Манту) (positive PPD conversion (Purified Protein Derivative - очищенный белковый дериват (туберкулин) - 0,09 на 100 пациенто-лет. В подгруппе из 10113 пациентов. проживающих на территории США и Канады. получавших адалимумаб. частота зарегистрированных случаев активной формы туберкулеза составила 0,05 на 100 пациенто-лет. а частота положительной реакции туберкулиновой пробы (впервые положительной реакции на пробу Манту) - 0,07 на 100 пациенто-лет. Данные исследования включали сообщения о милиарном туберкулезе, туберкулезе лимфатических узлов, абдоминальном туберкулезе и туберкулезе легких. Большинство случаев туберкулеза наблюдались в течение первых 8 мес после начала терапии и могли отражать рецидив бессимптомного заболевания. В данных клинических исследованиях также сообщалось о случаях развития серьезных оппортунистических инфекций с общей частотой 0,05 на 100 пациенто-лет. Некоторые случаи серьезных оппортунистических инфекций и туберкулеза приводили к летальному исходу [ см Меры предосторожности].
Аутоантитела.
В контролируемых исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом у 12% пациентов. получавших адалимумаб. и 7% пациентов. получавших плацебо. у которых исходные титры (Anti-Nuclear Antibody - ANA) антинуклеарные антитела (АНА) были отрицательными. на 24-й нед развились положительные титры. У 2 пациентов из 3046, получавших лечение адалимумабом, развились клинические признаки, указывающие на впервые возникшиий эпизод волчаночноподобного синдрома. После прекращения терапии состояние пациентов улучшилось. Ни у одного пациента не развился волчаночный нефрит или возникли симптомы со стороны ЦНС.
Влияние долговременной терапии адалимумабом на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.
Повышение уровня печеночных ферментов.
Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны печени, включая острую печеночную недостаточность у пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНО.
В контролируемых исследованиях фазы 3 адалимумаба (в дозе 40 мг. п/к введение 1 раз в 2 нед) у пациентов с ревматоидным артритом. псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом с диапазоном продолжительности контрольного периода от 4 до 104 нед. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 3,5% пациентов. получавших адалимумаб. и у 1,5% пациентов из контрольной группы. Поскольку многие из пациентов в этих исследованиях также получали ЛС. вызывающие повышение уровня печеночных ферментов (например. НПВП. метотрексат). взаимосвязь между применением адалимумаба и повышением уровня печеночных ферментов неясна.
В контролируемом исследовании фазы 3 адалимумаба у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 4,4% пациентов. получавших адалимумаб. и у 1,5% пациентов из контрольной группы (повышение уровня АЛТ наблюдалось чаще. чем АСТ). повышение печеночных ферментов чаще наблюдалось у пациентов. получавших комбинированное лечение адалимумабом и метотрексатом. по сравнению с пациентами. получавшими адалимумаб в режиме монотерапии. В целом, данные повышения не приводили к прекращению терапии адалимумабом.
В открытом исследовании адалимумаба у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до <4 лет повышения уровня АЛТ ≥3 (ВГН) не наблюдалось.
В контролируемых исследованиях фазы 3 адалимумаба (начальные дозы 160 и 80 мг или 80 и 40 мг в 1-й и 15-й дни соответственно. затем по 40 мг 1 раз в 2 нед) у взрослых пациентов с болезнью Крона с диапазоном продолжительности контрольного периода от 4 до 52 нед. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 0,9% пациентов. получавших адалимумаб. и 0,9% пациентов из контрольной группы.
В исследовании фазы 3 адалимумаба у детей с болезнью Крона. которое оценивало эффективность и безопасность двух режимов дозирования пересчитанной на массу тела поддерживающей дозы. после пересчитанной на массу тела индукционной терапии продолжительностью до 52 нед. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 2,6% (5/192) пациентов. из которых 4 пациента получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами на начальном этапе. ни один из этих пациентов не прекратил лечение вследствие отклонения от нормы показателей уровня АЛТ.
В контролируемых исследованиях фазы 3 адалимумаба (начальные дозы 160 мг и 80 мг в 1-й и 15-й день соответственно. затем по 40 мг 1 раз в 2 нед) у взрослых пациентов с язвенным колитом с диапазоном продолжительности контрольного периода от 1 до 52 нед. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 1,5% пациентов. получавших адалимумаб. и у 1,0% пациентов из контрольной группы.
В контролируемом исследовании фазы 3 адалимумаба у детей с язвенным колитом (n=93). в котором оценивалась эффективность и безопасность поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз в 2 нед (n=31) и поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз/нед (n=32) после индукционных доз 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й и 1-й нед и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й нед (n=63). или индукционной дозы 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й нед. плацебо на 1-й нед и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й нед (n=30). повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 1,1% (1/93) пациентов.
В контролируемых исследованиях фазы 3 адалимумаба (начальная доза 80 мг. затем по 40 мг 1 раз в 2 нед) у пациентов с бляшечным псориазом с диапазоном продолжительности контрольного периода от 12 до 24 нед. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 1,8% пациентов. получавших адалимумаб. и у 1,8% пациентов их контрольной группы.
В контролируемых исследованиях адалимумаба (начальные дозы 160 мг на 0-й нед и 80 мг на 2-й нед. затем по 40 мг 1 раз/нед. начиная с 4-й нед) у пациентов с гнойным гидраденитом с диапазоном продолжительности контрольного периода от 12 до 16 нед. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 0,3% пациентов. получавших адалимумаб. и 0,6% пациентов из контрольной группы.
В контролируемых исследованиях адалимумаба (начальная доза 80 мг на 0-й нед. затем по 40 мг 1 раз в 2 нед. начиная с 1-й нед) у взрослых пациентов с увеитом с экспозицией 165,4 пациенто-лет и 119,8 пациенто-лет соответственно у пациентов. получавших адалимумаб. и пациентов в контрольной группе. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 2,4% пациентов. получавших адалимумаб. и 2,4% пациентов из контрольной группы.
Другие нежелательные явления.
Клинические исследования у пациентов с ревматоидным артритом.
Приведенные ниже данные отражают степень воздействие адалимумаба у 2468 пациентов. в том числе у 2073 пациентов. получавших лечение в течение 6 мес. у 1497 пациентов. получавших лечение более 1 года. и у 1380 пациентов. участвовавших в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях (исследования RA-I. RA-II. RA-III и RA-IV). Применение адалимумаба изучалось, в основном, в плацебо-контролируемых исследованиях и в последующих долгосрочных исследованиях продолжительностью до 36 мес. В исследованиях принимали участие пациенты с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени, средний возраст пациентов составлял 54 года, 77% - пациенты женского пола, 91% - представители европеоидной расы.Большинство пациентов получали адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед ( см Фармакология - Клинические исследования).
В таблице 21 приведены нежелательные явления. которые возникали у пациентов. получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. с частотой не менее 5% по сравнению с пациентами. получавшими плацебо. и с более высокой частотой. чем у пациентов. получавших плацебо. В исследовании RA-III типы и частота нежелательных явлений в течение 2-го года дополнительного открытого периода лечения были аналогичны таковым, наблюдаемым в течение 1-го года двойного слепого периода лечения.
Таблица 21.
Нежелательные явления, которые наблюдались у ≥5% пациентов, получавших адалимумаб в течение плацебо-контролируемого периода лечения в объединенных исследованиях ревматоидного артрита (исследования RA-I, RA-II, RA-III и RA-IV).
| Нежелательные явления | Адалимумаб 40 мг 1 раз в 2 нед, п/к введение (n=705) | Плацебо (n=690) |
| Со стороны дыхательной системы | ||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 17% | 13% |
| Синусит | 11% | 9% |
| Гриппоподобный синдром | 7% | 6% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 9% | 8% |
| Абдоминальная боль | 7% | 4% |
| Лабораторные и инструментальные показатели* | ||
| Отклонение от нормы показателей лабораторных тестов | 8% | 7% |
| Гиперхолестеринемия | 6% | 4% |
| Гиперлипидемия | 7% | 5% |
| Гематурия (наличие крови в моче) | 5% | 4% |
| Повышение уровня ЩФ | 5% | 3% |
| Прочие | ||
| Головная боль | 12% | 8% |
| Кожная сыпь | 12% | 6% |
| Случайные травмы | 10% | 8% |
| Реакции в месте введения ** | 8% | 1% |
| Боль в спине | 6% | 4% |
| Инфекция мочевыводящих путей | 8% | 5% |
| Артериальная гипертензия | 5% | 3% |
*Отклонения от нормы показателей лабораторных тестов были зарегистрированы как нежелательные явления в исследованиях, проводимых на территории Европы.
**Не включают эритему, зуд, кровоизлияние, боль или отек в месте введения.
Менее распространенные нежелательные явления в клинических исследованиях у больных с ревматоидным артритом.
Другие серьезные нежелательные явления. не указанные в разделах Меры предосторожности или Побочные действия. которые нечасто наблюдались у пациентов. получавших адалимумаб в исследованиях у больных с ревматоидным артритом. и возникали с частотой менее 5%. были следующими:
- организм в целом: боль в конечностях, тазовая боль, хирургическое вмешательство, боль в грудной клетке;
- со стороны сCC : аритмия. фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). боль в груди. поражение коронарных артерий. остановка сердца. гипертоническая энцефалопатия. инфаркт миокарда. ощущение сердцебиения. перикардиальный выпот. перикардит. обморок. тахикардия;
- со стороны пищеварительной системы: холецистит. желчекаменная болезнь. эзофагит. гастроэнтерит. желудочно-кишечное кровотечение. некроз печени. рвота;
- со стороны эндокринной системы: нарушение функции паращитовидной железы;
- со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, полицитемия (эритроцитемия, гиперцитемия);
- со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание, нарушение заживления, кетоз, парапротеинемия, периферические отеки;
- со стороны скелетно-мышечной системы: артрит. поражение костей. перелом костей (не спонтанный). некроз костей. поражение суставов. мышечные судороги. миастения. гнойный артрит. синовит. поражение сухожилий (тендинопатия);
- неоплазия (возникновение и развитие новообразований): аденома;
- со стороны нервной системы: спутанность сознания, парестезия, субдуральная гематома, тремор;
- со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма, бронхоспазм, одышка, снижение функции легких, плевральный выпот;
- со стороны органов чувств: катаракта;
- тромбообразование: тромбоз сосудов нижних конечностей;
- со стороны мочеполовой системы: цистит, камни в почках, нарушение менструального цикла.
Клинические исследования у больных с ювенильным идиопатическим артритом.
В целом. нежелательные явления. наблюдавшиеся у пациентов. получавших адалимумаб при лечении полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (JIA) (исследования JIA-I и JIA-II) [ см раздел Фармакология - Клинические исследования). были сходны по типу и частоте с таковыми у взрослых пациентов ( см Меры предосторожности). Важные результаты и отличия от взрослых пациентов приведены в нижеследующих параграфах.
В исследовании JIA-I применение адалимумаба изучалось у 171 пациента в возрасте от 4 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Сильно выраженные нежелательные явления. о которых сообщалось в ходе исследования. включали нейтропению. стрептококковый фарингит. повышение уровня аминотрансфераз. опоясывающий герпес (herpes zoster). миозит. метроррагию и аппендицит. Серьезные инфекции наблюдались у 4% пациентов в течение приблизительно 2 лет после начала терапии адалимумабом и включали случаи простого герпеса (herpes simplex). пневмонии. инфекции мочевыводящих путей. фарингита и опоясывающего герпеса (herpes zoster).
В исследовании JIA-I у 45% пациентов развилась инфекция во время применения адалимумаба с сопутствующей терапией метотрексатом или без нее в течение первых 16 нед лечения. Типы инфекций. о которых сообщалось у пациентов. получавших адалимумаб. были в целом сходны с таковыми. которые обычно наблюдаются у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. не получающих лечение ингибиторами ФНО. После начала лечения наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались у пациентов, получавших адалимумаб, были боль в месте введения и реакция в месте введения (19 и 16% соответственно). Менее частым нежелательным явлением у пациентов, получавших адалимумаб, была кольцевидная гранулема, которая не приводила к прекращению терапии адалимумабом.
В течение первых 48 нед лечения в исследовании JIA-I несерьезные реакции гиперчувствительности наблюдались приблизительно у 6% пациентов и включали в основном местные аллергические реакции гиперчувствительности и аллергическую сыпь.
В исследовании JIA-I у 10% пациентов с отрицательными исходными титрами антител к двухцепочечной ДНК (anti-dsDNA), получавших адалимумаб, после 48 нед лечения развились положительные титры. В ходе клинического исследования ни у одного пациента не наблюдалось клинических признаков аутоиммунной реакции.
В исследовании JIA-I приблизительно у 15% пациентов, получавших адалимумаб, наблюдалось повышение концентрации КФК легкой или средней степени тяжести. Повышение, превышающее ВГН в 5 раз, наблюдалось у нескольких пациентов. У всех пациентов концентрация КФК снизилась или вернулась к норме. Большинство пациентов смогли продолжить терапию адалимумабом без перерыва.
В исследовании JIA-II применение адалимумаба изучалось у 32 пациентов в возрасте от 2 до <4 лет или от 4 лет и старше с массой тела <15 кг с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Профиль безопасности для данной популяции пациентов был аналогичен таковому у пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.
В исследовании JIA-II у 78% пациентов развились инфекции во время терапии адалимумабом. включая назофарингит. бронхит. инфекции верхних дыхательных путей. средний отит. в основном инфекции были легкой или средней степени тяжести. Серьезные инфекции наблюдались у 9% пациентов, получавших адалимумаб, и включали кариес зубов, ротавирусный гастроэнтерит и ветряную оспу.
В исследовании JIA-II несерьезные аллергические реакции наблюдались у 6% пациентов и включали интермиттирующую (перемежающуюся, эпизодическую) крапивницу и кожную сыпь, которые были легкой степени тяжести.
Клинические исследования у больных псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом.
Применение адалимумаба изучалось в двух плацебо-контролируемых исследованиях и открытом исследовании у 395 пациентов с псориатическим артритом.и в двух плацебо-контролируемых исследованиях у 393 пациентов с анкилозирующим спондилитом ( см Фармакология - Клинические исследования). Профиль безопасности у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом лечившихся адалимумабом (исследование RA-I-IV).
Клинические исследования у пациентов с болезнью Крона.
Взрослые. Профиль безопасности адалимумаба в четырех плацебо-контролируемых и двух открытых дополнительных исследованиях у 1478 взрослых пациентов с болезнью Крона ( см Фармакология - Клинические исследования) был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом.
Дети от 6 до 17 лет. Профиль безопасности адалимумаба в одном двойном слепом исследовании (исследование PCD-I) и одном открытом дополнительном исследовании с участием 192 детей ( см Фармакология - Клинические исследования) был аналогичен таковому у взрослых пациентов с болезнью Крона. В течение 4-недельного открытого периода индукционной терапии в исследовании PCD-I наиболее частыми нежелательными явлениями. возникавшими в педиатрической популяции. получавшей терапию адалимумабом. были боль в месте введения и реакция в месте введения (6 и 5% соответственно).
В общей сложности у 67% детей развились инфекции в период применения адалимумаба в исследовании PCD-I, включая инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит.
В общей сложности у 5% детей развились серьезные инфекции в период применения адалимумаба в исследовании PCD-I. включая вирусную инфекцию. катетер-ассоциированный сепсис. гастроэнтерит. грипп типа H1N1 и диссеминированный гистоплазмоз.
В исследовании PCD-I аллергические реакции наблюдались у 5% детей, все они были несерьезными и являлись, преимущественно, местными реакциями.
Клинические исследования у больных язвенным колитом.
Взрослые. Профиль безопасности адалимумаба в двух плацебо-контролируемых исследованиях и одном открытом дополнительном исследовании у 1010 взрослых пациентов с язвенным колитом ( см Фармакология - Клинические исследования) был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом.
Дети от 5 до 17 лет. Профиль безопасности адалимумаба в одном двойном слепом исследовании и одном открытом дополнительном исследовании с участием 93 детей с язвенным колитом ( см Фармакология - Клинические исследования) был аналогичен таковому у взрослых пациентов с язвенным колитом.
Клинические исследования у больных бляшечным псориазом.
Применение адалимумаба изучалось в плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследованиях у 1696 пациентов с бляшечным псориазом ( см Фармакология - Клинические исследования). Профиль безопасности у пациентов с бляшечным псориазом, получавших адалимумаб, был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом, со следующими исключениями. В плацебо-контролируемые периоды клинических исследований у пациентов с бляшечным псориазом. среди пациентов. получавших адалимумаб. наблюдалась более высокая частота артралгии по сравнению пациентами из контрольной группы (3% по сравнению с 1%).
Клинические исследования у больных гнойным гидраденитом.
Применение адалимумаба изучалось в трех плацебо-контролируемых исследованиях и одном открытом дополнительном исследовании у 727 пациентов с гнойным гидраденитом ( см Фармакология - Клинические исследования). Профиль безопасности у пациентов с гнойным гидраденитом, получавших адалимумаб 1 раз/нед, соответствовал известному профилю безопасности адалимумаба.
Обострение гнойного гидраденита. определяемое как увеличение на ≥25% по сравнению с исходным уровнем количества абсцессов и воспаленных узелков. а также наличие по крайней мере 2 дополнительных очагов поражения. наблюдалось у 22 (22%) из 100 пациентов. которым была отменена терапия адалимумабом после первичной временной точки эффективности в двух исследованиях.
Клинические исследования у больных увеитом.
Применение адалимумаба изучалось в плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследованиях с участием 464 взрослых пациентов с увеитом и 90 детей с увеитом (исследование PUV-I) ( см Фармакология - Клинические исследования). Профиль безопасности у пациентов с увеитом, получавших адалимумаб, был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом.
Иммуногенность.
Как и в случае со всеми терапевтическими белками, существует вероятность иммуногенности. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того. на наблюдаемую частоту возникновения положительных антител (включая нейтрализующие антитела) в анализе могут влиять несколько факторов. включая методологию анализа. обработку образцов (обращение с образцами). время забора образцов. сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты образования антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой образования антител в других исследованиях или к другим ЛС, содержащим адалимумаб, может ввести в заблуждение.
Образование антител к адалимумабу можно определить при проведении двух анализов: с помощью анализа ELISA (ИФА - иммуноферментного анализа) (ELISA - enzyme-linked immunoelectrodiffusion assay - метод иммуноферментного анализа на основе использования энзим-связанного иммуносорбента). котолрый позволяет определять антитела к адалимумабу только при концентрации адалимумаба в сыворотке крови <2 мкг/мл. и с помощью ECL-иммуноанализа (ECL - electrochemiluminescent - электрохемилюминесцентный иммуноанализ). который позволяет определять титры антител к адалимумабу независимо от концентрации адалимумаба в образцах сыворотки крови. Частота образования антител к адалимумабу у пациентов, получавших терапию адалимумабом, представлена в таблице 22.
Таблица 22.
Частота образования антител к адалимумабу, определенная с помощью анализа ELISA (ИФА) и ECL-иммуноанализа у пациентов, получавших терапию адалимумабом.
| Показания | Продолжительность исследования | Частота образования антител к адалимумабу, определенная с помощью анализа ELISA (n/N) | Частота образования антител к адалимумабу, определенная с помощью ECL-иммуноанализа (n/N) | ||
| У всех пациентов, получавших адалимумаб | У пациентов с концентрацией адалимумаба в сыворотке крови <2 мкг/мл | ||||
| Ревматоидный артритa | от 6 до 12 мес | 5% (58/1062) | NR | NA | |
| Ювенильный идиопатический артрит | дети в возрастеbот 4 до 17 лет | 48 нед | 16% (27/171) | NR | NA |
| дети в возрасте от 2 до 4 лет или ?4 лет и с массой тела <15 кг | 24 нед | 7% (1/15)c | NR | NA | |
| Псориатический артритd | 48 недe | 13% (24/178) | NR | NA | |
| Анкилозирующий спондилит | 24 нед | 9% (16/185) | NR | NA | |
| Болезнь Крона (взрослые) | 56 нед | 3% (7/269) | 8% (7/86) | NA | |
| Болезнь Крона (дети) | 52 нед | 3% (6/182) | 10% (6/58) | NA | |
| Язвенный колит (взрослые) | 52 нед | 5% (19/360) | 21% (19/92) | NA | |
| Язвенный колит (дети) | 52 нед | 3% (3/100) | 13% (3/23) | 33% (33/100)i | |
| Бляшечный псориазf | до 52 недg | 8% (77/920) | 21% (77/372) | NA | |
| Гнойный гидраденит | 36 нед | 7% (30/461) | 28% (58/207)h | 61% (272/445)j | |
| Неинфекционный увеит | 52 нед | 5% (12/249) | 21% (12/57) | 40% (99/249)k | |
N = количество пациентов с антителами к адалимумабу.
NR = нет сведений.
NA = не определяли.
a У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител к адалимумабу составила 1% по сравнению с 12% при применении адалимумаба в режиме монотерапии.
b У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител к адалимумабу составила 6% по сравнению с 26% при применении адалимумаба в режиме монотерапии.
c Этот пациент получал сопутствующую терапию метотрексатом.
d У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител составила 7% по сравнению с 1% при ревматоидном артрите.
e Пациенты, включенные после завершения 2 предыдущих исследований с продолжительностью лечения 24 или 12 нед.
f У пациентов с бляшечным псориазом. получавших адалимумаб в режиме монотерапии и впоследствии прекративших лечение. частота образования антител к адалимумабу после повторного лечения была аналогична таковой до прекращения лечения.
g Одно 12-недельное исследование фазы 2 и одно 52-недельное исследование фазы 3.
h Среди пациентов двух исследований фазы 3. которые прекратили лечение адалимумабом на срок до 24 нед и у которых концентрация адалимумаба в сыворотке крови впоследствии снизилась до <2 мкг/мл (приблизительно 22% от общего числа принимавших участие в исследовании пациентов).
i Очевидной связи между образованием антител и безопасностью не наблюдалось. Связь между образованием антител и эффективностью не оценивалась в связи с ограниченным количеством пациентов в каждой группе лечения, стратифицированных по титру антител к адалимумабу.
j Очевидной связи между образованием антител и безопасностью не наблюдалось.
k Корреляции образования антител с показателями безопасности или эффективности не наблюдалось.
Ревматоидный артрит и псориатический артрит.
В исследованиях РА-I, РА-II и РА-III пациентов в нескольких временных точках тестировали на наличие антител к адалимумабу с помощью анализа ELISA (ИФА) в период от 6 до 12 мес. Очевидной корреляции образования антител с возникновением нежелательных явлений не наблюдалось. В режиме монотерапии у пациентов, получающих адалимумаб по схеме 1 раз в 2 нед, антитела могут образовываться чаще по сравнению с пациентами, получающими адалимумаб по схеме 1 раз/нед. У пациентов. получавших адалимумаб в рекомендуемой дозе 40 мг 1 раз в 2 нед в режиме монотерапии. ответ ACR20 (стандартный метод оценки ответа на противоревматическую терапию. разработанный Американской коллегией ревматологов (ACR)) был ниже среди пациентов с положительным титром антител по сравнению с пациентами с отрицательным титром антител. Долгосрочная иммуногенность адалимумаба неизвестна.
Данные пострегистрационного периода.
В ходе пострегистрационного периода применения адалимумаба сообщалось о следующих нежелательных явлениях. Поскольку информация о данных явлениях поступает из спонтанных сообщений от неопределенной по численности популяции. нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием адалимумаба.
Со стороны ЖКТ. Дивертикулит. перфорации толстого кишечника. включая перфорации. связанные с дивертикулитом. и перфорации аппендикса. связанные с аппендицитом. панкреатит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Пирексия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Печеночная недостаточность, гепатит.
Со стороны иммунной системы. Саркоидоз.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): клеточная карцинома Меркеля (нейроэндокринная карцинома кожи).
Со стороны нервной системы. Демиелинизирующие заболевания (например, неврит зрительного нерва, синдром Гийена-Барре (Guillain-Barre), нарушение мозгового кровообращения (цереброваскулярная катастрофа).
Со стороны дыхательной системы. Интерстициальное заболевание легких, включая фиброз легких, ТЭЛА.
Со стороны кожи. Синдром Стивенса-Джонсона. кожный васкулит. многоформная эритема. новые эпизоды или обострение псориаза (все подтипы. включая пустулезный и ладонно-подошвенный). алопеция. лихеноидная кожная реакция.