Клопидогрел-ФПО

• Клопидогрел

Антиагреганты

 B01AC04 Клопидогрел.

 При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Product monograph, 2021.

 Клопидогрел (в виде бисульфата) представляет собой порошок от белого до не совсем белого цвета, практически нерастворимый в воде при нейтральном значении рН, но свободно растворимый при рН 1. Он также свободно растворяется в метаноле, умеренно растворяется в метиленхлориде и практически не растворяется в этиловом эфире. Молекулярная масса 419,9 г/моль.

 Фармакодинамика.
 Установлена роль тромбоцитов в патофизиологии атеросклеротических заболеваний и атеротромботических событий. Долгосрочное профилактическое применение антитромбоцитарных ЛС способствует предотвращению развития ишемического инсульта, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, заболеваний периферических артерий, приносит пользу при необходимости проведения шунтирования сосудов или ангиопластики и для предотвращения смерти от сосудистых причин у пациентов с повышенным риском таких исходов, в тч с установленным атеросклерозом или атеротромбозом в анамнезе. Клопидогрел является специфическим ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.
 Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого ингибирует агрегацию тромбоцитов. Для превращения в активный метаболит клопидогрел должен метаболизироваться ферментами сYP450. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание АДФ с его рецепторами P2Y12 на тромбоцитах и последующую опосредованную АДФ активацию комплекса GPIIb/IIIa, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов. Также путем блокирования усиления активации тромбоцитов высвобожденным АДФ ингибируется агрегация тромбоцитов, индуцируемая агонистами, отличными от АДФ.
 Поскольку активный метаболит образуется с участием изоферментов сYP450, некоторые из которых являются полиморфными или могут быть подвержены ингибированию другими ЛС, не у всех пациентов может наблюдаться адекватное ингибирование тромбоцитов.
 Клопидогрел не ингибирует активность ФДЭ. Ацетилсалициловая кислота ингибирует ферментативный путь ЦОГ, предотвращая выработку ПГ и, таким образом, синтез тромбоксана А2, который индуцирует агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел действует на рецепторы АДФ, а ацетилсалициловая кислота - на другие рецепторы, тем самым ингибируя различные пути активации и агрегации тромбоцитов. Поэтому существует возможность синергического действия этих ЛС.
 Клопидогрел необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов. Поэтому его действие сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (приблизительно 7-10 дней) и восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей их жизненному циклу. Однократного введения недостаточно для достижения желаемого терапевтического эффекта. Статистически значимое и дозозависимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечалось через 2 ч после однократного применения клопидогрела. Повторные дозы 75 мг/сут приводили к ингибированию АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, наблюдавшейся с первого дня. Состояние равновесия достигалось между 3-м и 7-м днями. В этом состоянии при дозе 75 мг/сут средний наблюдаемый уровень ингибирования составлял от 40 до 60%. Уровень агрегации и время кровотечения постепенно возвращались к исходным значениям в течение 5-7 дней после прекращения применения. Точная корреляция между ингибированием агрегации тромбоцитов, увеличением времени кровотечения и предотвращением атеротромботических событий не установлена. Клинический эффект нагрузочной дозы клопидогрела оценивали в исследовании сURE (клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения повторных ишемических событий). Преимущества совместного применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в исследовании сURE были очевидны в течение 24 ч после рандомизации.
 Фармакокинетика.
 Средние значения maxC_max, 1/2T₁/2 и AUC₀-∞ клопидогрела после разовой дозы составили 2,2-2,5 нг/мл, 6 ч и 2,7 нг·ч/л соответственно.
 Абсорбция.
 После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. maxC_max неизмененного клопидогрела в плазме крови наблюдалась примерно через 45 мин после приема.
 На основании данных экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, абсорбция составляет не менее 50%. Применение клопидогрела во время еды не приводило к существенным изменениям его биодоступности, оцениваемой по фармакокинетике основного циркулирующего метаболита.
 Распределение.
 Клопидогрел и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются in vitro >in vitro с белками плазмы крови человека (98 и 94% соответственно). Связывание было не насыщаемым в условиях in vitro >in vitro до концентрации 100 мкг/мл.
 Метаболизм.
 Клопидогрел интенсивно метаболизируется печенью. В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo клопидогрел метаболизировался в основном двумя путями: один с участием эстераз, который приводил к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов), а другой опосредовывался несколькими изоферментами сYР450. Клопидогрел сначала метаболизировался до промежуточного 2-оксоклопидогрела, последующая биотрансформация которого приводила к образованию активного тиольного производного. Активный метаболит образуется в основном с участием сYP2C19 и нескольких других изоферментов сYP450, включая сYP1A2, сYP2B6 и сYP3A4. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro >in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов.
 C_max активного метаболита в два раза выше после однократной нагрузочной дозы клопидогрела, равной 300 мг, чем после четырех дней применения поддерживающей дозы 75 мг. maxT_max составляет примерно 30-60 мин.
 Выведение.
 После приема внутрь ^14C-клопидогрела у людей примерно 50% радиоактивности выводилось с мочой и примерно 46% - с калом в течение 5 дней после приема. После однократного приема внутрь в дозе 75 мг 1/2T₁/2 клопидогрела составлял приблизительно 6 1/2T₁/2 основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 ч после однократного и повторного введения. Ковалентное связывание с тромбоцитами составляло 2% от всего количества радиоактивной метки с периодом полураспада 11 дней.
 Особые группы населения.
 Пожилой возраст. Не наблюдалось различий в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения у добровольцев пожилого возраста (≥75 лет) по сравнению с молодыми пациентами. Пожилым людям коррекция дозы не требуется.
 Дети. Информация отсутствует.
 Пол. В небольшом исследовании, сравнивающем действие клопидогрела у мужчин и женщин (10 мужчин и 10 женщин), у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. В исследовании сAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических событий) частота клинических исходов была одинаковой у мужчин и женщин.
 Раса. Распространенность аллелей сYP2C19, которые приводят к промежуточному и медленному метаболизму с участием сYP2C19, различается в зависимости от этнической принадлежности. Имеются ограниченные данные по представителям монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое влияние генотипирования этого изофермента на клинические исходы.
 Почечная недостаточность. После приема повторных доз 75 мг/сут у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 30-60 и 5-15 мл/мин соответственно) наблюдалось 25%-ное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Хотя этот эффект был ниже, чем обычно наблюдаемый у здоровых людей, увеличение времени кровотечения было таким же, как и у здоровых добровольцев. Поскольку не наблюдалось различий в maxC_max как для клопидогрела, так и для основного циркулирующего метаболита, компенсаторный феномен, экскреция с желчью, который наблюдался у животных, может объяснить более низкие значения AUC, наблюдаемые у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью.
 Нарушение функции печени. После приема повторных доз клопидогрела 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с нарушением функции печеници класса А или В (от легкой до умеренной) наблюдалось несколько более высокое содержание основного активного циркулирующего метаболита клопидогрела по сравнению со здоровыми лицами. Однако ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и среднее удлинение времени кровотечения были одинаковыми в обеих группах.
 Фармакогенетика.
 Изофермент сYP2C19 участвует в образовании как активного, так и промежуточного метаболита, 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и его антитромбоцитарные эффекты, измеренные с помощью анализа агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа сYP2C19. Генетические варианты других ферментов сYP450 также могут влиять на образование активного метаболита клопидогрела. Аллель сYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, в то время как аллели сYP2C19*2 и сYP2C19*3 нефункциональны. Аллели сYP2C19*2 и сYP2C19*3 составляют большинство аллелей пониженной функции у представителей европеиоидной (85%) и монголоидной (99%) рас, относящихся к медленным метаболизаторам. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, сYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Пациенты-медленные метаболизаторы обладают двумя нефунуциональными аллелями, как указано выше. По опубликованным данным, частота генотипов сYP2C19 с медленным метаболизмом составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% у афроамериканцев и 14% у китайцев.
 В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп метаболизаторов сYP2C19 (сверхбыстрые, сильные, промежуточные и медленные), оценивали фармакокинетические и антитромбоцитарные параметры при применении клопидогрела в дозах 300 мг, затем 75 мг/сут и 600 мг, затем 150 мг/сут, в общей сложности в течение 5 дней (состояние равновесия). Снижение воздействия активного метаболита и ингибирования агрегации тромбоцитов наблюдалось у медленных метаболизаторов по сравнению с другими группами. Когда медленные метаболизаторы получали клопидогрел в режиме 600, затем 150 мг/сут, воздействие активного метаболита и антитромбоцитарный ответ были выше, чем при режиме 300, затем 75 мг/сут (таблица 1). Соответствующий режим дозирования для этой популяции пациентов в этом клиническом исследовании не установлен.
 Таблица 1.
 Фармакокинетические параметры активного метаболита и антитромбоцитарный ответ в зависимости от статуса метаболизатора сYP2C19 (здоровые добровольцы) (среднее значение, в скобках стандартное отклонение).

Параметр	Доза	Сверхбыстрые метаболизаторы (n=10)	Сильные метаболизаторы (n=10)	Промежуточные метаболизаторы (n=10)	Медленные метаболизаторы (n=10)
AUClast, нг·ч/мл	300 мг (1-й день)	33 (11)	39 (24)	31 (14)	14 (6)
	600 мг (1-й день)	56 (22)	70 (46)	56 (27)	23 (7)
	75 мг (день 5)	11 (5)	12 (6)	9,9 (4)	3,2 (1)
	150 мг (день 5)	18 (8)	19 (8)	16 (7)	7 (2)
Ингибирование агрегации тромбоцитов, % (с 5 мкмоль АДФ) (более высокое значение указывает на большее ингибирование)	300 мг (24 ч)	40 (21)	39 (28)	37 (21)	24 (26)
	600 мг (24 ч)	51 (28)	49 (23)	56 (22)	32 (25)
		56 (13)	58 (19)	60 (18)	37 (23)
		68 (18)	73 (9)	74 (14)	61 (14)

 Согласуясь с вышеуказанными результатами, метаанализ данных 6 исследований с участием 335 пациентов, получавших клопидогрел в состоянии равновесия, показал, что воздействие активного метаболита уменьшалось на 28% для промежуточных и на 72% для медленных метаболизаторов, в то время как ингибирование агрегации тромбоцитов снижалось на 6% для промежуточных и на 21% для медленных метаболизаторов, по сравнению с сильными метаболизаторами.
 Влияние генотипа сYP2C19 на клинический исход оценивали в нескольких ретроспективных анализах. В исследовании TRITON-TIMI 38 (n=1477) и 3 когортных исследованиях (общее n=3516) носители аллеля сYP2C19 со сниженной функцией (промежуточный или медленный метаболизм) имели более высокую частоту развития сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с быстрыми метаболизаторами. В другом ретроспективном анализе (CHARISMA, n=2428) и одном когортном исследовании (n=2208) повышенная частота развития событий наблюдалась только у медленных метаболизаторов, по сравнению с сильными метаболизаторами.
 Токсикология.
 Были проведены доклинические исследования токсичности клопидогрела, в ходе которых оценивались системные, канцерогенные, генотоксические, репродуктивные, иммуногенные и другие эффекты.
 Острая токсичность.
 Очень высокие разовые дозы при пероральном введении клопидогрела (≥1500 мг/кг у грызунов и ≥500 мг/кг у бабуинов) у крыс, мышей и бабуинов приводили к застою в легких или затрудненному дыханию, а также плохой переносимости со стороны ЖКТ (эрозии желудка и/или рвота). У мышей значение 50ЛД₅₀ при пероральном введении составляло около 2603 мг/кг у самцов и 2379 мг/кг у самок. Значение 50ЛД₅₀ при в/в введении составляло около 160 мг/кг у самцов и самок. У крыс значение 50ЛД₅₀ при пероральном введении составляла около 2420 мг/кг у самцов и 1910 мг/кг у самок. Значение 50ЛД₅₀ при в/в введении составляло около 110 мг/кг у самцов и самок.
 Хроническая токсичность.
 Во время доклинических исследований на крысах и бабуинах наиболее часто наблюдаемыми эффектами при очень высоких дозах (>300 терапевтических доз 75 мг/сут в пересчете на массу тела) были острый гастрит, эрозии желудка и/или рвота. При более низких дозах у мышей, крыс и бабуинов наблюдалось увеличение массы печени, связанное с повышением уровня Хс в плазме крови у крыс и бабуинов и небольшой гипертрофией гладкого эндоплазматического ретикулума в центрилобулярных гепатоцитах у крыс. Никаких гистопатологических изменений у мышей или бабуинов замечено не было. Эффекты со стороны печени были следствием воздействия на печеночные метаболизируюшие ферменты, наблюдаемого в высоких дозах, - явление, которое, как предполагается, не имеет отношения к людям, получающим более низкие терапевтические дозы. После одного года введения в дозах, которые были от 7 до 9 (крысы) или от 10 до 23 (бабуины) раз выше клинической дозы 75 мг/сут для человека, ни один из этих эффектов не наблюдался.
 Канцерогенность.
 Не выявлено доказательств возникновения опухоли при введении клопидогрела в течение 78 нед мышам и 104 нед крысам в дозах ≤77 мг/кг/сут, что обеспечивало экспозицию в плазме в 25 раз выше, чем у людей при рекомендуемой суточной дозе 75 мг/сут.
 Мутагенность.
 Клопидогрел не проявил мутагенной активности в четырех тестах in vitro >in vitro (тест Эймса, тест на репарацию ДНК в гепатоцитах крыс, анализ мутаций генов в фибробластах китайского хомячка и тест на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека). In vivo клопидогрел не проявлял кластогенной активности в микроядерном тесте, проведенном с клетками мышей, при пероральном введении.
 Тератогенность и влияние на фертильность.
 Показано, что клопидогрел не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс и не является тератогенным ни у крыс, ни у кроликов (в дозах менее чем в 52 ниже рекомендуемых доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела). При введении кормящим крысам клопидогрел вызывал небольшую задержку в развитии потомства. Специальные фармакокинетические исследования, проведенные с использованием клопидогрела с радиоактивной меткой, показали, что исходное соединение или его метаболиты выводятся с молоком. Следовательно, нельзя исключить прямой (незначительная токсичность) или косвенный эффект.
 Другие исследования.
 Клопидогрел не был токсичен в отношении плюрипотентных стволовых клеток костного мозга у мышей и не вызывал иммунотоксических эффектов у крыс и бабуинов. У морской свинки клопидогрел не обладал антигенной, фототоксической или фотоаллергической активностью. Клопидогрел не оказывал стимулирующего действия in vitro >in vitro на ингибирование межклеточной коммуникации клеток печени в культуре.
 Клинические исследования.
 Сравнительные исследования биодоступности.
 Рандомизированное исследование сравнительной биодоступности двух препаратов клопидогрела при приеме натощак было проведено с участием 24 здоровых добровольцев мужского пола. Скорость и степень всасывания клопидогрела измеряли и сравнивали после однократного приема в дозе 150 мг. Данные измерений фармакокинетических параметров для клопидогрела и его метаболита (клопидогреловая кислота) обобщены в таблицах 2 и 3.
 Таблица 2.
 Сравнительная биодоступность клопидогреловой кислоты (среднегеометрические и среднеарифметические значения, в скобках коэффициент вариации, %).

	Тестируемый препарат	Референсный препарат	Соотношение средних геометрических значений	90% ДИ, %
AUCT, нг·ч/мл	19580,5 20046,0 (22)	19563,1 19959,7 (20)	100,1	96,9-103,4
AUCI, нг·ч/мл	20200,9 20694,5 (22)	20140,4 20564,9 (20)	100,3	97,1-103,6
сmax, нг/мл	6541,23 6712,71 (24)	6688,98 6941,33 (25)	97,8	86,7-110,3
Tmax, ч1	0,9 (39)	0,88 (54)	−	−
T1/2, ч1	7,41 (16)	7,33 (18)	−	−

 ¹ Только среднеарифметическое значение.
 Таблица 3.
 Сравнительная биодоступность клопидогрела (среднегеометрические и среднеарифметические значения, в скобках коэффициент вариации, %).

	3,49 5 (106)	3,39 5,01 (90)	102,9	86,4-122,6
	5,31 7,02 (94)	4,48 6,24 (81)	107,1	85,3-134,4
	1,8 2,59 (101)	1,78 2,69 (100)	100,9	82,0-124,2
	1,17 (37)	1,04 (31)	−	−
	1,84 (57)	3,83 (160)	−	−

 ¹ Только среднеарифметическое значение.
 Демографический состав и дизайн исследований.
 Безопасность и эффективность применения клопидогрела для предотвращении атеротромботических событий оценивали в пяти крупных двойных слепых исследованиях с участием более 88000 пациентов: исследование сAPRIE (клопидогрел против ацетилсалициловой кислоты у пациентов с риском развития ишемических событий), исследование сURE (клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения повторных ишемических событий), сLARITY-TIMI 28 (клопидогрел в качестве дополнительной реперфузионной терапии - тромболизис при инфаркте миокарда) и сOMMIT/CCS-2 (клопидогрел и метопролол в исследовании инфаркта миокарда/Второе китайское кардиологическое исследование).
 Инфаркт миокарда, инсульт или установленное заболевание периферических артерий.
 Исследование сAPRIE. В международном рандомизированном двойном слепом исследовании сAPRIE с параллельными группами с участием 19185 пациентов в 304 центрах сравнивали пероральное применение клопидогрела (75 мг/сут) (n=9599) и ацетилсалициловой кислоты (325 мг/сут) (n=9586). Возраст пациентов варьировал от 21 до 94 лет (в среднем 62 года). Исследование включало 72,4% мужчин и 27,6% женщин с установленным атеросклерозом или атеротромбозом в анамнезе, проявляющимися инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или заболеванием периферических артерий. Пациенты получали рандомизированное лечение в течение 3 лет (средний период лечения 1,6 года) и наблюдались в течение 3 лет или до завершения исследования, независимо от того, было ли прекращено применение исследуемого препарата (среднее время наблюдения 1,9 года).
 Первичный исход этого исследования был комбинированным и включал новый ишемический инсульт (со смертельным исходом или без смертельного исхода), новый инфаркт миокарда (со смертельным исходом или без смертельного исхода) или смерть от других сосудистых причин. Все случаи смерти, которые нелегко объяснить несосудистыми причинами, были классифицированы как сосудистые.
 Применение клопидогрела было связано со статистически значимым снижением случаев первичного комбинированного исхода (абсолютное снижение риска 0,86% и относительное снижение риска 8,7%, р=0,045) и более низкой частотой случаев ишемического инсульта и инфаркта миокарда (таблица 4). Кривые событий продолжали расходиться в течение 3-летнего периода наблюдения.
 Таблица 4.
 Сводные показатели количества событий первичного исхода (в целом и по отдельным компонентам) исследования сAPRIE (анализ по назначенному лечению).

Итоговые события первичного анализа	Число пациентов		p	Снижение относительного риска (95% ДИ)
	Клопидогрел (n=9599)	Ацетилсалициловая кислота (n=9586)
Первичный комбинированный исход	939 (9,78%)	1020 (10,64%)	0,045	8,7% (0,2; 16,4)
Инфаркт миокарда (смертельный или нет)	275 (2,86%)	333 (3,47%)	−	−
Смерть от других сосудистых причин	226 (2,35%)	226 (2,36%)	−	−
Ишемический инсульт (смертельный или нет)	438 (4,56%)	461 (4,81%)	−	−

 Острый коронарный синдром.
 Исследование сURE. В международное рандомизированное двойное слепое исследование сURE с параллельными группами было включено 12562 пациента с острым коронарным синдромом, определяемым как нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q-волны и значительного подъема сегмента ST и проявляющимся в течение 24 ч с момента возникновения последнего эпизода боли в груди или симптомов, соответствующих ишемии. Средний возраст пациентов составлял 64,2 года (52,9-75,5), 62% были мужского и 38% - женского пола.
 Пациенты должны были иметь либо изменения ЭКГ, совместимые с новой ишемией (без значительного подъема сегмента ST), либо повышение уровня сердечных ферментов или тропонина I или T по крайней мере в два раза выше ВГН. Пациенты с противопоказаниями к антитромботической или антитромбоцитарной терапии, высоким риском развития кровотечения, тяжелой сердечной недостаточностью, принимавшие пероральные антикоагулянты, а также пациенты с недавней реваскуляризацией или кто получал ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa в течение предыдущих 3 дней, были исключены. Во время исследования пациентам разрешалось получать другие стандартные методы сердечно-сосудистой терапии, такие как применение гепарина, ингибиторов гликопротеинов IIb/IIIa, гиполипидемических ЛС, БКК, нитратов, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, чрескожное коронарное вмешательство (со стентом или без него) или аортокоронарное шунтирование, по мере необходимости.
 Пациенты были рандомизированы в группу получавших перорально клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) с ацетилсалициловой кислотой (75-325 мг 1 раз в день, медиана 150 мг, в среднем 160 мг) (n=12562) и группу получавших плацебо с ацетилсалициловрй кислотой (75-325 мг 1 раз в день, медиана 150 мг, в среднем 160 мг) (n=6303). Пациенты получали лечение от 3 до 12 мес (медиана 10,8 мес, среднее значение 9 мес; 4806 пациентов наблюдались в течение полных 12 мес). Исходные характеристики, история болезни, изменения ЭКГ и медикаментозная терапия были одинаковыми для обеих групп лечения.
 Число пациентов, у которых наблюдался первичный исход в виде смерти от сердечно-сосудистой причины, несмертельного инфаркта миокарда и инсульта, составило 582 (9,3%) в группе, получавшей клопидогрел, и 719 (11,41%) в группе, получавшей плацебо; абсолютное снижение риска составило 2,11% и относительное снижение риска - 20% (р=0,00009) для группы, получавшей клопидогрел.
 Число пациентов, у которых наблюдался комбинированный первичный исход (смерть от сердечно-сосудистых причин, несмертельный инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,54%) в группе, получавшей клопидогрел, и 1187 (18,83%) в группе, получавшей плацебо; абсолютное снижение риска составило 2,29%, а относительное снижение риска - 14% (р=0,0005) для группы, получавшей клопидогрел. События для каждого компонента комбинированного исхода (смерть от сердечно-сосудистых причин, несмертельный инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерная ишемия) происходили реже при применении клопидогрела, чем в группе плацебо, но различия не достигли статистической значимости, за исключением несмертельного инфаркта миокарда (таблица 5).
 Таблица 5.
 Частота основных исходов в исследовании сURE.

Исход	Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота1 (n=6259)	Плацебо + ацетилсалициловая кислота1 (n=6303)	Абсолютное снижение риска, %	ОР (95% ДИ)
Первичный исход (cердечно-сосудистая смерть, несмертельный инфаркт миокарда, инсульт)	582 (9,3%)	719 (11,41%)	2,11	0,8 (0,72; 0,9) p=0,00009
Комбинированный первичный исход (сердечно-сосудистая смерть, несмертельный инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерная ишемия)	1035 (16,54%)	1187 (18,83%)	2,29	0,86 (0,79; 0,94) p=0,00052
Индивидуальные случаи исхода2
Смерть от сердечно-сосудистых причин	318 (5,08%)	345 (5,47%)	0,39	0,93 (0,79; 1,08)
Несмертельный инфаркт миокарда3:	324 (5,18%)	419 (6,65%)	1,47	0,77 (0,67; 0.89)
с Q-волной	116 (1,9%)	193 (3,1%)	1,2	0,6 (0,48; 0,76)
без Q-волны	216 (3,5%)	242 (3,8%)	0,3	0,89 (0,74; 1,07)
Инсульт	75 (1,2%)	87 (1,38%)	0,18	0,86 (0,63; 1,18)
Рефрактерная ишемия4:	544 (8,69%)	587 (9,31%)	0,62	0,93 (0,82; 1,04)
во время первичной госпитализации	85 (1,4%)	126 (2%)	0,6	0,68 (0,52; 0,9)
после выписки	459 (7,6%)	461 (7,6%)	0	0,99 (0,87; 1,13)

 ¹ По необходимости применялись другие стандартные методы терапии. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-325 мг (в среднем 160 мг).
 ² Индивидуальные случаи не разделены на первичный и комбинированный первичный исходы и представляют собой общее число пациентов, у которых наблюдались эти случаи в ходе исследования.
 ³ Некоторые пациенты имели инфаркт миокарда и с Q-волной и без Q-волны.
 ⁴ Для каждого пациента учитывалось только первое ишемическое событие.
 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний: исключены явные смерти, не связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
 Инфаркт миокарда: два из трех обычных критериев (боль в груди, изменение на ЭКГ или ферментов/сердечных маркеров).
 Инсульт: неврологический дефицит ≥24 ч (по данным КТ/МРТ).
 Рефрактерная ишемия (в стационаре): повторяющаяся боль в груди продолжительностью более 5 мин с новыми ишемическими изменениями ЭКГ, хотя пациент получает оптимальную медикаментозную терапию, необходимо дополнительное вмешательство, начиная от тромболитической терапии и до коронарной реваскуляризации.
 Рефрактерная ишемия (после выписки): повторная госпитализация продолжительностью не менее 24 ч по поводу нестабильной стенокардии с ишемическими изменениями на ЭКГ.
 Частота случаев наступления первого первичного исхода была значительно ниже в группе получавших клопидогрел как в течение первых 30 дней после рандомизации (ОР 0,79; 95% ДИ: 0,67-0,92), так и между 30 днями и концом исследования (ОР 0,82, 95% ДИ: 0,7-0,95).
 Исследование сLARITY. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность применения клопидогрела оценивали в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях сLARITY и сOMMIT.
 В исследование сLARITY-TIMI 28 был включен 3491 пациент с подъемом сегмента ST в течение 12 ч после начала инфаркта миокарда и с запланированной тромболитической терапией. Пациенты были рандомизированы в группы для перорального приема клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) с ацетилсалициловой кислотой (n=1752) или ацетилсалициловой кислоты с плацебо (n=1739). Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту от 150 до 325 мг в качестве нагрузочной дозы, затем от 75 до 162 мг/сут, фибринолитическое средство и при необходимости гепарин в течение 48 Наблюдение продолжалось 30 дней. Средний возраст пациентов составил 57,4 года (18-79 лет), 80,3% были мужского, 19,7% - женского пола. Продолжительность применения: до и включая день проведения ангиографии или 8-й день, или до выписки из больницы, в зависимости от того, что наступало раньше.
 Первичной конечной точкой было появление соединения окклюзированной артерии, связанной с инфарктом, на ангиограмме, или смерть, или повторный инфаркт миокарда ко времени начала коронарографии. Для пациентов, которые не проходили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или повторный инфаркт миокарда к 8-му дню или выписка из больницы, если она произошла до 8-го дня.
 Вторичные оценки эффективности основывались на анализе 3 вторичных конечных точек: ранняя электрокардиографическая конечная точка (степень разрешения сегмента ST через 180 мин после первой дозы исследуемого препарата), поздняя ангиографическая конечная точка (окклюзированная артерия, связанная с инфарктом, на запланированной перед выпиской ангиограмме) и клиническая конечная точка (комбинированный исход смерти, рецидив инфаркта миокарда или повторная ишемия миокарда (тяжелая или ведущая к реваскуляризации) ко времени начала ангиографии или к 8-му дню или времени выписки из больницы, в зависимости от того, что наступило раньше).
 Популяция состояла в основном из пациентов европеоидной расы (89,5%) и включала 19,7% женщин и 29,2% пациентов старше 65 лет. В общей сложности 99,7% пациентов получали фибринолитики, 78,7% - бета-адреноблокаторы, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63% - статины.
 Число пациентов, достигших первичной конечной точки, составило 262 (15%) в группе, получавшей клопидогрел, и 377 (21,7%) в группе плацебо, что представляет собой абсолютное снижение на 6,7% и снижение риска достижения первичной конечной точки на 36% в пользу применения клопидогрела (95% ДИ: 0,53; 0,76, р<0,001). Преимущество клопидогрела было одинаковым во всех заранее определенных подгруппах по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу используемого фибринолитика или гепарина.
 Таблица 6.
 Первичные конечные точки в исследовании сLARITY¹.

Конечная точка	Число (%) пациентов, у которых отмечалась конечная точка		Отношение рисков (95% ДИ)	Значение p
	Клопидогрел, 300 мг + 75 мг/сут	Плацебо
Окклюзированная артерия, связанная с инфарктом	192 (11,7) (n=1640)	301 (18,4) (n=1634)	0,59 (0,48; 0,72)	<0,001
Смерть	45 (2,6) (n=1752)	38 (2,2) (n=1739)	1,17 (0,75; 1,82)	0,492
Повторный инфаркт миокарда	44 (2,5) (n=1752)	62 (3,6) (n=1739)	0,7 (0,47; 1,04)	0,077

 ¹ На фоне применения ацетилсалициловой кислоты и начальной фибринолитической терапии.
 Таблица 7.
 Вторичные конечные точки в исследовании сLARITY (по назначенному лечению)¹.

Вторичная конечная точка эффективности				Различие средних значений или отношение рисков	95% ДИ
Скорректированное среднее разрешение сегмента ST на ЭКГ через 180 мин после первой дозы исследуемого препарата	53 (n=1068)	55,1 (n=1021)	0,223	−2,11	−5,5; 1,28
Окклюзированная артерия, связанная с инфарктом, на запланированной перед выпиской ангиограмме	192 (11,7%) (n=1640)	301 (18,4%) (n=1634)	<0,001	0,59	0,48; 0,72
Смерть, повторный инфаркт миокарда или повторная ишемия миокарда (тяжелая или приводящая к реваскуляризации) к моменту начала запланированной перед выпиской ангиографии2	145 (8,3%) (n=1752)	162 (9,3%) (n=1739)	0,274	0,88	0,69; 1,11

 ¹ На фоне применения ацетилсалициловой кислоты и начальной фибринолитической терапии.
 ² Для пациентов, не прошедших ангиографию, на 8-й день или день выписки из больницы, в зависимости от того, что наступило раньше.
 Исследование сOMMIT. В международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое двухфакторное исследование были включены 45852 пациента, у которых в течение 24 ч с момента появления симптомов предполагаемого инфаркта миокарда наблюдались сопутствующие аномалии ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты были рандомизированы в группы для перорального приема клопидогрела (75 мг/сут) с ацетилсалициловой кислотой (n=22961) или плацебо с ацетилсалициловой кислотой (n=22891) в течение 28 дней или до выписки из больницы, в зависимости от того, что наступит раньше. Ацетилсалициловую кислоту применяли в дозе 162 мг/сут.
 Средний возраст пациентов составлял 61,3 года (15-100), 72,2% были мужского и 27,8% - женского пола.
 Комбинированными первичными конечными точками были смерть от любой причины и первое возникновение повторного инфаркта, инсульта или смерть по этой причине. Популяция включала 58,4% пациентов ≥60 лет (26% пациентов ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитики. При применении бисульфата клопидогрела ОР смерти от любой причины был снижен на статистически значимые 7% (р=0,029), как и ОР сочетания повторного инфаркта, инсульта или смерти (9%, р=0,002).
 Таблица 8.
 Частота исходов в исследовании сOMMIT.

Исход	Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота (n=22961)	Плацебо + ацетилсалициловая кислота (n=22891)
Комбинированная конечная точка: смерть, инфаркт миокарда или инсульт1	2121 (9,2%)	2310 (10,1%)	0,91 (0,86; 0,97)	0,002
	1726 (7,5%)	1845 (8,1%)	0,93 (0,87; 0,99)	0,029
Несмертельный инфаркт миокарда2	270 (1,2%)	330 (1,4%)	0,81 (0,69; 0,95)	0,011
Несмертельный инсульт2	127 (0,6%)	142 (0,6%)	0,89 (0,7; 1,13)	0,33

 ¹ Разница между числом комбинированных исходов и суммой исходов смерть + нефатальный инфаркт миокарда + нефатальный инсульт показывает, что 9 пациентов (2 в группе получавших клопидогрел и 7 в группе плацебо) перенесли как нефатальный инсульт, так и несмертельный инфаркт миокарда.
 ² Несмертельный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт не включают пациентов, которые умерли (по любой причине).
 Доклинические исследования фармакологии.
 Фармакодинамика.
 Клопидогрел является сильным ингибитором агрегации тромбоцитов, активным in vivo >in vivo в отношении широкого спектра индукторов. Благодаря этому антиагрегирующему эффекту клопидогрел обладает мощной антитромботической активностью при различных моделях тромбоза и продлевает время кровотечения, он также ингибирует развитие гиперплазии мышечного слоя интимы эндотелия сосудов, предотвращая адгезию тромбоцитов.
 В обобщенном виде фармакологический профиль клопидогрела выглядит следующим образом.
 Антиагрегирующий эффект. После введения различным видам животных клопидогрел ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и другими агонистами, которые высвобождают АДФ из тромбоцитов. Клопидогрел не активен in vitro >in vitro. Невозможность идентифицировать активный метаболит в плазме и длительное воздействие на тромбоциты указывают на то, что после метаболизма в печени образовавшееся активное вещество (вероятно, лабильное и высокореактивное производное) быстро взаимодействует с тромбоцитами и вызывает необратимую модификацию на уровне рецептора АДФ.
 Гемостаз. После введения клопидогрела наблюдалось дозозависимое удлинение времени кровотечения. Этот эффект связан с антиагрегационной активностью, клопидогрел не обладает антикоагулянтным или фибринолитическим действием.
 Тромбоз. Клопидогрел ингибирует образование тромбов в большом числе экспериментальных моделей. Это согласуется со способностью клопидогрела снижать агрегацию, индуцируемую различными агонистами. Начало антитромботического эффекта и эффективность клопидогрела тесно коррелируют с описанной для него антиагрегационной активностью.
 Атерогенез. Клопидогрел уменьшает развитие гиперплазии интимы после повреждения эндотелия. Этот эффект в основном обусловлен ингибированием адгезии тромбоцитов и высвобождением факторов роста, полученных из тромбоцитов, в месте повреждения сосудов.
 Исследования для определения общих фармакологических свойств клопидогрела проводились на основных системах, включая ЦНС (мыши, крысы), вегетативную нервную систему (собаки), ССС (крысы, собаки), дыхательную систему (собаки, морские свинки), ЖКТ (мыши, крысы) и мочевыделительную систему (крысы). Также была проверена противовоспалительная активность (крысы).
 Незначительные побочные эффекты проявлялись только при высоких дозах (≥62,5 мг/кг). Значительное различие между этими дозами и дозами, оказывающими антиагрегирующее действие, активными против тромбоза (ED₅₀ ≈1-5 мг/кг), указывает на широкие границы безопасности для клопидогрела.
 Таблица 9.
 Основные общие фармакодинамические эффекты клопидогрела.

Система органов	Виды	Доза, мг/кг	Эффекты
Нервная система	Мыши	Перорально, 250	Незначительный обезболивающий эффект периферического происхождения (20-30% по сравнению со средним значением в контрольной группе)
	Мыши	Перорально, 62,5-250	Небольшое усиление наркоза, вызванного барбитуратами (15-40% по сравнению со средним значением в контрольной группе)
	Крысы	Перорально, 125-250	Незначительные изменения ЭЭГ (аналогичные изменениям, вызванным ноотропным веществом)
ССС	Собаки	Интрадуоденально, 125-250	Снижение сердечного выброса (на 15-25% по сравнению со значением до введения)
Дыхательная система		Интрадуоденально, 62,5-250	Небольшое увеличение частоты дыхания (5-7 циклов/мин по сравнению со значением до введения)
	Морские свинки	Интрадуоденально, 250	Умеренное и преходящее антагонистическое действие на вызванный серотонином бронхоспазм
ЖКТ	Крысы	Перорально, 200	Снижение (−36%) опорожнения желудка

 Фармакокинетика.
 Фармакокинетику клопидогрела после однократного перорального введения изучали на крысах и обезьянах. Пероральное всасывание клопидогрела у крыс было полным, в то время как у обезьян оно, по оценкам, составляло около 80%. Концентрация клопидогрела в плазме крови у самок крыс была выше, чем у самцов. В диапазоне доз клопидогрела 20-400 мг/кг концентрация клопидогрела в плазме крови крыс увеличивалась пропорционально введенной дозе, в то время как у обезьян она увеличивалась более чем пропорционально дозе. После введения ^14C-меченного клопидогрела у крыс выведение радиоактивных веществ происходило в основном с калом (через желчь), в то время как у обезьян радиоактивные вещества примерно в равной степени выводилась с мочой и калом. Распределение ^14C-меченного клопидогрела было изучено у крыс, и радиоактивные вещества были обнаружены в основном в выделительных органах и поджелудочной железе. Перенос радиоактивных веществ через ГЭБ был низким. Во время беременности в эмбрионе или плодах и плаценте были обнаружены низкие уровни радиоактивных веществ. Метаболизм клопидогрела у крыс и обезьян происходил тремя основными путями: гидролиз сложноэфирной группы карбоксилэстеразами, сульфокисление и окисление тетрагидропиридина.

 Инфаркт миокарда. Инсульт. Установленное заболевание периферических артерий (вторичная профилактика атеротромботических событий (инфаркт миокарда. Инсульт и смерть от сосудистых причин) у пациентов с атеросклерозом с высоким риском развития инсульта. Инфаркта миокарда или установленным заболеванием периферических артерий).
 Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST ( нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q-волны) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для ранней и долгосрочной вторичной профилактики атеротромботических событий (инфаркт миокарда. Ишемический инсульт. Сердечно-сосудистая смерть и/или рефрактерная ишемия). Преимущества применения клопидогрела были показаны только тогда. Когда пациенты одновременно получали ацетилсалициловую кислоту в дополнение к другим стандартным методам лечения. А также у пациентов. Которым проводилось медикаментозное лечение. Чрескожное коронарное вмешательство (со стентом или без него) или аортокоронарное шунтирование.

• I77.1 Сужение артерий
• I74 Эмболия и тромбоз артерий
• I73.9 Болезнь периферических сосудов неуточненная
• I73.8 Другие уточненные болезни периферических сосудов
• I70 Атеросклероз
• I63 Инфаркт мозга
• I49.8 Другие уточненные нарушения сердечного ритма
• I48 Фибрилляция и трепетание предсердий
• I25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда
• I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная
• I21 Острый инфаркт миокарда
• I20.0 Нестабильная стенокардия
• Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика

 ЛС, ассоциированные с риском развития кровотечения.
 Существует повышенный риск развития кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременное применение клопидогрела и ЛС, связанных с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.
 Ингибиторы сYP2C19.
 Клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита в основном с участием сYP2C19. Одновременное применение ингибиторов этого изофермента, приводит к снижению концентрации в плазме активного метаболита клопидогрела и ингибирования тромбоцитов.
 Ингибиторы протонного насоса.
 В перекрестном клиническом исследовании клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) применяли в виде монотерапии и совместно с омепразолом (80 мг) в течение 5 дней. При одновременном применении омепразола воздействие (C_max и AUC) активного метаболита клопидогрела и ингибирование тромбоцитов были существенно снижены (таблица 14). Аналогичное снижение воздействия активного метаболита клопидогрела и ингибирования тромбоцитов наблюдалось при одновременном применении клопидогрела и омепразола с интервалом 12.
 Отсутствуют адекватные исследования с применением более низкой дозы омепразола или более высокой дозы клопидогрела.
 Исследование проводилось с использованием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) и высокой дозы (80 мг/сут) пантопразола, слабого ингибитора сYP2C19. Концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и степень ингибирования тромбоцитов были меньше, чем наблюдались при применении клопидогрела в монотерапии, но больше, чем при одновременном применении омепразола 80 мг с нагрузочной дозой 300 мг и последующим применением клопидогрела в дозе 75 мг/сут.
 Таблица 14.
 Воздействие активного метаболита и ингибирование тромбоцитов при совместном применении клопидогрела и ингибиторов протонного насоса.

Режим дозирования	Изменение по сравнению с монотерапией клопидогрела (300 мг + 75 мг/сут), %
	Сmax, нг/мл		AUC		Ингибирование тромбоцитов1, %
	День 1	День 5	День 1	День 52	День 1	День 5
Клопидогрел + омепразол (80 мг)3	↓46%	↓42%	↓45%	↓40%	↓39%	↓21%
Клопидогрел + пантопразол (80 мг)	↓24%	↓28%	↓20%	↓14%	↓15%	↓11%

 ¹ Ингибирование агрегации тромбоцитов с 5 мкмолями АДФ.
 ² AUC в 5-й день представляет собой AUC₀-24.
 ³ Аналогичные результаты получены при применении ЛС с интервалом 12.
 Некоторые нерандомизированные наблюдательные исследования показали, что одновременное применение клопидогрела и ингибиторов протонного насоса было связано с более высокой частотой развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, однако, по данным рандомизированных клинических исследований, значимой связи не наблюдалось. Рекомендуется избегать одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов сYP2C19 и клопидогрела.
 Антикоагулянты.
 Ввиду возможного повышения риска развития кровотечений, следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и антикоагулянтов, поскольку переносимость и безопасность такого сочетания не установлены. Факторы риска должны оцениваться у отдельных пациентов перед применением клопидогрела.
 Варфарин (субстраты сYP2C9). In vitro было показано, что в высоких концентрациях клопидогрел ингибирует сYP2C9. У пациентов, длительно получающих варфарин, применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяло фармакокинетику S-варфарина (субстрат сYP2C9) или МНО, однако одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск развития кровотечения из-за независимого влияния на гемостаз.
 Другая сопутствующая терапия.
 Клинически значимого взаимодействия клопидогрела не обнаружено в клинических исследованиях при сопутствующем применении таких ЛС, как ацетилсалициловая кислота, диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, БКК, гиполипидемические ЛС, коронарные сосудорасширяющие ЛС, противодиабетические ЛС (включая инсулин), тромболитики, нефракционированный и/или низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa, противоэпилептические ЛС, и ЗГТ. Обзор данных клинических исследований указывает на отсутствие доказательств взаимодействия клопидогрела и аторвастатина. В исследовании сAPRIE у пациентов, получавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и клопидогрел, наблюдалась более высокая частота развития кровотечений (в первую очередь эпистаксиса). У пациентов, получавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и ацетилсалициловую кислоту, наблюдалась более высокая частота внутричерепных кровоизлияний. Этому наблюдению не найдено патофизиологического или фармакологического объяснения.
 Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм таких ЛС, как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с участием сYP2C9. Данные исследования сAPRIE показывают, что фенитоин и толбутамид можно безопасно назначать совместно с клопидогрелом.
 Клинически значимого ФДВ не наблюдалось в клинических исследованиях при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином. Фармакодинамическая активность клопидогрела была незначительно повышена при одновременном применении фенобарбитала, однако это не считалось клинически значимым. Фармакодинамическая активность клопидогрела не оказывала существенного влияния на одновременное применение эстрогенов.
 Субстраты сYP2C8. Показано, что клопидогрел увеличивает воздействие репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro >in vitro показали, что увеличение экспозиции репаглинида обусловлено сильным ингибированием сYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Одновременное применение клопидогрела с репаглинидом противопоказано. В связи с риском повышения концентрации в плазме одновременное применение клопидогрела и других ЛС, в первую очередь, подвергающихся метаболизму с участием сYP2C8 (например, паклитаксел), следует проводить с осторожностью.
 В таблице 15 приведены данные о взаимодействии клопидогрела и других ЛС, которые основаны либо на отчетах о случаях лекарственного взаимодействия, либо на результатах исследований, либо на возможности потенциального взаимодействия в связи с его ожидаемой масштабностью и серьезностью.
 Таблица 15.
 Установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия клопидогрела.

ЛС	Источник информации	Эффект	Клинический комментарий
Ацетилсалициловая кислота	Клиническое исследование	Потенциирующее действие ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов.	Ацетилсалициловая кислота (2×500 мг однократно) не изменяла опосредованное клопидогрелом ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Существует потенциальный повышенный риск развития желудочно-кишечных кровотечений при одновременном применении. Клопидогрел (75 мг) и ацетилсалициловую кислоту (75-325 мг) применяли совместно в течение 1 года. Поскольку возможно ФДВ клопидогрела и ацетилсалициловой кислотой, при одновременном применении следует соблюдать осторожность. У пациентов с недавним транзиторным ишемическим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, которые подвержены высокому риску повторных ишемических событий, комбинация этих ЛС не показала большей эффективности, чем только клопидогрел, но было показано, что она увеличивает частоту развития сильного кровотечения
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa	Теоретическое исследование		Поскольку возможно ФДВ, при одновременном применении следует соблюдать осторожность
Ингибиторы сYP2C19 (например, омепразол)		Снижение уровня активного метаболита клопидогрела	Поскольку клопидогрел метаболизируется в основном с участием сYP2C19, ожидается, что применение ЛС, ингибирующих активность этого изофермента, приведет к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия неясна. Следует избегать назначения сильных или умеренных ингибиторов сYP2C19 у пациентов, принимающих клопидогрел. При необходимости совместного применения следует рассмотреть возможность использования ингибитора протонного насоса с меньшей способностью ингибировать активность сYP2C19, такого как пантопразол. Ингибиторы сYP2C19 включают, но не ограничиваются омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, циметидином, тиклопидином, флувоксамином, флуоксетином, моклобемидом, фелбаматом, хлорамфениколом, кетоконазолом
Инъекционные антикоагулянты (гепарин)		Эффект отсутствует	Клопидогрел в равновесной концентрации не изменял влияние гепарина на свертываемость крови у здоровых добровольцев. Одновременное применение гепарина не оказывало влияния на ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное клопидогрелом. Поскольку возможно ФДВ клопидогрела и гепарина, при одновременном применении следует соблюдать осторожность
НПВС		Повышение риска скрытой желудочно-кишечной кровопотери (при совместном применении напроксена)	Существует потенциальный повышенный риск развития желудочно-кишечных кровотечений при одновременном применении с НПВС. НПВС и клопидогрел следует назначать совместно с осторожностью
Пероральные антикоагулянты (варфарин)			Из-за повышенного риска развития кровотечения при одновременном применении варфарина и клопидогрела следует соблюдать осторожность
Репаглинид (субстрат сYP2C8)		Однократная доза 0,25 мг репаглинида, введенная через 1 ч после нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела и затем через 1 ч после дозы 75 мг клопидогрела в состоянии равновесия, привела к увеличению AUC репаглинида в 5,1 раза и 3,9 раза соответственно	Одновременное применение клопидогрела и репаглинида противопоказано
СИОЗС	Пример из практики	Влияние на активацию тромбоцитов и повышение риска развития кровотечения	При одновременном применении СИОЗС и клопидогрела следует соблюдать осторожность
Тромболитики			Безопасность одновременного применения клопидогрела, тканевого активатора плазминогена и гепарина была подтверждена у пациентов с недавним инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась при совместном применении тканевого активатора плазминогена и гепарина с ацетилсалициловой кислотой

 Клинически значимого ФДВ не наблюдалось при одновременном применении клопидогрела с антацидами, атенололом, циметидином, дигоксином, эстрогенами, нифедипином, фенобарбиталом и теофиллином. Антациды не изменяли степень всасывания клопидогрела.
 Взаимодействие с пищей или растительными ЛС. Взаимодействие клопидогрела с пищей отсутствует, поскольку его одновременное применение с пищей существенно не изменяло биодоступность клопидогрела. Взаимодействие с растительными ЛС не установлено.
 Влияние на результаты лабораторных обследований. Не установлено.

 Симптомы. Передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения и последующим осложнениям кровотечения. При наблюдении или подозрении на кровотечение следует рассмотреть вопрос о соответствующей терапии.
 Однократная пероральная доза клопидогрела 1500 или 2000 мг/кг была смертельной для мышей и крыс, а доза 3000 мг/кг - для бабуинов.
 Лечение. Антидот клопидогрела не обнаружен. Переливание тромбоцитов может быть использовано, когда требуется быстрая отмена фармакологических эффектов клопидогрела.

 Перорально, 1 раз в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, тромболитиками или без них. Клопидогрел может быть назначен с нагрузочной дозой или без нее.

 Перекрестная реактивность между тиенопиридинами.
 Пациенты должны быть обследованы на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другому тиенопиридину (например, тиклопидин, прасугрел), поскольку сообщалось о перекрестной реактивности среди тиенопиридинов. Тиенопиридины могут вызывать легкие или тяжелые аллергические реакции, такие как сыпь, ангионевротический отек, или гематологические реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых ранее развилась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется проводить мониторинг перекрестной способности этих веществ вызывать реакции гиперчувствительности.
 Кровотечения и гематологические нарушения.
 Как и в случае с другими антитромбоцитарными ЛС, при рассмотрении вопроса о назначении клопидогрела необходимо выявить наличие кровотечения в анамнезе. Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечения в результате недавней травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у получающих лечение ацетилсалициловой кислотой, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП или СИОЗС.
 Из-за повышенного риска развития кровотечения при одновременном применении варфарина и клопидогрела следует соблюдать осторожность.
 Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций определение количества клеток крови и/или другое соответствующее тестирование следует незамедлительно рассматривать всякий раз, когда в ходе лечения возникают предполагаемые клинические симптомы.
 У пациентов с недавней транзиторной ишемической атакой или инсультом, которые подвержены высокому риску развития повторных ишемических событий, комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела не была более эффективной, чем клопидогрел в монотерапии, но увеличивала риск развития сильного кровотечения.
 Переливание тромбоцитов может быть использовано для быстрой отмены фармакологических эффектов клопидогрела.
 В редких случаях после применения клопидогрела сообщалось о развитии тромботической тромбоцитопенической пурпуры, однако она может возникнуть в любое время в течение первого года лечения. После более чем одного года лечения было зарегистрировано несколько случаев тромботической тромбоцитопенической пурпуры, которая является потенциально смертельным заболеванием, требующим оперативного лечения плазмаферезом. Она характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, неврологическими симптомами, нарушением функции почек и лихорадкой.
 Сообщалось о приобретенной гемофилии после применения клопидогрела, проявляющейся в виде заметного увеличения частоты случаев кровотечения или кровоподтеков. При подтвержденных случаях удлинения АЧТВ с кровотечением или без него следует учитывать приобретенную гемофилию. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением у соответствующих специалистов, а применение клопидогрела следует прекратить.
 Применение клопидогрела в сочетании с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты у пациентов с фибрилляцией предсердий, для которых неприменима антикоагулянтная терапия, снижает частоту сердечно-сосудистых событий (смертельный и несмертельный инсульт, системная эмболия, не связанная с ЦНС, смерть от сосудистых событий), но значительно увеличивает частоту развития серьезных и тяжелых кровотечений, внутричерепных кровотечений, а также увеличивает частоту смертельных случаев кровотечения по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. При назначении такой комбинированной терапии пациентам с фибрилляцией предсердий, следует тщательно рассмотреть риск развития кровотечения у пациента.
 CYP2C19.
 Клопидогрел является пролекарством, который метаболизируется печеночным изоферментом сYP2C19 с образованием активного тиольного метаболита. Функция этого фермента может быть нарушена в результате либо прямого ингибирования ЛС, либо дисфункциональных генетических вариантов, снижающих активность этого фермента, поэтому эффективность действия клопидогрела может, соответственно, снизиться.
 Фармакогенетика. Медленные метаболизаторы сYP2C19.
 У пациентов с медленным метаболизмом сYP2C19 клопидогрел в рекомендуемых дозах образует меньше активного метаболита и оказывает меньшее влияние на функцию тромбоцитов. У лиц с медленным метаболизмом при остром коронарном синдроме или перенесших чрескожное коронарное вмешательство, получающих клопидогрел в рекомендуемых дозах, может наблюдаться более высокая частота сердечно-сосудистых событий, чем у пациентов с нормальной функцией сYP2C19. Необходимо рассмотреть альтернативное лечение или стратегию лечения у пациентов с выявленным медленным метаболизмом сYP2C19.
 Совместное применение с ингибиторами протонного насоса.
 Омепразол, умеренный ингибитор сYP2C19, снижает фармакологическую активность клопидогрела. Необходимо избегать совместного применения сильных или умеренных ингибиторов сYP2C19 и клопидогрела. Следует рассмотреть возможность применения ингибитора протонного насоса с меньшей ингибирующей активностью по отношению к сYP2C19 или альтернативные стратегии лечения. Пантопразол, слабый ингибитор сYP2C19, оказывал меньшее влияние на фармакологическую активность клопидогрела, чем омепразол.
 Активные поражения ЖКТ.
 Клопидогрел продлевает время кровотечения. Хотя применение клопидогрела показало более низкую частоту развития желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в исследовании сAPRIE, его не следует применять у пациентов с поражениями, имеющими склонность к развитию кровотечения. В исследовании сURE частота развития серьезных кровотечений из ЖКТ составила 1,3% против 0,7% (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно).
 Следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и ЛС, которые могут вызвать поражение ЖКТ.
 Печень/желчевыводящая система/поджелудочная железа.
 Имеется ограниченный опыт применения клопидогрела у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, у которых возможен геморрагический диатез. Необходимо тщательно контролировать функцию печени и соблюдать осторожность при применении клопидогрела.
 В исследовании сAPRIE участвовали 344 пациента с нарушениями функции печени (уровень ЩФ >300 Ед/л, или АЛТ >120 Ед/л, или АСТ >75 Ед/л), 168 из них получали клопидогрел в среднем в течение 18 мес. Побочные реакции в этой популяции отмечались чаще по сравнению с другими группами и возникали чаще в группе получавших клопидогрел (n=168), чем ацетилсалициловую кислоту (n=176) (любое кровотечение, n=17 против n=14; любая сыпь, n=11 против n=6; диарея, n=8 против n=3 соответственно).
 Периоперационное состояние.
 Если пациенту предстоит плановая операция, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема клопидогрела за 5-7 дней до операции для исключения его действия.
 Почки.
 Терапевтический опыт применения клопидогрела ограничен у пациентов с тяжелой и умеренной почечной недостаточностью. Поэтому клопидогрел следует применять с осторожностью у этих пациентов.
 Особые группы населения.
 Дети (<18 лет). Безопасность и эффективность применения клопидогрела у педиатрических пациентов не установлены. Поэтому клопидогрел не рекомендуется назначать этой группе пациентов. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (CLARINET) с участием 906 новорожденных и младенцев с цианотическим врожденным пороком сердца, получавших лечение в виде шунтирования легочной артерии, клопидогрел не продемонстрировал клинической пользы.
 Влияние на способность к управлению транспортными средствами или выполнению других задач, связанных с повышенной опасностью. Применение клопидогрела не приводило к нарушению способности к управлению транспортными средствами или психометрических показателей.