Дарбинес

• Флударабин (50.0 мг)

Антиметаболиты || Аналоги пурина

 L01BB05 Флударабин.

• C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз
• C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа
• C85.1 B-клеточная лимфома неуточненная
• C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома

 Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.
 Пористая масса или порошок белого или почти белого цвета.
 Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 50 мг.
 Первичная упаковка лекарственного препарата.
 По 50 мг флударабина фосфата в стеклянный флакон (тип I, USP/EP), укупоренный бромбутиловой пробкой и обкатанный алюминиевым колпачком типа «flip off». На флакон наклеивают этикетку.
 Вторичная упаковка лекарственного препарата.
 По 1, 3 или 5 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
 По 25, 35 или 50 флаконов вместе с равным количеством инструкций по применению в коробку из картона (для стационаров). На коробку наклеивают этикетку.

 Один флакон содержит:
 Действующее вещество:
 Флударабина фосфат - 50,0 мг;
 Вспомогательные вещества:
 Маннитол - 50,0 мг; натрия гидроксид - q.s. до pH 7,2-8,2.

 Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита является дозозависимой.
 Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественникам флударабина (2-фтор-ара-А). в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связывание с белками плазмы крови незначительное.
 2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками.
 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2‑фтор‑ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2‑фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23.
 После однократной внутривенной инфузии пациентам с XЛЛ 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м² в течение 30 мин максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкмоль/л и достигается к окончанию инфузии. Определения соответствующего уровня 2‑фтор‑ара‑A.
 После пяти введений препарата показали умеренную кумуляцию со средней величиной С_mах, равной 4,4-4,8 мкмоль/л к моменту окончания инфузии. В течение 5-дневного лечения уровни 2‑фтор-ара-A в плазме крови увеличивались в 2 раза. При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначительной. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с периодом полувыведения (Т₁/2) начальной фазы 5 мин, Т₁/2 промежуточной фазы 1-2 и Т₁/2 терминальной фазы - около 20 Изучение фармакокинетики 2‑фтор‑ара‑A.
 Показало, что в среднем общий плазменный клиренс составляет 79 ±.
 40 мл/мин/м² (2,4 ± 1,2 мл/мин/кг), а средний объем распределения - 83 ± 55 л/м² (2,4 ±.
 1,61 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность.
 После в/в введения концентрация 2‑фтор-ара-A в плазме крови и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как Т₁/2, плазменный клиренс и объемы распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы. 2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (40-60% введенной внутривенно дозы). У пациентов со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы.

 Препарат Дарбинес содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.
 В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2‑фтор‑ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК‑полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.
 Исследования.
 In vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза. Токсичен.
 Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

 -.
 В-клеточный хронический лимфолейкоз (в качестве терапии первой линии). Терапия препаратом Дарбинес в качестве терапии первой линии может быть начата только (у пациентов с прогрессирующим заболеванием (стадия С по классификации вinet или стадии III/IV по классификации Rai). Либо на стадиях А/B по классификации вinet или стадиях I/II по классификации Rai. Когда наблюдаются симптомы и признаки прогрессирования заболевания.
 -.
 В-клеточный хронический лимфолейкоз (у пациентов. Которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами. Или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после применения. По меньшей мере. Одной стандартной схемы. Содержащей алкилирующие препараты).
 -.
 Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (для лечения пациентов. Которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами. Или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после лечения. По меньшей мере. Одной стандартной схемы. Содержащей алкилирующие препараты).

 Лечение препаратом Дарбинес следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
 Препарат Дарбинес следует вводить только внутривенно. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении препарата флударабина экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого введения препарата.
 Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м² поверхности тела ежедневно, в течение 5 дней, каждые 28 дней.
 Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.
 Требуемую дозу, рассчитанную исходя из поверхности тела пациента, набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно болюсно. Альтернативно, для внутривенной инфузии, требуемую дозу, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно примерно в течение 30 мин.
 Препарат не содержит противомикробных консервантов. Поэтому с микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно после приготовления. Если его не использовали сразу после приготовления, то ответственность за сроки и условия хранения несет пользователь. Обычно не следует хранить приготовленный раствор более 24 ч при температуре 2-8 °С или 8 ч при комнатной температуре.
 Продолжительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата. Пациентам с хроническим лимфолейкозом препарат Дарбинес следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.
 У пациентов с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности лечение препаратом Дарбинес рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний, при неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественности, большинство пациентов получило не более 8 циклов лечения.
 Дети.
 Препарат Дарбинес не рекомендуется применять у детей в возрасте младше 18 лет, так как недостаточно данных по эффективности и безопасности его применения у данной категории пациентов.
 Пожилые пациенты.
 Так как имеются ограниченные данные по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов ( см разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).
 Пациенты с нарушением функции почек.
 У пациентов со снижением функции почек необходима коррекция дозы. При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин необходимо уменьшить дозу на 50% и проводить тщательный гематологический контроль для оценки токсичности ( см разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).
 При клиренсе креатинина <30 мл/мин применение препарата Дарбинес противопоказано.
 Пациенты с нарушением функции печени.
 Безопасность и эффективность применения флударабина не изучены у пациентов с нарушениями функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Дарбинес у данной группы пациентов ( см раздел «С осторожностью»).

 С пентостатином.
 Использование флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение флударабина в комбинации с пентостатином не рекомендуется.
 С дипиридамолом.
 Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность флударабина.
 С цитарабином.
 Клинические исследования и исследования in vitro.
 Показали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличивать концентрацию ара-ЦТФ (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках.
 Концентрации цитарабина в плазме крови и скорость его выведения при этом не изменялись.
 Совместимость.
 Раствор препарата Дарбинес для внутривенного применения нельзя смешивать с другими препаратами.

 Применение в дозах, превышающих рекомендуемые, препарата Дарбинес вызывает развитие лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней энцефалопатии. Симптомы могут включать головную боль. Тошноту. Рвоту. Судороги. Нарушения зрения (такие как потеря зрения). Нарушения чувствительности и очаговую неврологическую симптоматику. А также неврит зрительного нерва и папиллит. Спутанность сознания. Сонливость. Ажитацию. Парапарез/квадропарез. Мышечную спастичность и недержание. Необратимые изменения в центральной нервной системе. Включающие слепоту. Кому и смерть.
 Применение в дозах, превышающих рекомендуемые, также связано с развитием тяжелой тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.
 Специфический антидот при передозировке препарата Дарбинес неизвестен. Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.

 При терапии препаратом Дарбинес рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренса креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией центральной нервной системы (ЦНС) с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.
 Нейротоксичность.
 При использовании высоких доз в исследованиях с целью определения оптимальных доз, у пациентов с острым лимфолейкозом, применение флударабина было связано с развитием тяжелых неврологических симптомов, включая слепоту, кому и смерть.
 Эти симптомы развивались в течение от 21 до 60 дней после применения последней дозы и наблюдались примерно у 36% пациентов при применении флударабина внутривенно в дозах, приблизительно в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м² поверхности тела/сутки в течение 5-7 дней). У пациентов, принимающих флударабин в диапазоне доз, рекомендованных для лечения хронического лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности, тяжелые токсические симптомы со стороны ЦНС наблюдалась редко (кома, возбуждение и судороги) или нечасто (спутанность сознания) ( см.
 Раздел «Побочное действие»).
 Влияние длительного применения флударабина на ЦНС неизвестно. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабин переносится пациентами удовлетворительно. За пациентами следует наблюдать для выявления неврологических симптомов.
 Применение препарата Дарбинес может быть связано с развитием лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
 Эти заболевания могут развиться:
 -.
 При применении в рекомендованных дозах.
 •.
 Когда препарат Дарбинес применяется после или в комбинации с препаратами; применение которых также приводит к развитию лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или сОЗЛ;
 •.
 Или, когда препарат Дарбинес применяется у пациентов с факторами риска, такими как:
 Краниальное облучение или общее тотальное) облучение всего тела, трансплантация гемопоэтических клеток, реакция «трансплантат против хозяина», почечная недостаточность или печеночная энцефалопатия.
 -.
 При применении в дозах, превышающих рекомендованные дозы.
 Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, зрительные нарушения (такие как потеря зрения), нарушение чувствительности, очаговую неврологическую симптоматику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание. Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия и СОЗЛ могут быть необратимыми, жизнеугрожающими или фатальными.
 При подозрении на лейкоэнцефалопатию, острую токсическую лейкоэнцефалоаптию или СОЗЛ, лечение флударабином следует прекратить. Пациенты должны находиться под наблюдением медицинского персонала, им необходимо сделать томографию головного мозга, предпочтительно МРТ. Если диагноз подтверждается, то терапия флударабином должна быть прекращена навсегда.
 Пациенты в ослабленном состоянии.
 У пациентов в ослабленном состоянии препарат Дарбинес следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно важно для пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.
 На фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях, приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.
 Миелосупрессия.
 У пациентов, получающих лечение флударабином, отмечалось тяжелое угнетение функции костного мозга, выраженная анемия, тромбоцитопения и нейтропения. При терапии флударабином солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение количества нейтрофилов в среднем наблюдалось на 13-й день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16-й день (2-32 день). Большинство пациентов имели гематологические нарушения, которые были связаны либо с заболеванием, либо с предшествующей миелосупрессивной терапией. Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, индуцированная химиотерапией, часто бывает обратимой, введение флударабина требует тщательного гематологического контроля.
 Сообщалось о нескольких случаях развития у взрослых пациентов трехлинейной гипоплазии или аплазии костного мозга, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой цитопении в отмеченных случаях варьировала приблизительно от 2 месяцев до 1 года. Эти эпизоды проявлялись как у предварительно леченых пациентов, так и у нелеченых пациентов.
 Прогрессирование заболевания.
 Прогрессирование заболевания и его трансформация (например, синдром Рихтера) обычно отмечались у пациентов с хроническим лимфолейкозом.
 Реакция «трансплантат против хозяина».
 Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученных компонентов крови пациентам, получавшим лечение флударабином. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой реакции. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение препаратом Дарбинес, следует переливать только облученные компоненты крови.
 Рак кожи.
 У пациентов во время или после терапии флударабином отмечалось ухудшение или обострение уже существующих опухолевых поражений кожи, а также развитие новых злокачественных новообразований кожи.
 Синдром лизиса опухоли.
 Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли, особенно при большой опухолевой массе. Так как препарат Дарбинес может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении пациентов с риском развития этого синдрома.
 Аутоиммунные заболевания.
 Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных заболеваний 9 аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства пациентов с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после повторного его применения.
 Пациенты, получающие лечение препаратом Дарбинес, должны тщательно наблюдаться для выявления симптомов гемолиза. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии препаратом Дарбинес. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.
 Нарушения функции почек.
 Имеются ограниченные клинические данные о применении флударабина для лечения пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <70 мл/мин). Препарат Дарбинес должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-70 мл/мин) дозу необходимо уменьшить на 50%.
 И приводить тщательное наблюдение за пациентами ( см раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом Дарбинес противопоказано, если клиренс креатинина <30 мл/мин.
 Пожилые пациенты.
 В связи с ограниченными данными по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (>75 лет), препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, необходимо контролировать клиренс креатинина до начала лечения.
 Вакцинация.
 Во время и после лечения препаратом Дарбинес следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
 Повторный курс лечения после начальной терапии препаратом Дарбинес.
 Пациенты, у которых первичная терапия препаратом Дарбинес была эффективной, обладают хорошими шансами на повторный ответ при монотерапии препаратом Дарбинес.
 Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом Дарбинес на хлорамбуцил у пациентов, не ответивших на терапию препаратом Дарбинес, так как пациенты, резистентные к терапии препаратом Дарбинес, в большинстве случаев проявляет резистентность и к хлорамбуцилу.
 Другие предупреждения.
 Фертильные женщины и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.
 Правила обращения с препаратом Дарбинес.
 При обращении с препаратом Дарбинес должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток, чтобы избегать контакта в случае повреждения флакона или другой случайной потери препарата. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участи следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с препаратом Дарбинес запрещено.
 Влияние лекарственного препарата для медицинского применения на способности управлять транспортными средствами, механизмами.
 Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная утомляемость, слабость, нарушения зрения, спутанность сознания, возбуждение могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

 Отпускают по рецепту.

 Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности.

 Особые отметки: