|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
C07BB07 Бисопролол и тиазиды.
Показания к применению
Список кодов МКБ-10.
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия.
• I15 Вторичная гипертензия.
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия.
• I15 Вторичная гипертензия.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания вisoprolol+Hydrochlorothiazide.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов данной комбинации или к другим ЛС. содержащим сульфаниламиды. кардиогенный шок. выраженная сердечная недостаточность. AV-блокада II или III степени. выраженная синусовая брадикардия. анурия.Противопоказания вisoprolol.
Гиперчувствительность, синусовая брадикардия (менее 45-50 уд./мин). синдром слабости синусного узла. синоатриальная и AV блокада II-III степени. кардиогенный шок. острая и рефрактерная к лечению тяжелая сердечная недостаточность. острый инфаркт миокарда. артериальная гипотензия (сАД ниже 90 мм ), тяжелая обструктивная дыхательная недостаточность, беременность, кормление грудью.Противопоказания Hydrochlorothiazide.
Гиперчувствительность (в тч к другим сульфонамидам). анурия. тяжелая почечная (Cl креатинина - менее 30 мл/мин) или печеночная недостаточность. трудноконтролируемый сахарный диабет. болезнь Аддисона. подагра. детский возраст (до 3 лет).Использование препарата вisoprolol+Hydrochlorothiazide при кормлении грудью.
Беременность.Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид у беременных женщин отсутствуют. Комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает риск для плода.
Тератогенные эффекты.
Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид. У крыс введение комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид не оказывало тератогенного эффекта в дозах до 51,4 мг/кг/сут бисопролола в сочетании с 128,6 мг/кг/сут гидрохлоротиазида. Дозы бисопролола и гидрохлоротиазида, использованные в исследовании на крысах, превышали МРДЧ в комбинации в 129 и 514 раз соответственно в расчете на массу тела и в 26 и 106 раз соответственно в расчете на площадь поверхности тела. Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид была токсичной для самок (снижение массы тела и потребления пищи) при дозах (5,7+14,3) мг/кг/сут и выше и фетотоксичной (увеличение поздних резорбций) при дозах (17,1+42,9) мг/кг/сут и выше. Токсичность для беременных самок отмечалась при 14/57-кратном превышении МРДЧ доз бисопролол/гидрохлоротиазид соответственно в расчете на массу тела и 3/12-кратном - в расчете на площадь поверхности тела. Фетотоксичность наблюдалась при дозах, в 43/172 раза соответственно превышающих МРДЧ в расчете на массу тела и в 9/35 раз - в расчете на площадь поверхности тела.
У кроликов комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид не оказывала тератогенного эффекта в дозах (10+25) мг/кг/сут. Бисопролол и гидрохлоротиазид не были тератогенными для кроликов при дозах, кратных 25/100 МРДЧ в расчете на массу тела и 10/40 МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. Комбинация этих ЛС была токсичной для самок (снижение массы тела) при введении беременным самкам в дозах (1+2,5) мг/кг/сут и выше и фетотоксичной (увеличение резорбции) при введении в дозах (10+25) мг/кг/сут. Кратность значениий доз бисопролола и гидрохлоротиазида по отношению к МРДЧ, токсичных для беременных самок, составляет соответственно 2,5/10 (в расчете на массу тела) и 1/4 (в расчете на площадь поверхности тела), а оказывающих фетотоксичное действие - соответственно 25/100 (в расчете на массу тела) и 10/40 (в расчете на площадь поверхности тела).
Бисопролол. У крыс бисопролол не оказывал тератогенного действия при дозах до 150 мг/кг/сут, которые в 375 и 77 раз превышали МРДЧ в расчете на массу и площадь поверхности тела соответственно. Бисопролол был фетотоксичен (увеличение поздних резорбций) при дозе 50 мг/кг/сут и токсичен для беременных самок (снижение потребления пищи и прироста массы тела) при дозе 150 мг/кг/сут. Фетотоксичность у крыс проявлялась при 125-кратном превышении МРДЧ в расчете на массу тела и 26-кратном превышении МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. Материнская токсичность проявлялась при 375-кратном превышении МРДЧ в расчете на массу тела и 77-кратном - в расчете на площадь поверхности тела. У кроликов бисопролол не оказывал тератогенного действия при дозах до 12,5 мг/кг/сут, что в 31 и 12 раз превышает МРДЧ в расчете на массу и площадь поверхности тела соответственно, но оказывал эмбриолетальное действие (увеличение раннего рассасывания) при дозе 12,5 мг/кг/сут.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид перорально вводили беременным мышам и крысам в соответствующие периоды основного органогенеза в дозах до 3000 и 1000 мг/кг/сут соответственно. При этих дозах, превышающих МРДЧ, не было обнаружено доказательств вреда для плода.
Нетератогенные эффекты.
Тиазиды преодолевают плацентарный барьер и появляются в пуповинной крови. Применение тиазидов у беременных женщин требует, чтобы ожидаемая польза была сопоставлена с возможными опасностями для плода. К таким опасностям относятся фетальная или неонатальная желтуха, панкреатит, тромбоцитопения и, возможно, другие побочные реакции, возникающие у взрослых.
Кормление грудью.
Применение бисопролола отдельно или в комбинации с гидрохлоротиазидом у кормящих матерей не изучалось. Тиазиды выделяются в грудное молоко. Небольшое количество бисопролола (<2% от дозы) было обнаружено в молоке кормящих крыс. В связи с возможностью серьезных побочных реакций у грудных младенцев следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене применения данной комбинации с учетом ее важности для матери.
Использование препарата вisoprolol при кормлении грудью.
Возможно, если ожидаемый эффект терапии у матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных и кормящих женщин не проводили). Поскольку существует риск развития брадикардии, гипотензии, гипогликемии и расстройств дыхания (неонатальная асфиксия) у новорожденных, лечение бисопролола фумаратом должно быть прекращено за 48-72 ч до родов. Если это невозможно сделать, новорожденный должен находиться под тщательным медицинским наблюдением в течение 48-72 ч после рождения. Не было изучено выделение бисопролола фумарата с материнским молоком, но поскольку он секретируется в грудное молоко у крыс (менее 2%), младенцы должны находиться под врачебным контролем.Категория действия на плод по FDA. с.
Использование препарата Hydrochlorothiazide при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. в.На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные эффекты компонентов
|
|
Побочные эффекты вisoprolol+Hydrochlorothiazide.
Опыт клинических исследований.Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид хорошо переносится, большинство побочных эффектов были легкими и преходящими. У более чем 65000 пациентов, получавших бисопролол, случаи бронхоспазма отмечались достаточно редко. Частота прекращения применения комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид из-за побочных реакций была одинаковой у пациентов, получавших эту комбинацию и плацебо.
В двух контролируемых исследованиях, проводившихся в США, 252 пациента получали комбинацию бисопролол (2,5; 5; 10 или 40 мг) + гидрохлоротиазид (6,25 мг) и 144 пациента получали плацебо. В исследовании 1 комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид (5 мг + 6,25 мг) назначали в течение 4 нед. В исследовании 2 комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид (2,5; 10 или 40 мг + 6,25 мг) назначали в течение 12 нед. В таблице 2 приведены побочные реакции, связанные или не связанные с получением данной комбинации, о которых сообщалось в ходе сравнительных 4-недельных периодов применения не менее чем у 2% пациентов.
Таблица 2.
Побочные реакции комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид в исследованиях 1 и 2.
| Система органов/побочная реакция | Частота побочных реакций1, % | |||
| Все побочные реакции | Побочные реакции, связанные с применением комбинации | |||
| Плацебо2 (n=144) | Бисопролол + гидрохлоротиазид (2,5-40 мг +6,25 мг)2 (n=252) | Плацебо2 (n=144) | Бисопролол + гидрохлоротиазид (2,5-10 мг + 6,25 мг)2 (n=221) | |
| Со стороны ССС | ||||
| Брадикардия | 0,7 | 1,1 | 0,7 | 0,9 |
| Аритмия | 1,4 | 0,4 | 0 | 0 |
| Периферическая ишемия | 0,9 | 0,7 | 0,9 | 0,4 |
| Боль в груди | 0,7 | 1,8 | 0,7 | 0,9 |
| Со стороны органов дыхания | ||||
| Бронхоспазм | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Кашель | 1 | 2,2 | 0,7 | 1,5 |
| Ринит | 2 | 0,7 | 0,7 | 0,9 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 2,3 | 2,1 | 0 | 0 |
| Со стороны организма в целом | ||||
| Астения | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 2,7 | 4,6 | 1,7 | 3 |
| Периферический отек | 0,7 | 1,1 | 0,7 | 0,9 |
| Со стороны ЦНС | ||||
| Головокружение | 1,8 | 5,1 | 1,8 | 3,2 |
| Головная боль | 4,7 | 4,5 | 2,7 | 0,4 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||||
| Мышечные судороги | 0,7 | 1,2 | 0,7 | 1,1 |
| Миалгия | 1,4 | 2,4 | 0 | 0 |
| Нарушения психики | ||||
| Бессонница | 2,4 | 1,1 | 2 | 1,2 |
| Сонливость | 0,7 | 1,1 | 0,7 | 0,9 |
| Снижение либидо | 1,2 | 0,4 | 1,2 | 0,4 |
| Импотенция | 0,7 | 1,1 | 0,7 | 1,1 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 1,4 | 4,3 | 1,2 | 1,1 |
| Тошнота | 0,9 | 1,1 | 0,9 | 0,9 |
| Диспепсия | 0,7 | 1,2 | 0,7 | 0,9 |
1 Средние значения, скорректированные по двум исследованиям.
2 Данные объединены по двум исследованиям.
Ниже перечислены другие побочные реакции, о которых сообщалось при использовании отдельных компонентов комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид.
Бисопролол.
В клинических или постмаркетинговых исследованиях сообщалось о других побочных реакциях, помимо перечисленных выше. Неизвестно, существует ли причинно-следственная связь между применением бисопролола и развитием этих побочных реакций.
Со стороны ЦНС. Неустойчивость. головокружение. вертиго. головная боль. обморок. парестезия. гипестезия. гиперестезия. нарушение сна/яркие сновидения. бессонница. сонливость. депрессия. тревога/беспокойство. снижение концентрации внимания/памяти.
Со стороны ССС. Брадикардия. ощущение сердцебиения и другие нарушения ритма. похолодание конечности. хромота. гипотензия. ортостатическая гипотензия. боль в груди. застойная сердечная недостаточность. одышка при физической нагрузке.
Со стороны ЖКТ. Боль в желудке/эпигастрии/других отделах живота. пептическая язва. гастрит. диспепсия. тошнота. рвота. диарея. запор. сухость во рту.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в мышцах/суставах, боль в спине/шее, мышечные судороги, подергивания/тремор.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь. акне. экзема. псориаз. раздражение кожи. зуд. пурпура. гиперемия. потливость. алопеция. дерматит. эксфолиативный дерматит (очень редко). кожный васкулит.
Со стороны органов чувств. Нарушения зрения. глазная боль/повышение ВГД. аномальное слезотечение. шум в ушах. снижение слуха. боль в ушах. нарушения вкуса.
Со стороны обмена веществ. Подагра.
Со стороны дыхательной системы. Бронхиальная астма. бронхоспазм. бронхит. диспноэ. фарингит. ринит. синусит. инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны мочеполовой системы. Снижение либидо/импотенция, болезнь Пейрони (очень редко), цистит, почечная колика, полиурия.
Со стороны организма в целом. Усталость. астения. боль в груди. недомогание. отеки. увеличение веса. ангионевротический отек.
Кроме того, сообщалось о различных побочных эффектах других бета-адреноблокаторов, и их следует рассматривать как потенциальные побочные эффекты бисопролола:
- со стороны ЦНС - обратимая психическая депрессия. прогрессирующая до кататонии. галлюцинации. острый обратимый синдром. характеризующийся дезориентацией во времени и месте. эмоциональной лабильностью. слегка затуманенным сенсориумом;
- аллергические реакции - лихорадка в сочетании с болью и першением в горле, ларингоспазмом и нарушением дыхания;
- гематологические реакции - агранулоцитоз, тромбоцитопения;
- со стороны ЖКТ - тромбоз брыжеечных артерий и ишемический колит;
- другие реакции - окуломукокутанный синдром, связанный с действием бета-адреноблокатора практолола, не был зарегистрирован при применении бисопролола в ходе исследований или пострегистационного наблюдения.
Гидрохлоротиазид.
В дополнение к перечисленным в таблице 2, сообщалось о следующих побочных реакциях при применениии гидрохлоротиазида (обычно при дозах 25 мг и выше).
Со стороны организма в целом. Слабость.
Со стороны ЦНС. Головокружение, парестезия, беспокойство.
Со стороны ССС. Ортостатическая гипотензия (может усиливаться алкоголем, барбитуратами или наркотиками).
Со стороны ЖКТ. Анорексия. раздражение желудка. спазмы. запор. желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха). панкреатит. холецистит. сиаладенит. сухость во рту.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм.
Реакции гиперчувствительности. Пурпура. фоточувствительность. сыпь. крапивница. некротизирующий ангиит (васкулит и кожный васкулит). лихорадка. нарушение дыхания. включая пневмонит и отек легких. анафилактические реакции.
Со стороны органов чувств. Преходящее помутнение зрения, ксантопсия.
Со стороны обмена веществ. Подагра.
Со стороны мочеполовой системы. Сексуальная дисфункция, почечная недостаточность, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Многоформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз.
Постмаркетинговые наблюдения.
Рак кожи без меланомы.
Применение гидрохлоротиазида связано с повышенным риском развития немеланомного рака кожи. В исследовании, проведенном в системе Sentinel, повышенный риск наблюдался преимущественно для плоскоклеточной карциномы у белокожих пациентов, получавших большие кумулятивные дозы гидрохлоротиазида. Повышенный риск развития плоскоклеточной карциномы кожи в общей популяции составил приблизительно 1 дополнительный случай на 16000 пациентов в год. а для белокожих пациентов. получавших кумулятивную дозу ≥50000 мг. увеличение риска составило приблизительно 1 дополнительный случай плоскоклеточной карциномы кожи на каждые 6700 пациентов в год.
Изменения результатов лабораторных исследований.
Комбинация бисопролол + гидрохлоротиазид. Из-за низкой дозы гидрохлоротиазида в комбинации бисопролол + гидрохлоротиазид неблагоприятные метаболические эффекты встречаются реже и в меньшей степени, чем при приеме гидрохлоротиазида в дозе 25 мг. Лабораторные данные по изменению уровня калии в сыворотке крови, полученные в ходе плацебо-контролируемых исследований в США, представлены в таблице 3.
Тблица 3.
Уровень калия в сыворотке крови по данным плацебо-контролируемых исследований.
| Показатель | Плацебо1 (n=1302) | Бисопролол + гидрохлоротиазид (2,5 мг + 6,25 мг) (n=282) | Бисопролол + гидрохлоротиазид (5 мг + 6,25 мг) (n=1492) | Бисопролол + гидрохлоротиазид (10 мг + 6,25 мг) (n=282) | Гидрохлоротиазид 25 мг1 (n=1422) |
| Среднее изменение3, мэкв/л | +0,04 | +0,11 | −0,08 | 0 | −0,3% |
| Гипокалиемия4, % | 0 | 0 | 0,7 | 0 | 5,5 |
1 Совокупность исследований.
2 Пациенты с нормальным уровнем калия в сыворотке крови на исходном уровне.
3 Среднее изменение на 4-й неделе по сравнению с исходным уровнем.
4 Доля пациентов с отклонениями от нормы на 4-й неделе.
Применение как бета-адреноблокаторов, так и тиазидных диуретиков связано с повышением уровня мочевой кислоты. Однако изменение уровня мочевой кислоты у пациентов, получавших комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид, было меньше, чем у пациентов, получавших гидрохлоротиазид в дозе 25 мг. У пациентов, получавших комбинацию бисопролол + гидрохлоротиазид, наблюдалось увеличение уровня триглицеридов в сыворотке крови. Общий Хс в целом не изменился, но было отмечено небольшое снижение Хс-ЛПВП.
Другие лабораторные отклонения, о которых сообщалось при использовании отдельных компонентов, перечислены ниже.
Бисопролол.
В клинических исследованиях наиболее часто сообщалось о лабораторных изменениях в виде повышения уровня триглицеридов в сыворотке крови, однако эти явления были переходящими и отмечались не у всех пациентов.
Сообщалось о единичных изменениях показателей активности печеночных ферментов. По данным результатов контролируемых исследований в США, при применении бисопролола в течение 4-12 нед частота сопутствующего повышения уровня АСТ и АЛТ от 1 до 2 раз от нормы составила 3,9% по сравнению с 2,5% для плацебо. Ни у одного пациента не было сопутствующего повышения более чем в 2 раза.
В долгосрочном неконтролируемом исследовании при применении бисопролола в течение 6-18 мес частота одного или нескольких сопутствующих повышений уровня АСТ и АЛТ от 1 до 2 раз от нормы составила 6,2%. Частота множественных случаев составила 1,9%. Частота случаев сопутствующего повышения уровня АСТ и АЛТ более чем в 2 раза выше нормы составила 1,5%. Частота множественных случаев составила 0,3%. Во многих случаях эти повышения были связаны с основными заболеваниями или разрешились при продолжении применения бисопролола.
Другие лабораторные изменения включали небольшое повышение уровня мочевой кислоты. креатинина. предсердного натрийуретического пептида. калия. глюкозы и фосфора в сыворотке крови и снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Редко поступали сообщения об эозинофилии. Как правило, они не имели клинического значения и редко приводили к прекращению приема бисопролола.
Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, при приеме бисопролола также сообщалось об изменениях титра антинуклерных антител. Около 15% пациентов в долгосрочных исследованиях показали наличие положительного титра, но примерно у трети из них впоследствии снова наблюдался отрицательный титр при продолжении терапии.
Гидрохлоротиазид.
Гипергликемия. гликозурия. гиперурикемия. гипокалиемия и другие нарушения электролитного баланса. гиперлипидемия. гиперкальциемия. лейкопения. агранулоцитоз. тромбоцитопения. апластическая анемия и гемолитическая анемия были связаны с применением гидрохлоротиазида.
Побочные эффекты вisoprolol.
Частота побочных действий указана при назначении доз, не превышающих 40 мг.Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение (3,5%). инсомния (2,5%). астения (1,5%). гипестезии (1,5%). депрессия (0,2%). сонливость. беспокойство. парестезии (ощущение холода в конечностях). галлюцинации. нарушение мышления. концентрации внимания. ориентации во времени и пространстве. равновесия. эмоциональная лабильность. шум в ушах. конъюнктивит. расстройства зрения. уменьшение секреции слезной жидкости. судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): брадикардия (0,5%). аритмия. сердцебиение. AV блокада. гипотензия. сердечная недостаточность. нарушение микроциркуляции в миокарде и конечностях. перемежающаяся хромота. васкулит. агранулоцитоз. тромбоцитопения. тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны органов ЖКТ. Диарея (3,5%). тошнота (2,2%). рвота (1,5%). сухость во рту (1,3%). диспептические явления. запор. ишемический колит. тромбоз мезентериальной артерии.
Со стороны респираторной системы. Кашель (2,5%). одышка (1,5%). бронхо- и ларингоспазм. фарингит (2,2%). ринит (4%). синусит (2,2%). инфекции дыхательных путей (5%). респираторный дистресс-синдром.
Со стороны мочеполовой системы. Периферические отеки (3%). снижение либидо. импотенция. болезнь Пейрони. цистит. почечная колика.
Со стороны кожных покровов. Сыпь. акне. экземоподобные реакции. пруриго. покраснение кожных покровов. гипергидроз. дерматит. алопеция.
Со стороны обмена веществ. Повышение концентрации печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), гипергликемия или повышение толерантности к глюкозе, гиперурикемия, изменение концентрации калия в крови.
Прочие. Болевой синдром (головная боль - 10,9%. артралгия - 2,7%. миалгия. боль в животе. грудной клетке - 1,5%. глазах. ушах). увеличение массы тела.
Побочные эффекты Hydrochlorothiazide.
Нарушение электролитного баланса.Гипокалиемия. гипомагниемия. гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость во рту. жажда. нерегулярный ритм сердца. изменения в настроении или психике. судороги и боль в мышцах. тошнота. рвота. необычная усталость или слабость. Гипохлоремический алкалоз может вызывать печеночную энцефалопатию или печеночную кому.
Гипонатриемия. Спутанность сознания. конвульсии. летаргия. замедление процесса мышления. усталость. возбудимость. мышечные судороги.
Метаболические явления. Гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия с развитием приступа подагры. Лечение тиазидами может снижать толерантность к глюкозе, и латентно протекающий сахарный диабет может манифестировать. При применении высоких доз могут повышаться уровни липидов в сыворотке крови.
Со стороны органов ЖКТ. Холецистит или панкреатит. холестатическая желтуха. диарея. сиаладенит. запор. анорексия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): аритмии. ортостатическая гипотензия. васкулит. очень редко - лейкопения. агранулоцитоз. тромбоцитопения. гемолитическая анемия. апластическая анемия.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение, расплывчатое зрение (временно), головная боль, парестезии.
Реакции повышенной чувствительности. Крапивница. пурпура. некротический васкулит. синдром Стивенса-Джонсона. респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легкого). фоточувствительность. анафилактические реакции вплоть до шока.
Прочие. Снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит.