Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L04AC Ингибиторы интерлейкина.
Storage conditions
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.
Characteristics of the substance
Гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, относящееся к изотипу IgG4κ.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo >in vivo и in vitro >in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том, что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.
В двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях II фазы п/к введение олокизумаба в дозе от 60 до 480 мг/мес пациентам со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом вызывало выраженное снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) в плазме в течение 7 дней от начала лечения, сохранявшееся в течение не менее 10 нед после однократного введения и в течение всего периода терапии при многократном введении.
У пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, п/к введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 нед (к2н) или 64 мг каждые 4 нед (к4н) вызывало резкое снижение среднего уровня СРБ в плазме ко 2-й нед лечения. Низкие уровни СРБ сохранялись в течение 24 нед на протяжении всего периода лечения.
Клниическая эффективность.
Эффективность п/к введения олокизумаба в дозе 64 мг к2н и к4н была изучена у пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, в клиническом исследовании сREDO1.
Олокизумаб в обеих дозировках был значительно эффективнее плацебо в отношении снижения активности ревматоидного артрита вне зависимости от пола, ИМТ, активности заболевания, уровня антител к ревматоидному фактору и/или циклическому пептиду, содержащему цитруллин. Длительность периода от постановки диагноза до начала лечения и продолжительность предшествующей терапии метотрексатом также не влияли на клиническую эффективность олокизумаба. Кроме того, доля пациентов, достигших низкой активности заболевания и ремиссии, была значимо выше среди получавших олокизумаб по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших олокизумаб, также чаще отмечалось улучшение качества жизни, уменьшение боли и количества болезненных и припухших суставов. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 нед лечения, выраженный эффект развивался приблизительно через 12 нед от начала введения и сохранялся в течение не менее чем 24 нед.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Биодоступность олокизумаба оценивалась на основании данных, полученных от 173 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб в различных дозах в течение 12 нед, объединенных с данными, полученными у 40 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом после однократного введения различных доз олокизумаба, и данными, полученными у 41 здорового добровольца после однократного введения различных доз олокизумаба. При п/к введении биодоступность составляет 63% (доля относительной стандартной ошибки (ОСО)=4,9%).
После однократного п/к введения олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0,3 до 6 мг/кг Сmах олокузумаба в крови дозозависимо возрастала. Tmах составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению уровни олокизумаба сохранялись приблизительно до 16 нед.
После однократного п/к введения олокизумаба в дозе 64 мг пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени, недостаточно контролируемым на фоне лечения метотрексатом, Сmах достигалась в среднем через 7-10 дней (табл. 1).
При многократном введении стационарная концентрация олокизумаба в крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 (64 мг к4н) и 14 (64 мг к2н) нед от начала лечения.
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры олокизумаба после п/к введения пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени.
1 AUC для введения к4н рассчитывалась за период 672 ч (28 дней) и для введения к2н за период 336 ч (14 дней).
Биотрансформация.
В исследовании in vitro >in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб оказывал ингибирующее действие на активность сYP1А1/2, сYP2В6, сYP2С9, сYP3А4/5 и сYP2С19, а также на активность транспортера NTCP.
Элиминация.
Оценки клиренса олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составляли 0,17 л/сут (доля ОСО=4,9%) с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость.
Уровень снижения СРБ у пациентов с активным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб, не зависел от дозы. Кроме того, у пациентов с легким и умеренным ревматоидным артритом была выявлена положительная корреляция концентрации олокизумаба в плазме с уровнем нейтропении, повышением уровней ACT, АЛТ и триглицеридов в плазме, хотя величина эффекта была невелика. Также к 14-му дню после введения олокизумаба наблюдалось стойкое снижение уровня VEGF (фактор роста эндотелия сосудов, vascular endothelial growth factor) и амилоидного сывороточного белка А во всех терапевтических группах без зависимости от дозы.
Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo >in vivo и in vitro >in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том, что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.
В двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях II фазы п/к введение олокизумаба в дозе от 60 до 480 мг/мес пациентам со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом вызывало выраженное снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) в плазме в течение 7 дней от начала лечения, сохранявшееся в течение не менее 10 нед после однократного введения и в течение всего периода терапии при многократном введении.
У пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, п/к введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 нед (к2н) или 64 мг каждые 4 нед (к4н) вызывало резкое снижение среднего уровня СРБ в плазме ко 2-й нед лечения. Низкие уровни СРБ сохранялись в течение 24 нед на протяжении всего периода лечения.
Клниическая эффективность.
Эффективность п/к введения олокизумаба в дозе 64 мг к2н и к4н была изучена у пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, в клиническом исследовании сREDO1.
Олокизумаб в обеих дозировках был значительно эффективнее плацебо в отношении снижения активности ревматоидного артрита вне зависимости от пола, ИМТ, активности заболевания, уровня антител к ревматоидному фактору и/или циклическому пептиду, содержащему цитруллин. Длительность периода от постановки диагноза до начала лечения и продолжительность предшествующей терапии метотрексатом также не влияли на клиническую эффективность олокизумаба. Кроме того, доля пациентов, достигших низкой активности заболевания и ремиссии, была значимо выше среди получавших олокизумаб по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших олокизумаб, также чаще отмечалось улучшение качества жизни, уменьшение боли и количества болезненных и припухших суставов. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 нед лечения, выраженный эффект развивался приблизительно через 12 нед от начала введения и сохранялся в течение не менее чем 24 нед.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Биодоступность олокизумаба оценивалась на основании данных, полученных от 173 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб в различных дозах в течение 12 нед, объединенных с данными, полученными у 40 пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом после однократного введения различных доз олокизумаба, и данными, полученными у 41 здорового добровольца после однократного введения различных доз олокизумаба. При п/к введении биодоступность составляет 63% (доля относительной стандартной ошибки (ОСО)=4,9%).
После однократного п/к введения олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0,3 до 6 мг/кг Сmах олокузумаба в крови дозозависимо возрастала. Tmах составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению уровни олокизумаба сохранялись приблизительно до 16 нед.
После однократного п/к введения олокизумаба в дозе 64 мг пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени, недостаточно контролируемым на фоне лечения метотрексатом, Сmах достигалась в среднем через 7-10 дней (табл. 1).
При многократном введении стационарная концентрация олокизумаба в крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 (64 мг к4н) и 14 (64 мг к2н) нед от начала лечения.
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры олокизумаба после п/к введения пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени.
| Фармакокинетический параметр | Исходные значения | Неделя 20 | ||
| Олокизумаб 64 мг к4н (n=18) | Олокизумаб 64 мг к2н (n=18) | |||
| сmax, мкг/мл (CV, %) | 6,18 (50) | 6,22 (39,2) | 17 (55,7) | 21,55 (25) |
| AUC0-t1, мкг·ч/мл (CV, %) | 2886 (45,3) | 1556 (38,9) | 8411 (29,9) | 5485 (31,8) |
| Tmax, ч | 190,2 | 234,4 | 244,5 | 127,8 |
| медиана | 166,5 | 236,7 | 167,6 | 96,7 |
| мин.-макс. | 92,8-402,3 | 95,8-359,2 | 95,4-670,7 | 0-334,7 |
1 AUC для введения к4н рассчитывалась за период 672 ч (28 дней) и для введения к2н за период 336 ч (14 дней).
Биотрансформация.
В исследовании in vitro >in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб оказывал ингибирующее действие на активность сYP1А1/2, сYP2В6, сYP2С9, сYP3А4/5 и сYP2С19, а также на активность транспортера NTCP.
Элиминация.
Оценки клиренса олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составляли 0,17 л/сут (доля ОСО=4,9%) с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость.
Уровень снижения СРБ у пациентов с активным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб, не зависел от дозы. Кроме того, у пациентов с легким и умеренным ревматоидным артритом была выявлена положительная корреляция концентрации олокизумаба в плазме с уровнем нейтропении, повышением уровней ACT, АЛТ и триглицеридов в плазме, хотя величина эффекта была невелика. Также к 14-му дню после введения олокизумаба наблюдалось стойкое снижение уровня VEGF (фактор роста эндотелия сосудов, vascular endothelial growth factor) и амилоидного сывороточного белка А во всех терапевтических группах без зависимости от дозы.
Indications for use
Терапия ревматоидного артрита средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом у пациентов старше 18 лет при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом.
Contraindications
Гиперчувствительность к олокизумабу; активные инфекционные заболевания (в тч и туберкулез); беременность; кормление грудью; детский возраст до 18 лет.
Restrictions on use
Серьезные или оппортунистические инфекции в анамнезе; сопутствующие заболевания и состояния, являющиеся факторами риска развития инфекций (в тч сахарный диабет, почечная недостаточность, прием иммуносупрессивных ЛС, пожилой возраст); пациенты, контактировавшие с больными туберкулезом (перед применением олокизумаба у таких пациентов следует оценить соотношение риска и пользы применения); пациенты с дивертикулитом или перфорациями кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника; пациенты с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.
Use during pregnancy and lactation
Перед назначением олокизумаба женщинам детородного возраста следует выполнить тест на беременность. Лечащий врач должен подробно разъяснить риски применения олокизумаба во время беременности и проинструктировать пациентку, способную к деторождению, о необходимости использования высокоэффективных методов контрацепции и выполнения регулярных тестов на беременность во время лечения и в течение по крайней мере 6 мес после получения последней дозы. В случае, если пациентка, получающая олокизумаб, забеременеет, она должна немедленно прекратить его применение и обратиться к врачу.
Применение олокизумаба у беременных систематически не изучалось. В связи с тем, что олокизумаб показан к применению в комбинации с метотрексатом, имеющим хорошо известное тератогенное действие, применение олокизумаба при беременности не рекомендуется.
В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Предполагается, что ИЛ-6 играет важную роль в раскрытии шейки матки и, возможно, в рождении плаценты. Таким образом, применение олокизумаба может нарушать родовую деятельность.
Проникновение олокизумаба в грудное молоко не изучалось. Клинические данные о риске для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. Так как олокизумаб показан к применению в комбинации с метотрексатом, который секретируется в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание при назначении олокизумаба.
Фертильность.
Клинические данные о влиянии олокизумаба на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных отрицательного воздействия олокизумаба на фертильность самцов и самок яванских макак не обнаружено.
Применение олокизумаба у беременных систематически не изучалось. В связи с тем, что олокизумаб показан к применению в комбинации с метотрексатом, имеющим хорошо известное тератогенное действие, применение олокизумаба при беременности не рекомендуется.
В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Предполагается, что ИЛ-6 играет важную роль в раскрытии шейки матки и, возможно, в рождении плаценты. Таким образом, применение олокизумаба может нарушать родовую деятельность.
Проникновение олокизумаба в грудное молоко не изучалось. Клинические данные о риске для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. Так как олокизумаб показан к применению в комбинации с метотрексатом, который секретируется в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание при назначении олокизумаба.
Фертильность.
Клинические данные о влиянии олокизумаба на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных отрицательного воздействия олокизумаба на фертильность самцов и самок яванских макак не обнаружено.
Side effects
Безопасность применения олокизумаба оценивалась в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании сREDO1. Всего в исследовании участвовало 428 пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом с недостаточным контролем при терапии метотрексатом. 142 пациента получали олокизумаб в дозе 64 мг один раз к2н, 143 пациента получали олокизумаб 64 мг один раз к4н, 143 пациента получали плацебо. Все пациенты находились на фоновой терапии метотрексатом. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были лейкопения, нейтропения, повышение уровня печеночных трансаминаз. Перечень нежелательных реакций приведен в соответствии с системно-органными классами MedDRA >MedDRA (табл. 2). В пределах каждого класса нежелательные реакции распределены по категориям частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна.
Таблица 2.
Нежелательные лекарственные реакции на применение олокизумаба.
Перфорации дивертикула.
Несмотря на то что у пациентов в исследовании сREDO1 не было выявлено нежелательных явлений со стороны ЖКТ, связанных с применением олокизумаба, в продолжающихся клинических исследованиях, включающих в общей сложности более 2000 пациентов с ревматоидным артритом, были зарегистрированы случаи перфорации дивертикула, связанные с применением олокизумаба. Частота данной нежелательной реакции неизвестна. В связи с тем, что риск перфорации ЖКТ характерен для ингибиторов ИЛ-6, следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с факторами риска развития перфорации ЖКТ.
Реакции гиперчувствительности.
В исследовании сREDO1 наблюдалось дозозависимое увеличение реакций гиперчувствительности в группах пациентов, получавших олокизумаб. Доля пациентов, у которых в ходе лечения возникло хотя бы одно нежелательное явление, относящееся к реакциям гиперчувствительности, включая зуд, сыпь, аллергический дерматит, повышение уровня эозинофилов в крови, составила 4,2% в группе, получавшей олокизумаб к4н, 7% в группе, получавшей олокизумаб к2н, и 2,1% в группе плацебо.
В продолжающихся клинических исследованиях был зарегистрирован случай анафилактической реакции на введение олокизумаба (частота неизвестна).
Инфекции.
В исследовании сREDO1 инфекции встречались с приблизительно одинаковой частотой во всех терапевтических группах: 14,1% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 15,4% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, и 16,2% в группе плацебо.
В группе пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к2н, чаще развивались связанные с инфекциями серьезные нежелательные явления (2,8%) по сравнению с группой пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н (0%), и плацебо (1,4%).
В группах пациентов, получавших олокизумаб, были зарегистрированы следующие случаи серьезных инфекций, не встречавшихся в группе плацебо: подкожный абсцесс (2), легочный туберкулез (1), сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией (1), и синдром токсического шока (1).
Повышение уровня печеночных трансаминаз.
В исследовании сREDO1 частота повышения уровня АЛТ, расцененного исследователями как нежелательное явление, составляла 23,2% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 17,5% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, и 17,7% в группе плацебо. Частота повышения уровня ACT, расцененного исследователями как нежелательное явление, составляла 15,5% в группе, получавшей олокизумаб к4н, 11,2% группе, получавшей олокизумаб к2н, и 7% в группе плацебо.
В целом в течение периода терапии наблюдались колебания индивидуальных уровней АЛТ. Всего подъем уровня АЛТ выше ВГН отмечался хотя бы один раз за период лечения (24 нед) приблизительно у 50% пациентов, получавших олокизумаб, и у 27% пациентов, получавших плацебо (табл. 3). Ни у кого из пациентов не отмечалось одновременного повышения АЛТ и ACT >3×ВГН с повышением уровня билирубина >2×ВГН.
Таблица 3.
Повышение уровня АЛТ у пациентов в исследовании сREDO1.
1 Учитывалось наибольшее значение АЛТ у каждого пациента за 24-недельный период лечения.
Гиперлипидемия.
В исследовании сREDO1 повышение уровня липидов крови на фоне лечения, расцененное исследователями как нежелательное явление, наблюдалось у 8,5% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 8,4% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, и 2,8% пациентов в группе плацебо. В среднем уровни общего Хс, ЛПНП и ЛПВП возрастали в группах пациентов, получавших олокизумаб, в течение первых 4 нед терапии. Затем в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, средние уровни липидов снижались и к концу периода лечения возвращались к значениям в группе плацебо, тогда как у пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н, высокие средние уровни липидов в крови сохранялись до конца периода лечения.
Нейтропения.
В исследовании сREDO1 среднее абсолютное число нейтрофилов через 12 нед терапии снизилось в группах, получавших олокизумаб, по сравнению с плацебо и затем оставалось стабильным до конца периода лечения (табл. 4).
Таблица 4.
Динамика среднего абсолютного числа нейтрофилов в течение 24 нед терапии.
Соответственно доля пациентов, у которых хотя бы один раз в ходе лечения регистрировалось такое нежелательное явление, как нейтропения, составляла 11,2% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 7,7% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, и 3,5% в группе плацебо.
Таблица 2.
Нежелательные лекарственные реакции на применение олокизумаба.
| Системно-органный класс | Класс частоты | ||
| Очень часто | Часто | Нечасто | |
| Инфекции и паразитарные заболевания | Бронхит | Легочный туберкулез, кандидоз кожи, вульвовагинальный кандидоз, отрубевидный лишай, подкожный абсцесс, рожистое воспаление, сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией, синдром токсического шока | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Лейкопения, нейтропения | Эозинофилия | |
| Со стороны обмена веществ и питания | Гиперхолестеринемия | ||
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ | Повышение уровня ГГТ | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Зуд, сыпь | Изменение цвета пота, дерматит, экхимозы, зудящая сыпь | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Боль в месте инъекции, эритема | ||
| Данные лабораторных и инструментальных исследований | Позитивный тест на микобактерию туберкулеза | ||
Перфорации дивертикула.
Несмотря на то что у пациентов в исследовании сREDO1 не было выявлено нежелательных явлений со стороны ЖКТ, связанных с применением олокизумаба, в продолжающихся клинических исследованиях, включающих в общей сложности более 2000 пациентов с ревматоидным артритом, были зарегистрированы случаи перфорации дивертикула, связанные с применением олокизумаба. Частота данной нежелательной реакции неизвестна. В связи с тем, что риск перфорации ЖКТ характерен для ингибиторов ИЛ-6, следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с факторами риска развития перфорации ЖКТ.
Реакции гиперчувствительности.
В исследовании сREDO1 наблюдалось дозозависимое увеличение реакций гиперчувствительности в группах пациентов, получавших олокизумаб. Доля пациентов, у которых в ходе лечения возникло хотя бы одно нежелательное явление, относящееся к реакциям гиперчувствительности, включая зуд, сыпь, аллергический дерматит, повышение уровня эозинофилов в крови, составила 4,2% в группе, получавшей олокизумаб к4н, 7% в группе, получавшей олокизумаб к2н, и 2,1% в группе плацебо.
В продолжающихся клинических исследованиях был зарегистрирован случай анафилактической реакции на введение олокизумаба (частота неизвестна).
Инфекции.
В исследовании сREDO1 инфекции встречались с приблизительно одинаковой частотой во всех терапевтических группах: 14,1% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 15,4% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, и 16,2% в группе плацебо.
В группе пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к2н, чаще развивались связанные с инфекциями серьезные нежелательные явления (2,8%) по сравнению с группой пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н (0%), и плацебо (1,4%).
В группах пациентов, получавших олокизумаб, были зарегистрированы следующие случаи серьезных инфекций, не встречавшихся в группе плацебо: подкожный абсцесс (2), легочный туберкулез (1), сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией (1), и синдром токсического шока (1).
Повышение уровня печеночных трансаминаз.
В исследовании сREDO1 частота повышения уровня АЛТ, расцененного исследователями как нежелательное явление, составляла 23,2% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 17,5% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, и 17,7% в группе плацебо. Частота повышения уровня ACT, расцененного исследователями как нежелательное явление, составляла 15,5% в группе, получавшей олокизумаб к4н, 11,2% группе, получавшей олокизумаб к2н, и 7% в группе плацебо.
В целом в течение периода терапии наблюдались колебания индивидуальных уровней АЛТ. Всего подъем уровня АЛТ выше ВГН отмечался хотя бы один раз за период лечения (24 нед) приблизительно у 50% пациентов, получавших олокизумаб, и у 27% пациентов, получавших плацебо (табл. 3). Ни у кого из пациентов не отмечалось одновременного повышения АЛТ и ACT >3×ВГН с повышением уровня билирубина >2×ВГН.
Таблица 3.
Повышение уровня АЛТ у пациентов в исследовании сREDO1.
| Уровень АЛТ | Доля пациентов, % | |||||
| Исходный уровень | За период лечения1 | |||||
| Олокизумаб 64 мг к4н | Олокизумаб 64 мг к2н | Плацебо | ||||
| >1×ВГН, <3×ВГН | 9,9 | 8,4 | 9,9 | 52,9 | 47,5 | 27 |
| >3×ВГН, <5×ВГН | 0 | 0 | 0 | 5,7 | 6,4 | 3,5 |
| >5×ВГН | 0 | 0,7 | 0 | 5,7 | 2,8 | 1,4 |
1 Учитывалось наибольшее значение АЛТ у каждого пациента за 24-недельный период лечения.
Гиперлипидемия.
В исследовании сREDO1 повышение уровня липидов крови на фоне лечения, расцененное исследователями как нежелательное явление, наблюдалось у 8,5% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 8,4% пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, и 2,8% пациентов в группе плацебо. В среднем уровни общего Хс, ЛПНП и ЛПВП возрастали в группах пациентов, получавших олокизумаб, в течение первых 4 нед терапии. Затем в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, средние уровни липидов снижались и к концу периода лечения возвращались к значениям в группе плацебо, тогда как у пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н, высокие средние уровни липидов в крови сохранялись до конца периода лечения.
Нейтропения.
В исследовании сREDO1 среднее абсолютное число нейтрофилов через 12 нед терапии снизилось в группах, получавших олокизумаб, по сравнению с плацебо и затем оставалось стабильным до конца периода лечения (табл. 4).
Таблица 4.
Динамика среднего абсолютного числа нейтрофилов в течение 24 нед терапии.
| Длительность лечения | |||
| До лечения | 5,9×109/л | 5,2×109/л | 5,7×109/л |
| 12 нед | 3,9×109/л | 3,4×109/л | 5,6×109/л |
| 24 нед | 3,7×109/л | 3,2×109/л | 5,3×109/л |
Соответственно доля пациентов, у которых хотя бы один раз в ходе лечения регистрировалось такое нежелательное явление, как нейтропения, составляла 11,2% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 7,7% в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, и 3,5% в группе плацебо.
Interaction
Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию олокизумаба. Не ожидается также влияния олокизумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. Во всех клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом олокизумаб применялся совместно с метотрексатом.
Специальные клинические исследования взаимодействия олокизумаба не проводились. По результатам клинического исследования сREDO1, не сообщалось о случаях клинически значимого взаимодействия олокизумаба с другими ЛС.
В исследовании in vitro >in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб оказывал ингибирующее действие на активность сYP1A1/2, сYP2В6, сYP2С9, сYP3А4/5 и сYP2С19, а также на активность NTCP. Таким образом, следует принимать во внимание, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоваться коррекция доз ЛС, метаболизируемых данными изоформами сYP, после начала применения олокизумаба.
Концентрация следующих ЛС может снизиться при совместном применении с олокизумабом (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин), пероральные контрацептивы, БКК, ГКС (дексаметазон, метилпреднизолон), варфарин, хинидин, теофиллин, тизанидин, фенитоин, пимозид, циклоспорин, сиролимус, такролимус, бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам, бромазепам).
Специальные клинические исследования взаимодействия олокизумаба не проводились. По результатам клинического исследования сREDO1, не сообщалось о случаях клинически значимого взаимодействия олокизумаба с другими ЛС.
В исследовании in vitro >in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб оказывал ингибирующее действие на активность сYP1A1/2, сYP2В6, сYP2С9, сYP3А4/5 и сYP2С19, а также на активность NTCP. Таким образом, следует принимать во внимание, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоваться коррекция доз ЛС, метаболизируемых данными изоформами сYP, после начала применения олокизумаба.
Концентрация следующих ЛС может снизиться при совместном применении с олокизумабом (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин), пероральные контрацептивы, БКК, ГКС (дексаметазон, метилпреднизолон), варфарин, хинидин, теофиллин, тизанидин, фенитоин, пимозид, циклоспорин, сиролимус, такролимус, бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам, бромазепам).
Overdose
В клинических исследованиях случаев передозировки не наблюдалось. Однако дополнительные клинические данные показывают. Что общий профиль безопасности олокизумаба у пациентов. Получавших препарат в дозе 240 мг к2н (480 мг в месяц) в течение 12 нед. Сопоставим с общим профилем безопасности у пациентов. Получавших его в рекомендованной дозе.
Дети.
Данные о передозировке олокизумаба у детей отсутствуют.
Дети.
Данные о передозировке олокизумаба у детей отсутствуют.
Method of drug use and dosage
П/ в область бедра или передней брюшной стенки, к2н или к4н.
Application precautions
Назначать олокизумаб и наблюдать за ходом лечения разрешается врачам, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.
Анафилактические или анафилактоидные реакции.
Введение ЛС, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности, которые могут быть тяжелыми. Эти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, аллергической реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа. Таким образом, первое введение олокизумаба следует выполнять в медицинском учреждении, где имеются ЛС и оборудование для купирования анафилактических и анафилактоидных реакций. В клинических исследованиях был отмечен случай серьезной анафилактической реакции на введение олокизумаба.
Инфекции.
Для пациентов, получающих иммуносупрессивные ЛС, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение олокизумаба связано с повышенным риском развития или активизации инфекций. Не следует начинать терапию олокизумабом у пациентов с инфекциями в активной фазе. Следует с осторожностью применять олокизумаб у пациентов, имеющих факторы риска развития инфекций. При развитии серьезных инфекций терапию олокизумабом следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.
Туберкулезная инфекция.
Перед началом терапии олокизумабом необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции. Пациентам с выявленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом применения олокизумаба следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.
Следует с осторожностью назначать олокизумаб пациентам, находящимся в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулезом. Перед применением олокизумаба у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы его применения.
Риск перфорации ЖКТ.
При применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации ЖКТ, в основном на фоне дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения олокизумабом следует незамедлительно провести обследование пациента.
Почечная недостаточность.
Пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование олокизумаба. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с нарушениями функции почек.
Нарушения функции печени.
Применение олокизумаба так же, как и других ингибиторов ИЛ-6, связано с повышением уровня АЛТ, ACT и ГГТ. Пациентов с уровнем АЛТ или ACT >1,5×ВГН не включали в клиническое исследование. Следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.
Мониторинг лабораторных показателей крови.
В клинических исследованиях было зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов и лейкоцитов на фоне лечения олокизумабом и другими ингибиторами ИЛ-6. По данным применения других ингибиторов ИЛ-6, нейтропения на фоне лечения не приводила к повышению частоты инфекций. Пациентов с уровнем лейкоцитов <3,5×109/л, уровнем нейтрофилов <2000×106/л (<2000/мм3) не включали в клиническое исследование.
Вакцинация.
Безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в тч олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.
Злокачественные новообразования.
Данные о безопасности применения олокизумаба у пациентов со злокачественными новообразованиями отсутствуют, риск развития злокачественных опухолей на фоне терапии олокизумабом неизвестен.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния олокизумаба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Хотя на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, связанные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами ИЛ-6. Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии олокизумабом, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.
Анафилактические или анафилактоидные реакции.
Введение ЛС, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности, которые могут быть тяжелыми. Эти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, аллергической реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа. Таким образом, первое введение олокизумаба следует выполнять в медицинском учреждении, где имеются ЛС и оборудование для купирования анафилактических и анафилактоидных реакций. В клинических исследованиях был отмечен случай серьезной анафилактической реакции на введение олокизумаба.
Инфекции.
Для пациентов, получающих иммуносупрессивные ЛС, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение олокизумаба связано с повышенным риском развития или активизации инфекций. Не следует начинать терапию олокизумабом у пациентов с инфекциями в активной фазе. Следует с осторожностью применять олокизумаб у пациентов, имеющих факторы риска развития инфекций. При развитии серьезных инфекций терапию олокизумабом следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.
Туберкулезная инфекция.
Перед началом терапии олокизумабом необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции. Пациентам с выявленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом применения олокизумаба следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.
Следует с осторожностью назначать олокизумаб пациентам, находящимся в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулезом. Перед применением олокизумаба у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы его применения.
Риск перфорации ЖКТ.
При применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации ЖКТ, в основном на фоне дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения олокизумабом следует незамедлительно провести обследование пациента.
Почечная недостаточность.
Пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование олокизумаба. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с нарушениями функции почек.
Нарушения функции печени.
Применение олокизумаба так же, как и других ингибиторов ИЛ-6, связано с повышением уровня АЛТ, ACT и ГГТ. Пациентов с уровнем АЛТ или ACT >1,5×ВГН не включали в клиническое исследование. Следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.
Мониторинг лабораторных показателей крови.
В клинических исследованиях было зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов и лейкоцитов на фоне лечения олокизумабом и другими ингибиторами ИЛ-6. По данным применения других ингибиторов ИЛ-6, нейтропения на фоне лечения не приводила к повышению частоты инфекций. Пациентов с уровнем лейкоцитов <3,5×109/л, уровнем нейтрофилов <2000×106/л (<2000/мм3) не включали в клиническое исследование.
Вакцинация.
Безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в тч олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.
Злокачественные новообразования.
Данные о безопасности применения олокизумаба у пациентов со злокачественными новообразованиями отсутствуют, риск развития злокачественных опухолей на фоне терапии олокизумабом неизвестен.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния олокизумаба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Хотя на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, связанные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами ИЛ-6. Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии олокизумабом, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Olokizumab.
Гиперчувствительность к олокизумабу; активные инфекционные заболевания (в тч и туберкулез); беременность; кормление грудью; детский возраст до 18 лет.Side effects of the components
Побочные эффекты Olokizumab.
Безопасность применения олокизумаба оценивалась в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании сREDO1. Всего в исследовании участвовало 428 пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом с недостаточным контролем при терапии метотрексатом. 142 пациента получали олокизумаб в дозе 64 мг один раз к2н, 143 пациента получали олокизумаб 64 мг один раз к4н, 143 пациента получали плацебо. Все пациенты находились на фоновой терапии метотрексатом. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были лейкопения, нейтропения, повышение уровня печеночных трансаминаз. Перечень нежелательных реакций приведен в соответствии с системно-органными классами MedDRA >MedDRA (табл. 2). В пределах каждого класса нежелательные реакции распределены по категориям частоты встречаемости: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000) и частота неизвестна.Таблица 2.
Нежелательные лекарственные реакции на применение олокизумаба.
| Системно-органный класс | Класс частоты | ||
| Очень часто | Часто | Нечасто | |
| Инфекции и паразитарные заболевания | Бронхит | Легочный туберкулез. кандидоз кожи. вульвовагинальный кандидоз. отрубевидный лишай. подкожный абсцесс. рожистое воспаление. сепсис. вызванный стафилококковой инфекцией. синдром токсического шока | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Лейкопения, нейтропения | Эозинофилия | |
| Со стороны обмена веществ и питания | Гиперхолестеринемия | ||
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ | Повышение уровня ГГТ | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Зуд, сыпь | Изменение цвета пота, дерматит, экхимозы, зудящая сыпь | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Боль в месте инъекции, эритема | ||
| Данные лабораторных и инструментальных исследований | Позитивный тест на микобактерию туберкулеза | ||
Перфорации дивертикула.
Несмотря на то что у пациентов в исследовании сREDO1 не было выявлено нежелательных явлений со стороны ЖКТ. связанных с применением олокизумаба. в продолжающихся клинических исследованиях. включающих в общей сложности более 2000 пациентов с ревматоидным артритом. были зарегистрированы случаи перфорации дивертикула. связанные с применением олокизумаба. Частота данной нежелательной реакции неизвестна. В связи с тем, что риск перфорации ЖКТ характерен для ингибиторов ИЛ-6, следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с факторами риска развития перфорации ЖКТ.
Реакции гиперчувствительности.
В исследовании сREDO1 наблюдалось дозозависимое увеличение реакций гиперчувствительности в группах пациентов, получавших олокизумаб. Доля пациентов. у которых в ходе лечения возникло хотя бы одно нежелательное явление. относящееся к реакциям гиперчувствительности. включая зуд. сыпь. аллергический дерматит. повышение уровня эозинофилов в крови. составила 4,2% в группе. получавшей олокизумаб к4н. 7% в группе. получавшей олокизумаб к2н. и 2,1% в группе плацебо.
В продолжающихся клинических исследованиях был зарегистрирован случай анафилактической реакции на введение олокизумаба (частота неизвестна).
Инфекции.
В исследовании сREDO1 инфекции встречались с приблизительно одинаковой частотой во всех терапевтических группах: 14,1% в группе. получавшей олокизумаб 64 мг к4н. 15,4% в группе. получавшей олокизумаб 64 мг к2н. и 16,2% в группе плацебо.
В группе пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к2н, чаще развивались связанные с инфекциями серьезные нежелательные явления (2,8%) по сравнению с группой пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н (0%), и плацебо (1,4%).
В группах пациентов. получавших олокизумаб. были зарегистрированы следующие случаи серьезных инфекций. не встречавшихся в группе плацебо: подкожный абсцесс (2). легочный туберкулез (1). сепсис. вызванный стафилококковой инфекцией (1). и синдром токсического шока (1).
Повышение уровня печеночных трансаминаз.
В исследовании сREDO1 частота повышения уровня АЛТ. расцененного исследователями как нежелательное явление. составляла 23,2% в группе. получавшей олокизумаб 64 мг к4н. 17,5% в группе. получавшей олокизумаб 64 мг к2н. и 17,7% в группе плацебо. Частота повышения уровня ACT. расцененного исследователями как нежелательное явление. составляла 15,5% в группе. получавшей олокизумаб к4н. 11,2% группе. получавшей олокизумаб к2н. и 7% в группе плацебо.
В целом в течение периода терапии наблюдались колебания индивидуальных уровней АЛТ. Всего подъем уровня АЛТ выше ВГН отмечался хотя бы один раз за период лечения (24 нед) приблизительно у 50% пациентов, получавших олокизумаб, и у 27% пациентов, получавших плацебо (табл. 3). Ни у кого из пациентов не отмечалось одновременного повышения АЛТ и ACT >3×ВГН с повышением уровня билирубина >2×ВГН.
Таблица 3.
Повышение уровня АЛТ у пациентов в исследовании сREDO1.
| Уровень АЛТ | Доля пациентов, % | |||||
| Исходный уровень | За период лечения1 | |||||
| Олокизумаб 64 мг к4н | Олокизумаб 64 мг к2н | Плацебо | Олокизумаб 64 мг к4н | Олокизумаб 64 мг к2н | Плацебо | |
| >1×ВГН, <3×ВГН | 9,9 | 8,4 | 9,9 | 52,9 | 47,5 | 27 |
| >3×ВГН, <5×ВГН | 0 | 0 | 0 | 5,7 | 6,4 | 3,5 |
| >5×ВГН | 0 | 0,7 | 0 | 5,7 | 2,8 | 1,4 |
1 Учитывалось наибольшее значение АЛТ у каждого пациента за 24-недельный период лечения.
Гиперлипидемия.
В исследовании сREDO1 повышение уровня липидов крови на фоне лечения. расцененное исследователями как нежелательное явление. наблюдалось у 8,5% пациентов в группе. получавшей олокизумаб 64 мг к4н. 8,4% пациентов в группе. получавшей олокизумаб 64 мг к2н. и 2,8% пациентов в группе плацебо. В среднем уровни общего Хс, ЛПНП и ЛПВП возрастали в группах пациентов, получавших олокизумаб, в течение первых 4 нед терапии. Затем в группе. получавшей олокизумаб 64 мг к2н. средние уровни липидов снижались и к концу периода лечения возвращались к значениям в группе плацебо. тогда как у пациентов. получавших олокизумаб 64 мг к4н. высокие средние уровни липидов в крови сохранялись до конца периода лечения.
Нейтропения.
В исследовании сREDO1 среднее абсолютное число нейтрофилов через 12 нед терапии снизилось в группах, получавших олокизумаб, по сравнению с плацебо и затем оставалось стабильным до конца периода лечения (табл. 4).
Таблица 4.
Динамика среднего абсолютного числа нейтрофилов в течение 24 нед терапии.
| Длительность лечения | Олокизумаб 64 мг к4н | Олокизумаб 64 мг к2н | Плацебо |
| До лечения | 5,9×109/л | 5,2×109/л | 5,7×109/л |
| 12 нед | 3,9×109/л | 3,4×109/л | 5,6×109/л |
| 24 нед | 3,7×109/л | 3,2×109/л | 5,3×109/л |
Соответственно доля пациентов. у которых хотя бы один раз в ходе лечения регистрировалось такое нежелательное явление. как нейтропения. составляла 11,2% в группе. получавшей олокизумаб 64 мг к4н. 7,7% в группе. получавшей олокизумаб 64 мг к2н. и 3,5% в группе плацебо.