Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L04AC14 Сарилумаб.
Storage conditions
При температуре 2-8 °C в оригинальной картонной упаковке (не замораживать).
После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Срок годности после вскрытия 14 сут.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Срок годности после вскрытия 14 сут.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018.
Characteristics of the substance
Человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору ИЛ-6.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα), и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3).
В функциональных исследованиях на человеческих клетках было показано, что сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6. ИЛ-6 - это плейотропный цитокин, который стимулирует различные клеточные ответы, такие как пролиферация, дифференцировка, выживаемость и апоптоз клеток; активирует высвобождение белков острой фазы воспаления в гепатоцитах, включая С-реактивный белок (CPБ) и сывороточный амилоид А. Повышенный уровень ИЛ-6, выявляемый в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, играет важную роль как в развитии патологического воспаления, так и деструкции суставов, которые являются отличительными признаками ревматоидного артрита. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и повышение концентрации липидов.
Фармакодинамические эффекты.
После п/к введения сарилумаба в разовой дозе 150 и 200 мг у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня сPБ. Уровень сPБ снижался до нормальных значений уже через 4 дня после начала лечения. У пациентов с ревматоидным артритом после введения разовой дозы сарилумаба АЧН снижалось до минимального значения в течение 3-4 дней, а затем восстанавливалось до исходного уровня. Лечение сарилумабом приводило к снижению уровня фибриногена и сывороточного амилоида А, а также к повышению уровня Hb и альбумина сыворотки крови.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность и безопасность сарилумаба были оценены в трех рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях.
Плацебо-контролируемые исследования.
В исследовании MOBILITY принимали участие 1197 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию метотрексатом. Пациенты получали сарилумаб в дозе 200, 150 мг или плацебо каждые 2 нед одновременно с метотрексатом. В исследовании TARGET принимали участие 546 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию одним или несколькими антагонистами ФНО-α или в случае их непереносимости. Пациенты получали сарилумаб в дозе 200 или 150 мг или плацебо в сочетании с традиционными болезньмодифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) каждые 2 нед.
Клинический ответ.
На 24-й нед терапии в обоих исследованиях у пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200 или 150 мг в сочетании с традиционными БМАРП 1 раз каждые 2 нед, частота ответа ACR20, ACR50 и ACR70 была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. В открытой продленной фазе исследования эти результаты сохранялись в течение 3 лет терапии.
В исследовании MOBILITY к 52-й нед бóльшая часть пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200 или 150 мг 1 раз каждые 2 нед в сочетании с метотрексатом, достигла ремиссии, определяемой по DAS28-CPБ (индекс активности болезни по 28 суставам - СРБ) <2,6 по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом.
В исследованиях MOBILITY и TARGET в группе активного лечения более высокая частота ответа по критериям ACR20 по сравнению с группой плацебо наблюдалась уже через 2 нед, результаты сохранялись на протяжении всего исследования.
Результаты исследования MOBILITY через 52 нед терапии были сходны с результатами исследования TARGET через 24 нед.
Рентгенологический ответ.
В исследовании MOBILITY эффективность обеих доз сарилумаба в сочетании с метотрексатом превосходила эффективность комбинации плацебо и метотрексата в отношении структурных повреждений суставов, оцениваемых по изменению модифицированного счета Шарпа/ван дер Хейде, по сравнению с исходным уровнем через 24 и 52 нед. Через 52 нед терапии сарилумабом в дозе 200 и 150 мг в сочетании с метотрексатом было отмечено уменьшение прогрессирования структурных повреждений на 91 и 68% соответственно по сравнению с комбинацией плацебо и метотрексата.
Изменения функционального статуса.
В исследованиях MOBILITY и TARGET к 16-й и 12-й нед неделе терапии соответственно было продемонстрировано более выраженное улучшение функционального статуса по HAQ-DI в группах пациентов, получавших сарилумаб, по сравнению с группами плацебо, которое сохранялось до 52-й нед в исследовании MOBILITY.
Исследование с использованием активного препарата в качестве контроля.
Исследование MONARCH-24-недельное рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное исследование, в котором сравнивали монотерапию сарилумабом в дозе 200 мг с монотерапией адалимумабом в дозе 40 мг.
Сарилумаб в дозе 200 мг превосходил адалимумаб в дозе 40 мг в отношении снижения активности заболевания и улучшения функционального статуса.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика сарилумаба исследовалась у 2186 пациентов с ревматоидным артритом, из которых 751 пациент получал его в дозе 150 мг и 891 пациент - в дозе 200 мг п/к 1 раз каждые 2 нед в течение до 52 нед. Медиана maxCmax достигалась через 2-4 дня после введения сарилумаба.
Всасывание.
В равновесном состоянии концентрация сарилумаба в интервалах между введениями, которая измерялась с помощью AUC, увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 нед. Равновесное состояние достигалось через 12-16 нед с 2-3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введения разовой дозы.
При введении дозы 150 мг 1 раз каждые 2 нед расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, сmin и Сmах сарилумаба составили (210±115) мг·сут/л, (6,95±7,6) мг/л и (20,4±8,27) мг/л, соответственно. При введении дозы 200 мг 1 раз каждые 2 нед расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, сmin и Сmах сарилумаба составили (396±194) мг·сут/л, (16,7±13,5) и (35,4±13,9) мг/л соответственно.
Распределение.
У пациентов с ревматоидным артритом кажущийся ssVss составил 8,3 л.
Метаболизм.
Метаболизм сарилумаба не изучен. Предполагается, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадается на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм таким же образом, как и эндогенный IgG.
Выведение.
Выведение сарилумаба происходит одновременно двумя путями: линейным и нелинейным. При высоких концентрациях выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то время как при более низких концентрациях преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишенями выведение. Эти параллельные пути определяют начальный 1/2T1/2 от 8 до 10 дней и терминальный 1/2T1/2, зависящий от концентрации, от 2 до 4 дней.
После достижения равновесного состояния при введении последней дозы сарилумаба 150 и 200 мг медиана времени до неопределяемых концентраций составляет 30 и 49 дней соответственно. Моноклональные антитела не выводятся почками и печенью.
Линейность.
У пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. В равновесном состоянии концентрация в перерывах между введениями сарилумаба измерялась AUC, которая увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1,33 раза, от 150 до 200 мг, при введении 1 раз каждые 2 нед.
Взаимодействие с субстратами цитохрома Р450.
Симвастатин является субстратом изофермента сYP3A4 и транспортного белка ОАТР1В1. У 17 пациентов с ревматоидным артритом через неделю после разового п/к введения сарилумаба в дозе 200 мг экспозиция симвастатина и симвастатиновой кислоты уменьшилась на 45 и 36% соответственно.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол, этническая принадлежность и масса тела. Популяционный анализ фармакокинетики у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (возраст от 18 до 88 лет; 14% пациентов в возрасте старше 65 лет) показал, что возраст, пол и этническая принадлежность не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сарилумаба. У пациентов с массой тела более 100 кг применение сарилумаба в дозах 150 и 200 мг продемонстрировало эффективность, однако пациенты с массой тела более 100 кг получили бóльшую терапевтическую пользу при применении дозы 200 мг.
Нарушение функции почек. Официальных исследований влияния почечной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось. Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику сарилумаба. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение сарилумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.
Нарушение функции печени. Официальных исследований влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось.
Механизм действия.
Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα), и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3).
В функциональных исследованиях на человеческих клетках было показано, что сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6. ИЛ-6 - это плейотропный цитокин, который стимулирует различные клеточные ответы, такие как пролиферация, дифференцировка, выживаемость и апоптоз клеток; активирует высвобождение белков острой фазы воспаления в гепатоцитах, включая С-реактивный белок (CPБ) и сывороточный амилоид А. Повышенный уровень ИЛ-6, выявляемый в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, играет важную роль как в развитии патологического воспаления, так и деструкции суставов, которые являются отличительными признаками ревматоидного артрита. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и повышение концентрации липидов.
Фармакодинамические эффекты.
После п/к введения сарилумаба в разовой дозе 150 и 200 мг у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня сPБ. Уровень сPБ снижался до нормальных значений уже через 4 дня после начала лечения. У пациентов с ревматоидным артритом после введения разовой дозы сарилумаба АЧН снижалось до минимального значения в течение 3-4 дней, а затем восстанавливалось до исходного уровня. Лечение сарилумабом приводило к снижению уровня фибриногена и сывороточного амилоида А, а также к повышению уровня Hb и альбумина сыворотки крови.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность и безопасность сарилумаба были оценены в трех рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях.
Плацебо-контролируемые исследования.
В исследовании MOBILITY принимали участие 1197 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию метотрексатом. Пациенты получали сарилумаб в дозе 200, 150 мг или плацебо каждые 2 нед одновременно с метотрексатом. В исследовании TARGET принимали участие 546 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию одним или несколькими антагонистами ФНО-α или в случае их непереносимости. Пациенты получали сарилумаб в дозе 200 или 150 мг или плацебо в сочетании с традиционными болезньмодифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) каждые 2 нед.
Клинический ответ.
На 24-й нед терапии в обоих исследованиях у пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200 или 150 мг в сочетании с традиционными БМАРП 1 раз каждые 2 нед, частота ответа ACR20, ACR50 и ACR70 была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. В открытой продленной фазе исследования эти результаты сохранялись в течение 3 лет терапии.
В исследовании MOBILITY к 52-й нед бóльшая часть пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200 или 150 мг 1 раз каждые 2 нед в сочетании с метотрексатом, достигла ремиссии, определяемой по DAS28-CPБ (индекс активности болезни по 28 суставам - СРБ) <2,6 по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом.
В исследованиях MOBILITY и TARGET в группе активного лечения более высокая частота ответа по критериям ACR20 по сравнению с группой плацебо наблюдалась уже через 2 нед, результаты сохранялись на протяжении всего исследования.
Результаты исследования MOBILITY через 52 нед терапии были сходны с результатами исследования TARGET через 24 нед.
Рентгенологический ответ.
В исследовании MOBILITY эффективность обеих доз сарилумаба в сочетании с метотрексатом превосходила эффективность комбинации плацебо и метотрексата в отношении структурных повреждений суставов, оцениваемых по изменению модифицированного счета Шарпа/ван дер Хейде, по сравнению с исходным уровнем через 24 и 52 нед. Через 52 нед терапии сарилумабом в дозе 200 и 150 мг в сочетании с метотрексатом было отмечено уменьшение прогрессирования структурных повреждений на 91 и 68% соответственно по сравнению с комбинацией плацебо и метотрексата.
Изменения функционального статуса.
В исследованиях MOBILITY и TARGET к 16-й и 12-й нед неделе терапии соответственно было продемонстрировано более выраженное улучшение функционального статуса по HAQ-DI в группах пациентов, получавших сарилумаб, по сравнению с группами плацебо, которое сохранялось до 52-й нед в исследовании MOBILITY.
Исследование с использованием активного препарата в качестве контроля.
Исследование MONARCH-24-недельное рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное исследование, в котором сравнивали монотерапию сарилумабом в дозе 200 мг с монотерапией адалимумабом в дозе 40 мг.
Сарилумаб в дозе 200 мг превосходил адалимумаб в дозе 40 мг в отношении снижения активности заболевания и улучшения функционального статуса.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика сарилумаба исследовалась у 2186 пациентов с ревматоидным артритом, из которых 751 пациент получал его в дозе 150 мг и 891 пациент - в дозе 200 мг п/к 1 раз каждые 2 нед в течение до 52 нед. Медиана maxCmax достигалась через 2-4 дня после введения сарилумаба.
Всасывание.
В равновесном состоянии концентрация сарилумаба в интервалах между введениями, которая измерялась с помощью AUC, увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 нед. Равновесное состояние достигалось через 12-16 нед с 2-3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введения разовой дозы.
При введении дозы 150 мг 1 раз каждые 2 нед расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, сmin и Сmах сарилумаба составили (210±115) мг·сут/л, (6,95±7,6) мг/л и (20,4±8,27) мг/л, соответственно. При введении дозы 200 мг 1 раз каждые 2 нед расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, сmin и Сmах сарилумаба составили (396±194) мг·сут/л, (16,7±13,5) и (35,4±13,9) мг/л соответственно.
Распределение.
У пациентов с ревматоидным артритом кажущийся ssVss составил 8,3 л.
Метаболизм.
Метаболизм сарилумаба не изучен. Предполагается, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадается на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм таким же образом, как и эндогенный IgG.
Выведение.
Выведение сарилумаба происходит одновременно двумя путями: линейным и нелинейным. При высоких концентрациях выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то время как при более низких концентрациях преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишенями выведение. Эти параллельные пути определяют начальный 1/2T1/2 от 8 до 10 дней и терминальный 1/2T1/2, зависящий от концентрации, от 2 до 4 дней.
После достижения равновесного состояния при введении последней дозы сарилумаба 150 и 200 мг медиана времени до неопределяемых концентраций составляет 30 и 49 дней соответственно. Моноклональные антитела не выводятся почками и печенью.
Линейность.
У пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. В равновесном состоянии концентрация в перерывах между введениями сарилумаба измерялась AUC, которая увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1,33 раза, от 150 до 200 мг, при введении 1 раз каждые 2 нед.
Взаимодействие с субстратами цитохрома Р450.
Симвастатин является субстратом изофермента сYP3A4 и транспортного белка ОАТР1В1. У 17 пациентов с ревматоидным артритом через неделю после разового п/к введения сарилумаба в дозе 200 мг экспозиция симвастатина и симвастатиновой кислоты уменьшилась на 45 и 36% соответственно.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол, этническая принадлежность и масса тела. Популяционный анализ фармакокинетики у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (возраст от 18 до 88 лет; 14% пациентов в возрасте старше 65 лет) показал, что возраст, пол и этническая принадлежность не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сарилумаба. У пациентов с массой тела более 100 кг применение сарилумаба в дозах 150 и 200 мг продемонстрировало эффективность, однако пациенты с массой тела более 100 кг получили бóльшую терапевтическую пользу при применении дозы 200 мг.
Нарушение функции почек. Официальных исследований влияния почечной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось. Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику сарилумаба. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение сарилумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.
Нарушение функции печени. Официальных исследований влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось.
Indications for use
Лечение ревматоидного артрита умеренной или высокой степени активности у взрослых пациентов в сочетании с метотрексатом при недостаточном ответе на терапию одним или несколькими БМАРП или при их непереносимости (в монотерапии при непереносимости или нецелесообразности терапии метотрексатом).
Contraindications
Повышенная чувствительность к сарилумабу. Активные серьезные инфекционные заболевания ( см «Меры предосторожности»). Дети в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность у детей с ревматоидным артритом не установлены).
Restrictions on use
Хроническая или рецидивирующая инфекция; серьезные или оппортунистические инфекции в анамнезе; сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций; после контакта с больными туберкулезом; проживание или посещение регионов, эндемичных по туберкулезу или микозам (необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения, см «Меры предосторожности»); ВИЧ-инфекция; повышенный риск развития перфорации ЖКТ ( см «Меры предосторожности»); пожилой возраст (в связи с более высокой частотой развития инфекций, см «Меры предосторожности»).
Use during pregnancy and lactation
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии сарилумабом и в течение 3 мес после ее окончания.
Данные по применению сарилумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Известно, что моноклональные антитела проникают через плаценту, при этом большее количество антител проникает через плаценту в III триместре.
Исследования на животных не дают прямых или косвенных указаний на негативное влияние сарилумаба с точки зрения репродуктивной токсичности. Сарилумаб не следует применять во время беременности за исключением тех случаев, когда потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, экскретируется ли сарилумаб в грудное молоко или подвергается системной абсорбции у новорожденного после грудного вскармливания. Информация относительно влияния сарилумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или продукцию грудного молока отсутствует. Поскольку IgG1 в небольших количествах могут экскретироваться в грудное молоко, следует с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене сарилумаба.
Фертильность.
Данные о воздействии сарилумаба на фертильность у людей отсутствуют. Исследования на животных показали отсутствие негативного влияния на фертильность самок и самцов.
Данные по применению сарилумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Известно, что моноклональные антитела проникают через плаценту, при этом большее количество антител проникает через плаценту в III триместре.
Исследования на животных не дают прямых или косвенных указаний на негативное влияние сарилумаба с точки зрения репродуктивной токсичности. Сарилумаб не следует применять во время беременности за исключением тех случаев, когда потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, экскретируется ли сарилумаб в грудное молоко или подвергается системной абсорбции у новорожденного после грудного вскармливания. Информация относительно влияния сарилумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или продукцию грудного молока отсутствует. Поскольку IgG1 в небольших количествах могут экскретироваться в грудное молоко, следует с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене сарилумаба.
Фертильность.
Данные о воздействии сарилумаба на фертильность у людей отсутствуют. Исследования на животных показали отсутствие негативного влияния на фертильность самок и самцов.
Side effects
Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях, были нейтропения, повышение активности АЛТ, эритема в месте инъекции, инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были инфекции.
Безопасность сарилумаба в сочетании с БМАРП оценивалась на основании данных 7 клинических исследований, 2 из которых были плацебо-контролируемыми, с включением 2887 пациентов (выборка для оценки долгосрочной безопасности). Из них 2170 пациентов получали сарилумаб не менее 24 нед, 1546 пациентов - не менее 48 нед, 1020 - не менее 96 нед и 624 - не менее 144 нед.
Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, герпес ротовой полости.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения; часто - тромбоцитопения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.
Общие расстройства и реакции в месте введения. Часто - эритема и зуд в месте введения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфекции. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, распространенность инфекций составила 84,5; 81 и 75,1 случая на 100 пациенто-лет для комбинации сарилумаба в дозе 200 мг и БМАРП, сарилумаба в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно. Наиболее частыми инфекциями (от 5 до 7% пациентов) были инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и назофарингит. Частота серьезных инфекций составила 4,3; 3 и 3,1 случая на 100 пациенто-лет для комбинации сарилумаба в дозе 200 мг и БМАРП, сарилумаба в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно.
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, частота инфекций и серьезных инфекций составила 57,3 и 3,4 случая на 100 пациенто-лет соответственно. Наиболее частыми серьезными инфекциями были пневмония и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Были зарегистрированы случаи оппортунистических инфекций.
Общая частота инфекций и серьезных инфекций в популяции пациентов, получавших сарилумаб в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов, получавших терапию сарилумабом в сочетании с БМАРП.
Перфорация ЖКТ. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, у одного пациента, получавшего сарилумаб, развилась перфорация ЖКТ (0,11 случая на 100 пациенто-лет). При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, частота перфораций ЖКТ составила 0,14 случая на 100 пациенто-лет.
Сообщения о перфорации ЖКТ в основном регистрировали как осложнения дивертикулита, включая перфорацию нижних отделов ЖКТ и абсцесс. Большинство пациентов с развившейся перфорацией ЖКТ получали сопутствующую терапию НПВС, ГКС или метотрексатом. Неизвестно, как дополнительно влияют эти ЛС на развитие перфорации ЖКТ при одновременном применении с сарилумабом.
В популяции пациентов, получавших сарилумаб в монотерапии, о перфорациях ЖКТ не сообщалось.
Реакции гиперчувствительности. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, доля пациентов, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, была выше среди пациентов, получавших сарилумаб (0,9% - в группе пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200 мг, 0,5% - в группе пациентов, получавших сарилумаб в дозе 150 мг), чем в группе плацебо (0,2%).
При оценке долгосрочной безопасности частота отмены сарилумаба из-за реакций гиперчувствительности в популяции пациентов, получавших его в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших сарилумаб в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
В плацебо-контролируемых исследованиях серьезные нежелательные реакции гиперчувствительности развились у 0,2% пациентов, которые получали сарилумаб в дозе 200 мг каждые 2 нед в сочетании с БМАРП, и ни одного случая не было отмечено в группе пациентов, получавших сарилумаб в дозе 150 мг каждые 2 нед в сочетании с БМАРП.
Реакции в месте введения. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, реакции в месте введения сарилумаба были зарегистрированы у 9,5, 8 и 1,4% пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200, 150 мг и плацебо соответственно. У большинства пациентов реакции в месте введения (включая эритему и зуд) были легкой степени тяжести. В связи с реакциями в месте введения сарилумаб был преждевременно отменен у двух пациентов (0,2%).
Отклонения лабораторных показателей.
Для того чтобы обеспечить прямое сравнение частоты отклонений лабораторных показателей между группами плацебо и активного лечения, были использованы данные, полученные за период 0-12 нед, поскольку они были получены до того, как пациентов можно было перевести с плацебо на сарилумаб.
Количество нейтрофилов. Снижение количества нейтрофилов <1×109/л отмечалось у 6,4 и 3,6% пациентов в группах, получавших сарилумаб в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и сарилумаб в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно; в группе плацебо в сочетании с БМАРП данная нежелательная реакция не наблюдалась. Снижение количества нейтрофилов <0,5×109/л отмечалось у 0,8 и 0,6% пациентов в группах, получавших сарилумаб в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и сарилумаб в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно. У пациентов со снижением АЧН изменение схемы лечения, например прерывание терапии сарилумабом или снижение дозы, приводило к увеличению или нормализации АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные.
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию сарилумабом, наблюдения относительно числа нейтрофилов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
Количество тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов <100×103/мкл наблюдалось у 1,2 и 0,6% пациентов в группах, получавших сарилумаб в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и сарилумаб в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно; в группе пациентов, получавших плацебо в сочетании с БМАРП, данная нежелательная реакция не наблюдалась.
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию сарилумабом, наблюдения относительно количества тромбоцитов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
Кровотечений, связанных со снижением количества тромбоцитов, зарегистрировано не было.
Ферменты печени. Изменения показателей печеночных ферментов представлены в таблице ниже. У пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз изменение схемы лечения, т.е прерывание терапии сарилумабом или снижение дозы, приводило к снижению или нормализации активности печеночных трансаминаз. Эти изменения не сопровождались ни клинически значимым повышением концентрации прямого билирубина, ни клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.
Таблица.
Частота повышения активности печеночных трансаминаз в контролируемых клинических исследованиях, %.
Липиды. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, параметры липидного профиля (ЛПНП, ЛПВП и триглицериды) впервые оценивались через 4 нед после начала лечения комбинацией сарилумаба и БМАРП. На 4-й нед терапии среднее значение ЛПНП увеличилось на 14 мг/дл, триглицеридов - на 23 мг/дл, ЛПВП - на 3 мг/дл. После 4-й нед терапии дополнительного повышения этих показателей не наблюдалось. Значимых различий между дозами отмечено не было.
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших сарилумаб в монотерапии, данные показателей липидного профиля были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
Иммуногенностъ. Как и все белковые ЛС, сарилумаб обладает потенциалом иммуногенности. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, у 4, 5,6 и 2% пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП, сарилумаб в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП и комбинацию плацебо и БМАРП соответственно, выявлена положительная реакция на антитела к сарилумабу. Положительная реакция на нейтрализующие антитела обнаружена у 1, 1,6 и 0,2% пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200, 150 мг и плацебо соответственно.
Данные в популяции пациентов, получавших сарилумаб в монотерапии, были сопоставимы с результатами в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП.
Образование антител к сарилумабу может повлиять на его фармакокинетику. Корреляции между образованием антител к сарилумабу и потерей эффективности терапии или развитием нежелательных реакций не наблюдалось.
Определение иммунного ответа во многом зависит от чувствительности и специфичности используемых методов, способа и времени забора образцов, сопутствующей терапии и основного заболевания. По этим причинам сравнение частоты выработки антител к сарилумабу с частотой выработки антител к другим ЛС может быть недостоверным.
Злокачествениые новообразования. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, частота развития злокачественных новообразований у пациентов, получавших либо сарилумаб в сочетании с БМАРП, либо комбинацию плацебо и БМАРП, была одинаковой (1 случай на 100 пациенто-лет).
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших сарилумаб в монотерапии, наблюдения относительно частоты злокачественных новообразований были сопоставимы с полученными в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были инфекции.
Безопасность сарилумаба в сочетании с БМАРП оценивалась на основании данных 7 клинических исследований, 2 из которых были плацебо-контролируемыми, с включением 2887 пациентов (выборка для оценки долгосрочной безопасности). Из них 2170 пациентов получали сарилумаб не менее 24 нед, 1546 пациентов - не менее 48 нед, 1020 - не менее 96 нед и 624 - не менее 144 нед.
Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, герпес ротовой полости.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения; часто - тромбоцитопения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.
Общие расстройства и реакции в месте введения. Часто - эритема и зуд в месте введения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфекции. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, распространенность инфекций составила 84,5; 81 и 75,1 случая на 100 пациенто-лет для комбинации сарилумаба в дозе 200 мг и БМАРП, сарилумаба в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно. Наиболее частыми инфекциями (от 5 до 7% пациентов) были инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и назофарингит. Частота серьезных инфекций составила 4,3; 3 и 3,1 случая на 100 пациенто-лет для комбинации сарилумаба в дозе 200 мг и БМАРП, сарилумаба в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно.
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, частота инфекций и серьезных инфекций составила 57,3 и 3,4 случая на 100 пациенто-лет соответственно. Наиболее частыми серьезными инфекциями были пневмония и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Были зарегистрированы случаи оппортунистических инфекций.
Общая частота инфекций и серьезных инфекций в популяции пациентов, получавших сарилумаб в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов, получавших терапию сарилумабом в сочетании с БМАРП.
Перфорация ЖКТ. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, у одного пациента, получавшего сарилумаб, развилась перфорация ЖКТ (0,11 случая на 100 пациенто-лет). При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, частота перфораций ЖКТ составила 0,14 случая на 100 пациенто-лет.
Сообщения о перфорации ЖКТ в основном регистрировали как осложнения дивертикулита, включая перфорацию нижних отделов ЖКТ и абсцесс. Большинство пациентов с развившейся перфорацией ЖКТ получали сопутствующую терапию НПВС, ГКС или метотрексатом. Неизвестно, как дополнительно влияют эти ЛС на развитие перфорации ЖКТ при одновременном применении с сарилумабом.
В популяции пациентов, получавших сарилумаб в монотерапии, о перфорациях ЖКТ не сообщалось.
Реакции гиперчувствительности. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, доля пациентов, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, была выше среди пациентов, получавших сарилумаб (0,9% - в группе пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200 мг, 0,5% - в группе пациентов, получавших сарилумаб в дозе 150 мг), чем в группе плацебо (0,2%).
При оценке долгосрочной безопасности частота отмены сарилумаба из-за реакций гиперчувствительности в популяции пациентов, получавших его в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших сарилумаб в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
В плацебо-контролируемых исследованиях серьезные нежелательные реакции гиперчувствительности развились у 0,2% пациентов, которые получали сарилумаб в дозе 200 мг каждые 2 нед в сочетании с БМАРП, и ни одного случая не было отмечено в группе пациентов, получавших сарилумаб в дозе 150 мг каждые 2 нед в сочетании с БМАРП.
Реакции в месте введения. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, реакции в месте введения сарилумаба были зарегистрированы у 9,5, 8 и 1,4% пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200, 150 мг и плацебо соответственно. У большинства пациентов реакции в месте введения (включая эритему и зуд) были легкой степени тяжести. В связи с реакциями в месте введения сарилумаб был преждевременно отменен у двух пациентов (0,2%).
Отклонения лабораторных показателей.
Для того чтобы обеспечить прямое сравнение частоты отклонений лабораторных показателей между группами плацебо и активного лечения, были использованы данные, полученные за период 0-12 нед, поскольку они были получены до того, как пациентов можно было перевести с плацебо на сарилумаб.
Количество нейтрофилов. Снижение количества нейтрофилов <1×109/л отмечалось у 6,4 и 3,6% пациентов в группах, получавших сарилумаб в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и сарилумаб в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно; в группе плацебо в сочетании с БМАРП данная нежелательная реакция не наблюдалась. Снижение количества нейтрофилов <0,5×109/л отмечалось у 0,8 и 0,6% пациентов в группах, получавших сарилумаб в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и сарилумаб в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно. У пациентов со снижением АЧН изменение схемы лечения, например прерывание терапии сарилумабом или снижение дозы, приводило к увеличению или нормализации АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные.
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию сарилумабом, наблюдения относительно числа нейтрофилов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
Количество тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов <100×103/мкл наблюдалось у 1,2 и 0,6% пациентов в группах, получавших сарилумаб в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и сарилумаб в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно; в группе пациентов, получавших плацебо в сочетании с БМАРП, данная нежелательная реакция не наблюдалась.
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших монотерапию сарилумабом, наблюдения относительно количества тромбоцитов были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
Кровотечений, связанных со снижением количества тромбоцитов, зарегистрировано не было.
Ферменты печени. Изменения показателей печеночных ферментов представлены в таблице ниже. У пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз изменение схемы лечения, т.е прерывание терапии сарилумабом или снижение дозы, приводило к снижению или нормализации активности печеночных трансаминаз. Эти изменения не сопровождались ни клинически значимым повышением концентрации прямого билирубина, ни клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.
Таблица.
Частота повышения активности печеночных трансаминаз в контролируемых клинических исследованиях, %.
| Показатель | Плацебо + БМАРП (n=661) | Сарилумаб 150 мг + БМАРП (n=660) | Сарилумаб 200 мг + БМАПР (n=661) | Сарилумаб (монотерапия, любая доза) (n=467) |
| АСТ | ||||
| >3,5×ВГН | 0 | 1,2 | 1,1 | 1,1 |
| >5×ВГН | 0 | 0,6 | 0,2 | 0 |
| АЛТ | ||||
| >3-5×ВГН | 0,6 | 3,2 | 2,4 | 1,9 |
| >5×ВГН | 0 | 1,1 | 0,8 | 0,2 |
Липиды. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, параметры липидного профиля (ЛПНП, ЛПВП и триглицериды) впервые оценивались через 4 нед после начала лечения комбинацией сарилумаба и БМАРП. На 4-й нед терапии среднее значение ЛПНП увеличилось на 14 мг/дл, триглицеридов - на 23 мг/дл, ЛПВП - на 3 мг/дл. После 4-й нед терапии дополнительного повышения этих показателей не наблюдалось. Значимых различий между дозами отмечено не было.
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших сарилумаб в монотерапии, данные показателей липидного профиля были сопоставимы с наблюдениями, полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
Иммуногенностъ. Как и все белковые ЛС, сарилумаб обладает потенциалом иммуногенности. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, у 4, 5,6 и 2% пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП, сарилумаб в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП и комбинацию плацебо и БМАРП соответственно, выявлена положительная реакция на антитела к сарилумабу. Положительная реакция на нейтрализующие антитела обнаружена у 1, 1,6 и 0,2% пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200, 150 мг и плацебо соответственно.
Данные в популяции пациентов, получавших сарилумаб в монотерапии, были сопоставимы с результатами в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП.
Образование антител к сарилумабу может повлиять на его фармакокинетику. Корреляции между образованием антител к сарилумабу и потерей эффективности терапии или развитием нежелательных реакций не наблюдалось.
Определение иммунного ответа во многом зависит от чувствительности и специфичности используемых методов, способа и времени забора образцов, сопутствующей терапии и основного заболевания. По этим причинам сравнение частоты выработки антител к сарилумабу с частотой выработки антител к другим ЛС может быть недостоверным.
Злокачествениые новообразования. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, частота развития злокачественных новообразований у пациентов, получавших либо сарилумаб в сочетании с БМАРП, либо комбинацию плацебо и БМАРП, была одинаковой (1 случай на 100 пациенто-лет).
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, и в популяции пациентов, получавших сарилумаб в монотерапии, наблюдения относительно частоты злокачественных новообразований были сопоставимы с полученными в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
Interaction
Применение с другими ЛС для лечения ревматоидного артрита.
Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию сарилумаба. Не ожидается также влияния сарилумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют.
Одновременное применение сарилумаба с ингибиторами янус-киназы (ингибиторы JAK) или другими биологическими БМАРП, такими как антагонисты ФНО, антагонисты рецептора ИЛ-1R, анти-СD20 моноклональные антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, не изучалось. Следует избегать одновременного применения сарилумаба с биологическими БМАРП.
Взаимодействие с ЛС, являющимися субстратами цитохрома Р450.
Различные исследования in vitro >in vitro и ограниченное количество исследований in vivo >in vivo у человека показали, что цитокины и модуляторы цитокинов могут влиять на экспрессию и активность специфических изоферментов цитохрома P450 (CYP1A2, сYP2C19, сYP3A4) и, таким образом, имеют возможность изменять фармакокинетику одновременно принимаемых ЛС, являющихся субстратами для этих изоферментов. Повышение концентрации ИЛ-6 может снижать активность цитохрома Р450 у пациентов с ревматоидным артритом и, следовательно, повышать у них концентрацию ЛС, являющихся субстратами цитохрома Р450, по сравнению с пациентами без ревматоидного артрита. Блокада сигнального пути ИЛ-6 антагонистами рецепторов ИЛ-6Rα, такими как сарилумаб, может устранить ингибирующее действие ИЛ-6 и восстановить активность цитохрома Р450, приводя к изменению концентрации ЛС.
Изменение влияния ИЛ-6 на изоферменты цитохрома Р450 под действием сарилумаба может быть клинически значимо для субстратов цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном концентрации, для которых доза корректируется индивидуально. После начала применения или отмены сарилумаба у пациентов, получающих лечение ЛС, являющимися субстратами цитохрома Р450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, для варфарина) или концентрации ЛС (например, для теофиллина) и корректировать дозу ЛС по мере необходимости.
Следует соблюдать осторожность при начале терапии сарилумабом у пациентов, принимающих ЛС, которые являются субстратами изофермента сYP3A4 (например, пероральные контрацептивы или статины), сарилумаб может устранить ингибирующий эффект ИЛ-6 и восстанавливать активность изофермента сYP3A4, приводя к снижению экспозиции и активности субстратов сYP3A4. Взаимодействие сарилумаба с субстратами других изоферментов цитохрома P450 (CYPP2C9, сYP2C19, сYP2D6) не изучалось.
Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию сарилумаба. Не ожидается также влияния сарилумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют.
Одновременное применение сарилумаба с ингибиторами янус-киназы (ингибиторы JAK) или другими биологическими БМАРП, такими как антагонисты ФНО, антагонисты рецептора ИЛ-1R, анти-СD20 моноклональные антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, не изучалось. Следует избегать одновременного применения сарилумаба с биологическими БМАРП.
Взаимодействие с ЛС, являющимися субстратами цитохрома Р450.
Различные исследования in vitro >in vitro и ограниченное количество исследований in vivo >in vivo у человека показали, что цитокины и модуляторы цитокинов могут влиять на экспрессию и активность специфических изоферментов цитохрома P450 (CYP1A2, сYP2C19, сYP3A4) и, таким образом, имеют возможность изменять фармакокинетику одновременно принимаемых ЛС, являющихся субстратами для этих изоферментов. Повышение концентрации ИЛ-6 может снижать активность цитохрома Р450 у пациентов с ревматоидным артритом и, следовательно, повышать у них концентрацию ЛС, являющихся субстратами цитохрома Р450, по сравнению с пациентами без ревматоидного артрита. Блокада сигнального пути ИЛ-6 антагонистами рецепторов ИЛ-6Rα, такими как сарилумаб, может устранить ингибирующее действие ИЛ-6 и восстановить активность цитохрома Р450, приводя к изменению концентрации ЛС.
Изменение влияния ИЛ-6 на изоферменты цитохрома Р450 под действием сарилумаба может быть клинически значимо для субстратов цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном концентрации, для которых доза корректируется индивидуально. После начала применения или отмены сарилумаба у пациентов, получающих лечение ЛС, являющимися субстратами цитохрома Р450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, для варфарина) или концентрации ЛС (например, для теофиллина) и корректировать дозу ЛС по мере необходимости.
Следует соблюдать осторожность при начале терапии сарилумабом у пациентов, принимающих ЛС, которые являются субстратами изофермента сYP3A4 (например, пероральные контрацептивы или статины), сарилумаб может устранить ингибирующий эффект ИЛ-6 и восстанавливать активность изофермента сYP3A4, приводя к снижению экспозиции и активности субстратов сYP3A4. Взаимодействие сарилумаба с субстратами других изоферментов цитохрома P450 (CYPP2C9, сYP2C19, сYP2D6) не изучалось.
Overdose
Имеются ограниченные данные по передозировке сарилумаба. Специфического лечения при передозировке сарилумаба не существует. В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.
Method of drug use and dosage
П/ 1 раз каждые 2 нед.
Application precautions
Серьезные инфекции.
В период лечения сарилумабом следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития симптомов и признаков инфекций. Поскольку среди пациентов пожилого возраста частота развития инфекций выше, следует с осторожностью проводить лечение данной категории пациентов.
Сарилумаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционного заболевания, включая локализованные инфекции.
Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения сарилумаба у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе, ВИЧ-инфекцией, сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций, после контакта с больными туберкулезом, проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам.
Следует прервать лечение сарилумабом, если у пациента отмечается развитие серьезной или оппортунистической инфекции.
Пациент, у которого в период лечения сарулимабом развилась инфекция, должен незамедлительно пройти полное диагностическое обследование, предусмотренное для лиц с ослабленным иммунитетом, затем ему должна быть назначена адекватная антибактериальная терапия с последующим тщательным наблюдением.
У пациентов, получавших иммунодепрессивные ЛС для лечения ревматоидного артрита, включая сарилумаб, были зарегистрированы серьезные инфекции, иногда с летальным исходом, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и другими оппортунистическими патогенами. Наиболее часто наблюдавшимися серьезными инфекциями при применении сарилумаба были пневмония и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Из оппортунистических инфекций при применении сарилумаба были зарегистрированы туберкулез, кандидоз и пневмоцистоз. В единичных случаях наблюдались диссеминированные, а не локализованные инфекции у пациентов, часто получающих сопутствующую терапию иммунодепрессивными ЛС, такими как метотрексат или ГКС, что в сочетании с ревматоидным артритом может предрасполагать к развитию инфекции.
Туберкулез.
До начала лечения сарилумабом у пациентов необходимо оценить наличие факторов риска развития туберкулеза и провести обследование на латентную инфекцию. Пациентам с латентным или активным туберкулезом следует до начала лечения сарилумабом провести стандартную противотуберкулезную терапию. У пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, у которых невозможно подтвердить, проводился ли необходимый курс терапии, и у пациентов с отрицательным результатом анализа на латентный туберкулез, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции, следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала лечения сарилумабом. При решении вопроса о проведении противотуберкулезной терапии целесообразно проконсультироваться с фтизиатром.
Следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов, чей результат обследования на латентный туберкулез до начала терапии был отрицательным.
Реактивация вирусной инфекции.
При применении иммунодепрессивных биологических препаратов сообщалось о реактивации вирусных инфекций. В клинических исследованиях сарилумаба отмечались случаи опоясывающего герпеса. В клинических исследованиях случаи реактивации вируса гепатита В зарегистрированы не были, однако из исследований были исключены пациенты, имеющие риск реактивации инфекции.
Лабораторные показатели.
Количество нейтрофилов. При лечении сарилумабом отмечалась более высокая частота снижения АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные инфекции. Не рекомендуется начинать лечение сарилумабом у пациентов с АЧН <2×109/л. У пациентов со снижением АЧН <0,5×109/л лечение сарилумабом следует отменить.
Следует контролировать число нейтрофилов через 4-8 нед после начала терапии сарилумабом и далее - в зависимости от клинических показаний.
При изменении дозы сарилумаба следует ориентироваться на показатели, полученные в конце интервала между введениями.
Количество тромбоцитов. В клинических исследованиях при лечении сарилумабом отмечалось снижение количества тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечения.
Не рекомендуется начинать лечение сарилумабом у пациентов с количеством тромбоцитов <150×103/мкл. При снижении количества тромбоцитов <50×103/мкл терапию сарилумабом следует отменить.
Следует контролировать количество тромбоцитов через 4-8 нед после начала терапии и далее - в зависимости от клинических показаний.
Ферменты печени. При лечении сарилумабом отмечалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов, что в клинических исследованиях носило транзиторный характер и не приводило к появлению каких-либо клинически выраженных симптомов повреждения печени. Увеличение частоты и выраженности повышения активности печеночных ферментов наблюдалось при применении сарилумаба в сочетании с потенциально гепатотоксичными ЛС (например, метотрексат).
Не рекомендуется начинать лечение сарилумабом у пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз АЛТ или ACT >1,5×ВГН. При повышении активности АЛТ >5×ВГН терапию сарилумабом следует отменить.
Следует контролировать активность АЛТ и ACT через 4-8 нед после начала терапии и далее - каждые 3 мес. В случае клинической необходимости следует рассмотреть возможность исследования других показателей функции печени, таких как билирубин.
Изменение показателей липидного обмена. У пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями концентрация липидов в крови может быть снижена. Лечение сарилумабом сопровождалось повышением концентрации липидов, таких как Хс ЛПНП, Хс ЛПВП и/или триглицериды.
Необходимо контролировать показатели липидного обмена приблизительно через 4-8 нед после начала терапии сарилумабом, затем - примерно через каждые 6 мес.
Лечение пациентов осуществляется согласно клиническим руководствам по ведению пациентов с гиперлипидемией.
Перфорация ЖКТ. В клинических исследованиях было зарегистрировано такое нежелательное явление, как перфорация ЖКТ, которая, прежде всего, является осложнением дивертикулита. Следует с осторожностью применять сарилумаб у пациентов, имеющих в анамнезе указания на язвы ЖКТ или дивертикулит. Необходимо незамедлительно обращать внимание на появление у пациентов новых абдоминальных симптомов, таких как стойкая боль и повышение температуры.
Злокачественные новообразования. Лечение иммунодепрессивными ЛС может приводить к увеличению риска развития злокачественных новообразований. Влияние терапии сарилумабом на развитие злокачественных новообразований неизвестно, но в клинических исследованиях были зарегистрированы случаи злокачественных новообразований.
Реакции гиперчувствительности. Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, связанных с применением сарилумаба. Наиболее частыми реакциями гиперчувствительности были сыпь в месте введения, кожная сыпь и крапивница. Пациент должен быть проинформирован о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае появления любых реакций гиперчувствительности. При развитии анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности введение сарилумаба прекратить немедленно. Сарилумаб не назначают пациентам с известной гиперчувствительностью к нему.
Нарушение функции печени. Пациентам с активными заболеваниями печени или нарушениями функции печени лечение сарилумабом не рекомендуется.
Вакцинация. Следует избегать одновременного применения живых, а также живых аттенуированных вакцин во время лечения сарилумабом, поскольку клиническая безопасность данного взаимодействия не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче возбудителей заболеваний от лиц, вакцинированных живыми вакцинами, пациентам, получающим сарилумаб. Перед началом лечения сарилумабом рекомендуется, чтобы все пациенты были вакцинированы в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации. Интервал между вакцинацией живыми вакцинами и началом лечения сарилумабом должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации в отношении одновременного применения иммунодепрессивных ЛС.
Кардиоваскулярный риск. Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Факторы риска (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) необходимо учитывать в рамках проведения стандартной терапии.
Дети. Не следует применять сарилумаб у детей в возрасте до 18 лет (в настоящий момент безопасность и эффективность не установлены).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Сарилумаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
В период лечения сарилумабом следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития симптомов и признаков инфекций. Поскольку среди пациентов пожилого возраста частота развития инфекций выше, следует с осторожностью проводить лечение данной категории пациентов.
Сарилумаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционного заболевания, включая локализованные инфекции.
Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения сарилумаба у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе, ВИЧ-инфекцией, сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций, после контакта с больными туберкулезом, проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам.
Следует прервать лечение сарилумабом, если у пациента отмечается развитие серьезной или оппортунистической инфекции.
Пациент, у которого в период лечения сарулимабом развилась инфекция, должен незамедлительно пройти полное диагностическое обследование, предусмотренное для лиц с ослабленным иммунитетом, затем ему должна быть назначена адекватная антибактериальная терапия с последующим тщательным наблюдением.
У пациентов, получавших иммунодепрессивные ЛС для лечения ревматоидного артрита, включая сарилумаб, были зарегистрированы серьезные инфекции, иногда с летальным исходом, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и другими оппортунистическими патогенами. Наиболее часто наблюдавшимися серьезными инфекциями при применении сарилумаба были пневмония и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Из оппортунистических инфекций при применении сарилумаба были зарегистрированы туберкулез, кандидоз и пневмоцистоз. В единичных случаях наблюдались диссеминированные, а не локализованные инфекции у пациентов, часто получающих сопутствующую терапию иммунодепрессивными ЛС, такими как метотрексат или ГКС, что в сочетании с ревматоидным артритом может предрасполагать к развитию инфекции.
Туберкулез.
До начала лечения сарилумабом у пациентов необходимо оценить наличие факторов риска развития туберкулеза и провести обследование на латентную инфекцию. Пациентам с латентным или активным туберкулезом следует до начала лечения сарилумабом провести стандартную противотуберкулезную терапию. У пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, у которых невозможно подтвердить, проводился ли необходимый курс терапии, и у пациентов с отрицательным результатом анализа на латентный туберкулез, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции, следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала лечения сарилумабом. При решении вопроса о проведении противотуберкулезной терапии целесообразно проконсультироваться с фтизиатром.
Следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов, чей результат обследования на латентный туберкулез до начала терапии был отрицательным.
Реактивация вирусной инфекции.
При применении иммунодепрессивных биологических препаратов сообщалось о реактивации вирусных инфекций. В клинических исследованиях сарилумаба отмечались случаи опоясывающего герпеса. В клинических исследованиях случаи реактивации вируса гепатита В зарегистрированы не были, однако из исследований были исключены пациенты, имеющие риск реактивации инфекции.
Лабораторные показатели.
Количество нейтрофилов. При лечении сарилумабом отмечалась более высокая частота снижения АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные инфекции. Не рекомендуется начинать лечение сарилумабом у пациентов с АЧН <2×109/л. У пациентов со снижением АЧН <0,5×109/л лечение сарилумабом следует отменить.
Следует контролировать число нейтрофилов через 4-8 нед после начала терапии сарилумабом и далее - в зависимости от клинических показаний.
При изменении дозы сарилумаба следует ориентироваться на показатели, полученные в конце интервала между введениями.
Количество тромбоцитов. В клинических исследованиях при лечении сарилумабом отмечалось снижение количества тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечения.
Не рекомендуется начинать лечение сарилумабом у пациентов с количеством тромбоцитов <150×103/мкл. При снижении количества тромбоцитов <50×103/мкл терапию сарилумабом следует отменить.
Следует контролировать количество тромбоцитов через 4-8 нед после начала терапии и далее - в зависимости от клинических показаний.
Ферменты печени. При лечении сарилумабом отмечалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов, что в клинических исследованиях носило транзиторный характер и не приводило к появлению каких-либо клинически выраженных симптомов повреждения печени. Увеличение частоты и выраженности повышения активности печеночных ферментов наблюдалось при применении сарилумаба в сочетании с потенциально гепатотоксичными ЛС (например, метотрексат).
Не рекомендуется начинать лечение сарилумабом у пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз АЛТ или ACT >1,5×ВГН. При повышении активности АЛТ >5×ВГН терапию сарилумабом следует отменить.
Следует контролировать активность АЛТ и ACT через 4-8 нед после начала терапии и далее - каждые 3 мес. В случае клинической необходимости следует рассмотреть возможность исследования других показателей функции печени, таких как билирубин.
Изменение показателей липидного обмена. У пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями концентрация липидов в крови может быть снижена. Лечение сарилумабом сопровождалось повышением концентрации липидов, таких как Хс ЛПНП, Хс ЛПВП и/или триглицериды.
Необходимо контролировать показатели липидного обмена приблизительно через 4-8 нед после начала терапии сарилумабом, затем - примерно через каждые 6 мес.
Лечение пациентов осуществляется согласно клиническим руководствам по ведению пациентов с гиперлипидемией.
Перфорация ЖКТ. В клинических исследованиях было зарегистрировано такое нежелательное явление, как перфорация ЖКТ, которая, прежде всего, является осложнением дивертикулита. Следует с осторожностью применять сарилумаб у пациентов, имеющих в анамнезе указания на язвы ЖКТ или дивертикулит. Необходимо незамедлительно обращать внимание на появление у пациентов новых абдоминальных симптомов, таких как стойкая боль и повышение температуры.
Злокачественные новообразования. Лечение иммунодепрессивными ЛС может приводить к увеличению риска развития злокачественных новообразований. Влияние терапии сарилумабом на развитие злокачественных новообразований неизвестно, но в клинических исследованиях были зарегистрированы случаи злокачественных новообразований.
Реакции гиперчувствительности. Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, связанных с применением сарилумаба. Наиболее частыми реакциями гиперчувствительности были сыпь в месте введения, кожная сыпь и крапивница. Пациент должен быть проинформирован о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае появления любых реакций гиперчувствительности. При развитии анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности введение сарилумаба прекратить немедленно. Сарилумаб не назначают пациентам с известной гиперчувствительностью к нему.
Нарушение функции печени. Пациентам с активными заболеваниями печени или нарушениями функции печени лечение сарилумабом не рекомендуется.
Вакцинация. Следует избегать одновременного применения живых, а также живых аттенуированных вакцин во время лечения сарилумабом, поскольку клиническая безопасность данного взаимодействия не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче возбудителей заболеваний от лиц, вакцинированных живыми вакцинами, пациентам, получающим сарилумаб. Перед началом лечения сарилумабом рекомендуется, чтобы все пациенты были вакцинированы в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации. Интервал между вакцинацией живыми вакцинами и началом лечения сарилумабом должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации в отношении одновременного применения иммунодепрессивных ЛС.
Кардиоваскулярный риск. Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Факторы риска (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) необходимо учитывать в рамках проведения стандартной терапии.
Дети. Не следует применять сарилумаб у детей в возрасте до 18 лет (в настоящий момент безопасность и эффективность не установлены).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Сарилумаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Sarilumab.
Повышенная чувствительность к сарилумабу. активные серьезные инфекционные заболевания ( см «Меры предосторожности»). дети в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность у детей с ревматоидным артритом не установлены).Side effects of the components
Побочные эффекты Sarilumab.
Наиболее частыми нежелательными реакциями. которые наблюдались в клинических исследованиях. были нейтропения. повышение активности АЛТ. эритема в месте инъекции. инфекции верхних отделов дыхательных путей. инфекции мочевыводящих путей.Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были инфекции.
Безопасность сарилумаба в сочетании с БМАРП оценивалась на основании данных 7 клинических исследований. 2 из которых были плацебо-контролируемыми. с включением 2887 пациентов (выборка для оценки долгосрочной безопасности). Из них 2170 пациентов получали сарилумаб не менее 24 нед, 1546 пациентов - не менее 48 нед, 1020 - не менее 96 нед и 624 - не менее 144 нед.
Частота нежелательных реакций. перечисленных ниже. определялась следующим образом: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, герпес ротовой полости.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения; часто - тромбоцитопения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.
Общие расстройства и реакции в месте введения. Часто - эритема и зуд в месте введения.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфекции. В популяции пациентов. участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях. распространенность инфекций составила 84,5. 81 и 75,1 случая на 100 пациенто-лет для комбинации сарилумаба в дозе 200 мг и БМАРП. сарилумаба в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно. Наиболее частыми инфекциями (от 5 до 7% пациентов) были инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и назофарингит. Частота серьезных инфекций составила 4,3; 3 и 3,1 случая на 100 пациенто-лет для комбинации сарилумаба в дозе 200 мг и БМАРП, сарилумаба в дозе 150 мг и БМАРП и плацебо и БМАРП соответственно.
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, частота инфекций и серьезных инфекций составила 57,3 и 3,4 случая на 100 пациенто-лет соответственно. Наиболее частыми серьезными инфекциями были пневмония и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Были зарегистрированы случаи оппортунистических инфекций.
Общая частота инфекций и серьезных инфекций в популяции пациентов, получавших сарилумаб в виде монотерапии, была сопоставима с частотой в популяции пациентов, получавших терапию сарилумабом в сочетании с БМАРП.
Перфорация ЖКТ. В популяции пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях, у одного пациента, получавшего сарилумаб, развилась перфорация ЖКТ (0,11 случая на 100 пациенто-лет). При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП, частота перфораций ЖКТ составила 0,14 случая на 100 пациенто-лет.
Сообщения о перфорации ЖКТ в основном регистрировали как осложнения дивертикулита, включая перфорацию нижних отделов ЖКТ и абсцесс. Большинство пациентов с развившейся перфорацией ЖКТ получали сопутствующую терапию НПВС, ГКС или метотрексатом. Неизвестно, как дополнительно влияют эти ЛС на развитие перфорации ЖКТ при одновременном применении с сарилумабом.
В популяции пациентов, получавших сарилумаб в монотерапии, о перфорациях ЖКТ не сообщалось.
Реакции гиперчувствительности. В популяции пациентов. участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях. доля пациентов. которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности. была выше среди пациентов. получавших сарилумаб (0,9% - в группе пациентов. получавших сарилумаб в дозе 200 мг. 0,5% - в группе пациентов. получавших сарилумаб в дозе 150 мг). чем в группе плацебо (0,2%).
При оценке долгосрочной безопасности частота отмены сарилумаба из-за реакций гиперчувствительности в популяции пациентов. получавших его в сочетании с БМАРП. и в популяции пациентов. получавших сарилумаб в виде монотерапии. была сопоставима с частотой в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
В плацебо-контролируемых исследованиях серьезные нежелательные реакции гиперчувствительности развились у 0,2% пациентов. которые получали сарилумаб в дозе 200 мг каждые 2 нед в сочетании с БМАРП. и ни одного случая не было отмечено в группе пациентов. получавших сарилумаб в дозе 150 мг каждые 2 нед в сочетании с БМАРП.
Реакции в месте введения. В популяции пациентов. участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях. реакции в месте введения сарилумаба были зарегистрированы у 9,5. 8 и 1,4% пациентов. получавших сарилумаб в дозе 200. 150 мг и плацебо соответственно. У большинства пациентов реакции в месте введения (включая эритему и зуд) были легкой степени тяжести. В связи с реакциями в месте введения сарилумаб был преждевременно отменен у двух пациентов (0,2%).
Отклонения лабораторных показателей.
Для того чтобы обеспечить прямое сравнение частоты отклонений лабораторных показателей между группами плацебо и активного лечения. были использованы данные. полученные за период 0-12 нед. поскольку они были получены до того. как пациентов можно было перевести с плацебо на сарилумаб.
Количество нейтрофилов. Снижение количества нейтрофилов <1×109/л отмечалось у 6,4 и 3,6% пациентов в группах. получавших сарилумаб в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и сарилумаб в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно. в группе плацебо в сочетании с БМАРП данная нежелательная реакция не наблюдалась. Снижение количества нейтрофилов <0,5×109/л отмечалось у 0,8 и 0,6% пациентов в группах, получавших сарилумаб в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и сарилумаб в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно. У пациентов со снижением АЧН изменение схемы лечения, например прерывание терапии сарилумабом или снижение дозы, приводило к увеличению или нормализации АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьезные.
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов. получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП. и в популяции пациентов. получавших монотерапию сарилумабом. наблюдения относительно числа нейтрофилов были сопоставимы с наблюдениями. полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
Количество тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов <100×103/мкл наблюдалось у 1,2 и 0,6% пациентов в группах. получавших сарилумаб в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП и сарилумаб в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП соответственно. в группе пациентов. получавших плацебо в сочетании с БМАРП. данная нежелательная реакция не наблюдалась.
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов. получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП. и в популяции пациентов. получавших монотерапию сарилумабом. наблюдения относительно количества тромбоцитов были сопоставимы с наблюдениями. полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
Кровотечений, связанных со снижением количества тромбоцитов, зарегистрировано не было.
Ферменты печени. Изменения показателей печеночных ферментов представлены в таблице ниже. У пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз изменение схемы лечения, т.е прерывание терапии сарилумабом или снижение дозы, приводило к снижению или нормализации активности печеночных трансаминаз. Эти изменения не сопровождались ни клинически значимым повышением концентрации прямого билирубина, ни клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.
Таблица.
Частота повышения активности печеночных трансаминаз в контролируемых клинических исследованиях, %.
| Показатель | Плацебо + БМАРП (n=661) | Сарилумаб 150 мг + БМАРП (n=660) | Сарилумаб 200 мг + БМАПР (n=661) | Сарилумаб (монотерапия, любая доза) (n=467) |
| АСТ | ||||
| >3,5×ВГН | 0 | 1,2 | 1,1 | 1,1 |
| >5×ВГН | 0 | 0,6 | 0,2 | 0 |
| АЛТ | ||||
| >3-5×ВГН | 0,6 | 3,2 | 2,4 | 1,9 |
| >5×ВГН | 0 | 1,1 | 0,8 | 0,2 |
Липиды. В популяции пациентов. участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях. параметры липидного профиля (ЛПНП. ЛПВП и триглицериды) впервые оценивались через 4 нед после начала лечения комбинацией сарилумаба и БМАРП. На 4-й нед терапии среднее значение ЛПНП увеличилось на 14 мг/дл, триглицеридов - на 23 мг/дл, ЛПВП - на 3 мг/дл. После 4-й нед терапии дополнительного повышения этих показателей не наблюдалось. Значимых различий между дозами отмечено не было.
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов. получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП. и в популяции пациентов. получавших сарилумаб в монотерапии. данные показателей липидного профиля были сопоставимы с наблюдениями. полученными для популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.
Иммуногенностъ. Как и все белковые ЛС, сарилумаб обладает потенциалом иммуногенности. В популяции пациентов. участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях. у 4. 5,6 и 2% пациентов. получавших сарилумаб в дозе 200 мг в сочетании с БМАРП. сарилумаб в дозе 150 мг в сочетании с БМАРП и комбинацию плацебо и БМАРП соответственно. выявлена положительная реакция на антитела к сарилумабу. Положительная реакция на нейтрализующие антитела обнаружена у 1, 1,6 и 0,2% пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200, 150 мг и плацебо соответственно.
Данные в популяции пациентов, получавших сарилумаб в монотерапии, были сопоставимы с результатами в популяции пациентов, получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП.
Образование антител к сарилумабу может повлиять на его фармакокинетику. Корреляции между образованием антител к сарилумабу и потерей эффективности терапии или развитием нежелательных реакций не наблюдалось.
Определение иммунного ответа во многом зависит от чувствительности и специфичности используемых методов, способа и времени забора образцов, сопутствующей терапии и основного заболевания. По этим причинам сравнение частоты выработки антител к сарилумабу с частотой выработки антител к другим ЛС может быть недостоверным.
Злокачествениые новообразования. В популяции пациентов. участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях. частота развития злокачественных новообразований у пациентов. получавших либо сарилумаб в сочетании с БМАРП. либо комбинацию плацебо и БМАРП. была одинаковой (1 случай на 100 пациенто-лет).
При оценке долгосрочной безопасности в популяции пациентов. получавших сарилумаб в сочетании с БМАРП. и в популяции пациентов. получавших сарилумаб в монотерапии. наблюдения относительно частоты злокачественных новообразований были сопоставимы с полученными в популяции пациентов из плацебо-контролируемых исследований.