Active ingredients
Pharmacological Group
Storage conditions
При температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
1 год.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Everolimus.
- Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата.- Беременность и период грудного вскармливания.
- Нарушение функции печени (класс A, в, с по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3‑х до 18 лет с СЭГА.
- Возраст до 3‑х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниями).
Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 и/или P‑ГП.
Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами изофермента сYP3A4 или индукторами P‑ГП.
С осторожностью.
- При одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами сYP3A4 или ингибиторами P-ГП.
- У пациентов >18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс с по классификации Чайлд-Нью) в случае, когда польза от приема препарата превышает возможный риск.
- У пациентов до и после хирургических вмешательств.
- У пациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Использование препарата Everolimus при кормлении грудью.
Беременность.Сводная характеристика рисков.
Нет данных о применении эверолимуса у беременных женщин. Потенциальный риск для человека не известен. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность.
Препарат Николимус противопоказан к применению во время беременности.
Исследования у животных.
При применении эверолимуса внутрь у самок крыс в дозе >0,1 мг/кг (приблизительно 4% от суточной AUC у пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг/сут) частота преимплантационных потерь увеличивалась. Эверолимус проходит через гематоплацентарный барьер и оказывает токсическое действие на оплодотворенную яйцеклетку. У крыс эверолимус проявлял эмбрио- и фетотоксичность при системной экспозиции ниже терапевтической, что приводило к увеличению смертности или уменьшению массы тела плода. Частота возникновения вариантов развития скелета и скелетных мальформаций (например, расщелина грудной клетки) увеличивалась при применении эверолимуса в дозах 0,3 и 0,9 мг/кг. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при применении эверолимуса в дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м2), что приблизительно в 1,6 раз выше дозы 10 мг для взрослых при применении по показанию СЭГА и в 1,3 раз выше средней дозы, применяемой при ТС и рефрактерной эпилепсии, рассчитанной по площади поверхности тела. Не было выявлено побочных действий на эмбрион и плод при применении эверолимуса у самцов крыс.
Исследования у человека.
Описаны случаи воздействия эверолимуса на плод во время беременности в результате приема препарата как матерью, так и отцом (беременность у женщины, являвшейся партнером пациента, принимавшего эверолимус). Сообщений о возникновении пороков развития плода не зарегистрировано. В некоторых случаях беременность протекала без осложнений и закончилась родами здоровым плодом без какой-либо патологии.
Лактация.
Не известно проникает ли эверолимус в грудное молоко человека. Не зарегистрировано случаев воздействия эверолимуса на ребенка в период грудного вскармливания у человека. В исследованиях у животных эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко крыс в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудью во время терапии и спустя 2 недели после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Контрацепция.
Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что в исследованиях у животных было выявлено неблагоприятное влияние эверолимуса на развивающийся плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущим активную половую жизнь, необходимо применять надежные способы контрацепции (при правильном и длительном применении которых частота наступления беременности составляет <1%) во время терапии препаратом и минимум в течение 8 недель после ее завершения. Пациентам мужского пола, принимающим эверолимус, не следует отказываться от попыток зачатия.
Фертильность.
В исследованиях у животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированы случаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствует терапевтической концентрации (52 нг*ч/мл и 414 нг*ч/мл соответственно в сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг*ч/мл при применении препарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильности у самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта.
Терапия эверолимусом может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола.
У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия.
Side effects of the components
Побочные эффекты Everolimus.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак, метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы.При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота ≥1/10) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, уменьшение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, уменьшение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль.
Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100 - <1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет.
Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Очень часто. Инфекции (включая часто - пневмонию, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит в), редко - миокардит вирусной этиологии).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто. Анемия; часто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто. Реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто. Снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто - гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.
Нарушения психики:
Часто. Бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто. Изменение восприятия вкуса, головная боль; нечасто - потеря вкусовой чувствительности.
Нарушения со стороны органа зрения:
Часто. Отек век; нечасто - конъюнктивит.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто. Хроническая сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов:
Часто. Артериальная гипертензия, кровотечения различной локализации; нечасто - «приливы», тромбоз глубоких вен.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень часто. Пневмонит (включая часто - пневмонит, интерстициальную болезнь легких, инфильтрацию легких; редко - альвеолярные легочные кровотечение, легочную токсичность, альвеолит), носовое кровотечение, кашель; часто - одышка; нечасто - легочная эмболия, кровохарканье; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто. Стоматит (включая очень часто - стоматит; часто - афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта; нечасто - глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто. Кожная сыпь (включая, часто - сыпь; часто - эритематозная сыпь, эритема; нечасто - генерализованная сыпь, макуло-папулезная сыпь, макулезная сыпь), акне; часто - сухость кожи, акнеформный дерматит; нечасто - ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Часто. Артралгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто. Протеинурия, почечная недостаточность; нечасто - учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Часто. Нерегулярный менструальный цикл*; нечасто - аменорея.
*- у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто. Повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто - лихорадка, воспаление слизистых оболочек; нечасто - некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран.
Лабораторные и инструментальные показатели:
Очень часто. Снижение массы тела.
Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (градация «очень часто», НЛР перечислены по мере убывания частоты встречаемости):
- гематологические: снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения (или их сочетание - панцитопения);
- биохимические: повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности АСТ, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.
Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:
- гематологические: очень часто - лимфопению, снижение концентрации гемоглобина; часто - нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению;
- биохимические: очень часто - повышение концентрации глюкозы крови натощак; часто - гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности АСТ, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте 3‑х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.
При применении препарата наиболее частыми НЛР ((частота ≥1/10), НЛР перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, лихорадка, назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, кожная сыпь, головная боль, аменорея, угревая сыпь, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, нерегулярный менструальный цикл, ухудшение аппетита, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.
Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100) явились: пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, лихорадка, нерегулярный менструальный цикл, гипофосфатемия, диарея и воспаление подкожной жировой клетчатки.
Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.
НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Очень часто. Назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей; часто - фарингит, средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит; нечасто - опоясывающий лишай, бронхит вирусной этиологии.
Часто. Анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.
Часто. Реакции гиперчувствительности.
Очень часто. Гиперхолестеринемия, ухудшение аппетита; часто - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия.
Часто. Бессонница, агрессивность, раздражительность.
Очень часто. Головная боль; часто - изменение восприятия вкуса.
Очень часто. Артериальная гипертензия; часто - лимфедема.
Очень часто. Кашель; часто - носовое кровотечение; нечасто - пневмонит.
Очень часто. Стоматит (включая очень часто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва; часто - изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто - глоссит, боль в деснах), диарея, рвота; часто - запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит.
Очень часто. Кожная сыпь (включая, часто - сыпь; часто - эритематозная сыпь, эритема; нечасто - генерализованная сыпь, эритема, макуло-папулезная сыпь, макулезная сыпь), акне; часто - сухость кожи, акнеформный дерматит; нечасто - ангионевротический отек.
Часто. Протеинурия.
Очень часто. Аменорея*, нерегулярный менструальный цикл*; часто - меноррагия, влагалищное кровотечение, киста яичника; нечасто - опсоменорея*.
Очень часто. Лихорадка, повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто. Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови; нечасто - повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови.
Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (по мере убывания частоты встречаемости).
Гематологические. Увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.
Биохимические. Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности АСТ и АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак.
Большинство из вышеуказанных НЛР были легкой (1‑й) или средней (2‑й) степени тяжести.
Отклонения тяжелой степени (3-4 степени) включали:
- гематологические: часто - снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина; нечасто - лимфопения, лейкопения;
- биохимические: часто - гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ, гиперхолестеринемия, повышение активности АСТ и АЛТ; нечасто - повышение концентрации глюкозы крови натощак.
Описание отдельных НЛР по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде.
Отмечались случаи обострения вирусного гепатита в, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.
Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек.
Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).
Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jirovecii), некоторые с летальным исходом.
Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), так и при изолированном применении эверолимуса.
В пострегистрационном исследовании у пациенток в постменопаузе с гормон зависимым HER‑раком молочной железы с момента начала терапии эверолимусом в дозе 10 мг/сутки в комбинации с эксеместаном (25 мг/сутки) с целью уменьшения частоты возникновения и степени тяжести стоматита местно применяли бесспиртовой раствор дексаметазона 0,5 мг/5 мл (10 мл раствора, полоскание полости рта в течение 2 минут 4 раза в сутки на протяжении 8 недель) с последующим приемом пищи не ранее чем через 1 час после полоскания. Частота возникновения стоматита ≥2 степени тяжести составила 2,4%, что ниже относительно ранее зарегистрированной частоты (27,4%) в клинических исследованиях у пациентов данной категории. Частота возникновения стоматита 1 степени составила 18,8%, при этом не зарегистрировано случаев стоматита 3 или 4 степени. Сводный профиль безопасности в данном исследовании был сравним с определенным ранее у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТС, за исключением явлений кандидозного поражения слизистой полости рта, которые отмечались у 2,2% пациентов в данном исследовании по сравнению с 0,2% в ранее проведенном исследовании у пациентов данной популяции.
Пациенты в возрасте <18 лет.
У пациентов данной категории основные характер, тип и частота НЛР, выявленных в клинических исследованиях, были схожими, за исключением инфекций, которые регистрировались с более высокой частотой и тяжестью у пациентов младше 6 лет. Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост и развитие в пубертатном периоде.
Пациенты в возрасте >65 лет.
НЛР, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит ( интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку.
Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.