Другие названия и синонимы
Mabthera.
Действующие вещества
- Ритуксимаб (10 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- 7873₽ ≈100% Реддитукс
- 10000-30000₽ ≈100% Ацеллбия
- — ≈100% Ритуксара
- — ≈100% Ритуксимаб
- 75% — Тауредон [Натрия ауротиомалат]
- 69% — Ранвэк [Упадацитиниб]
- 63% 67830-70838₽ Оренсия [Абатацепт]
- 61% 945-1073₽ Арава [Лефлуномид]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
L01FA01 Ритуксимаб.
Используется в лечении
Состав
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 мл |
| ритуксимаб | 10 мг |
| вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; кислота хлористоводородная или натрия гидроксид; вода для инъекций |
Во флаконах 10 (100 мг) или 50 (500 мг) мл; в пачке картонной 2 (100 мг) или 1 (50 мг) флакон.
Описание лекарственной формы
Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое, иммунодепрессивное.
Противоопухолевое, иммунодепрессивное.
Фармакодинамика
Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном сD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. После связывания с антителом сD20 не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. сD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном сD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro >in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.
Антихимерные антитела выявлены у 1,1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом.
Ритуксимаб связывается с антигеном сD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro >in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.
Антихимерные антитела выявлены у 1,1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом.
Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома.
У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его Т1/2 возрастают при увеличении дозы. После первой в/в инфузии 375 мг/м2 Т1/2 ритуксимаба - 76,3 после четвертой инфузии - 205,8 Сmax после первой инфузии - 205,6 мкг/мл, после четвертой инфузии - 464,7 мкг/мл, плазменный клиренс - 0,0382 л/ч и 0,0092 л/ч соответственно. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 мес после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.
Ревматоидный артрит.
После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом Сmax ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19,2-20,8 дней, средний системный клиренс - 0,23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии - 4,6 л.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пол. Объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин (коррекции дозы ритуксимаба не требуется).
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью не представлены.
У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его Т1/2 возрастают при увеличении дозы. После первой в/в инфузии 375 мг/м2 Т1/2 ритуксимаба - 76,3 после четвертой инфузии - 205,8 Сmax после первой инфузии - 205,6 мкг/мл, после четвертой инфузии - 464,7 мкг/мл, плазменный клиренс - 0,0382 л/ч и 0,0092 л/ч соответственно. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 мес после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.
Ревматоидный артрит.
После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом Сmax ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19,2-20,8 дней, средний системный клиренс - 0,23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии - 4,6 л.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пол. Объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин (коррекции дозы ритуксимаба не требуется).
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью не представлены.
Показания к применению
Неходжкинская лимфома:
Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, сD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;
Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме сVP у ранее нелеченных пациентов;
Фолликулярная лимфома (в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию);
CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
Ревматоидный артрит. (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии. Включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-alpha;).
Безопасность и эффективность у детей не установлены.
Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, сD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;
Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме сVP у ранее нелеченных пациентов;
Фолликулярная лимфома (в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию);
CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
Ревматоидный артрит. (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии. Включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-alpha;).
Безопасность и эффективность у детей не установлены.
Противопоказания
Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши;
Острые инфекционные заболевания;
Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.
С осторожностью:
При дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких;
Числе циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс./мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны);
Нейтропении (менее 1,5 тыс. клеток/мкл), тромбоцитопении (менее 75 тыс./мкл);
Хронические инфекции.
Острые инфекционные заболевания;
Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.
С осторожностью:
При дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких;
Числе циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс./мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны);
Нейтропении (менее 1,5 тыс. клеток/мкл), тромбоцитопении (менее 75 тыс./мкл);
Хронические инфекции.
При беременности и кормлении грудью
Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры на плод и ее влияние на способность к деторождению неизвестно.
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры женщинам во время беременности не изучался.
Ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.
Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.
В период лечения и в течение 12 мес после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, Мабтеру не следует применять в период лактации.
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры женщинам во время беременности не изучался.
Ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.
Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.
В период лечения и в течение 12 мес после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, Мабтеру не следует применять в период лактации.
Способ применения и дозы
Правила приготовления и хранения раствора.
Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекции или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо проверить раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Так как Мабтера не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
Стандартный режим дозирования.
В/в, инфузионно (медленно), через отдельный катетер, в дозе 375 мг/м2, 1 раз в неделю. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии - 50 мг/ в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости - 400 мг/ Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/.
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например парацетамол; антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Если Мабтера не применяется в комбинации с сHOP или сVP химиотерапией, в состав премедикации также входят кортикостероиды.
Коррекция дозы в ходе терапии.
Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или сVP, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.
Первоначальная терапия.
Монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
В комбинации с сVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон): 375 мг/м2 - в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы сVP; 8 циклов, (цикл - 21 день).
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
Поддерживающая терапия: после ответа на индукционную терапию 375 мг/м2, 1 раз в 3 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.
В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2 - в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклов, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры.
Ревматоидный артрит.
Первоначальная терапия. 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин после в/в введения метилпреднизолона в дозе 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.
Повторное применение. Возможно через 6-12 мес после первого курса терапии. 1000 мг 1 раз в 2 нед, курс - 2 инфузии.
Дозирование в особых случаях.
Пожилой возраст.
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекции или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо проверить раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Так как Мабтера не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
Стандартный режим дозирования.
В/в, инфузионно (медленно), через отдельный катетер, в дозе 375 мг/м2, 1 раз в неделю. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии - 50 мг/ в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости - 400 мг/ Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/.
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например парацетамол; антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Если Мабтера не применяется в комбинации с сHOP или сVP химиотерапией, в состав премедикации также входят кортикостероиды.
Коррекция дозы в ходе терапии.
Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или сVP, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.
Первоначальная терапия.
Монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
В комбинации с сVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон): 375 мг/м2 - в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы сVP; 8 циклов, (цикл - 21 день).
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
Поддерживающая терапия: после ответа на индукционную терапию 375 мг/м2, 1 раз в 3 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.
В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2 - в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклов, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры.
Ревматоидный артрит.
Первоначальная терапия. 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин после в/в введения метилпреднизолона в дозе 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.
Повторное применение. Возможно через 6-12 мес после первого курса терапии. 1000 мг 1 раз в 2 нед, курс - 2 инфузии.
Дозирование в особых случаях.
Пожилой возраст.
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Побочные эффекты
Инфузионные реакции. Озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение глотки, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Инфекции. Инфекции дыхательных путей, наиболее часто - назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия; тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивные) с возможным летальным исходом, вызванные ЦМВ, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML), вирусом гепатита С; очень редко - реактивация вирусного гепатита В.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Лейкопения, нейтропения (через 4 нед и более после последнего введения ритуксимаба), тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; у менее 1% больных - лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови. Очень редко - панцитопения, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны органов дыхания. Ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты. У менее 1% больных - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения. Раздражение глотки, ангионевротический отек, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение веса, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, очень редко - сывороточная болезнь. У менее 1% больных - увеличение живота, боли в месте инъекции, анафилактические реакции.
Со стороны ЖКТ. Диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в тч тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда; очень редко - васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипестезии, мигрень, очень редко - невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии - вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой.
Со стороны психической сферы. Спутанность сознания; у менее 1% - нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.
Со стороны эндокринной системы. Гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета.
Со стороны кожи и ее придатков. Зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция; очень редко - тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
Со стороны органов чувств. Нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
Со стороны лабораторных показателей. Повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, бактериемия.
Монотерапия Мабтерой.
Инфузионные реакции. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% - 3 и 4 степени тяжести) при 1-й инфузии до 30% (2% - 3 и 4 степени тяжести) при 4-й и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при 8-й инфузии.
Инфекции. Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации Ig в сыворотке у небольшого числа пациентов. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов: у 18,8% - бактериальные инфекции, у 10,4% - вирусные инфекции, 1,4% - грибковые инфекции, у 5,9% - инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов: во время терапии (1,4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2,5%).
Со стороны системы крови. Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения - у 4,2% больных и тяжелая анемия (3 и 4 степень тяжести) - у 1,1% больных. Сообщалось также о единичном случае транзиторной апластической анемии и двух случаях гемолитической анемии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: побочные эффекты отмечены в 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная гипо- и гипертензия.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP).
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (9%). Озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы.
Инфекции (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только сVP): инфекции верхних дыхательных путей (12,4%), наиболее часто - назофарингит, серьезные инфекции (4,3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Со стороны системы крови. Нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести (24%), нейтропения 4-й степени тяжести (3,1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Анемия - у 0,6% пациентов в группе R-CVP и у 1,9% пациентов, получавших сVP, тромбоцитопения - у 1,2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших сVP.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших сVP (5%) и R-CVP (4%).
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP).
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции 3-й и 4-й степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% больных. К 8-му циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.
Инфекции. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%, а в группе СНОР - 51,5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20,8% пациентов, получавших R-СНОР, и у 15,3% пациентов, получавших СНОР. Суммарная частота инфекций 2-4-й степени тяжести в группе R-СНОР составила 45,5%, в группе СНОР - 42,3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4-й степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4,5 и 2,6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4-й степени тяжести, в тч с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4,5%), чем в группе СНОР (1,5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.
Система крови. После каждого цикла лейкопения (88 против 79%) и нейтропения (97 против 88%) 3-й и 4-й степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР, соответственно. Разницы в частоте анемии 3-й и 4-й степени тяжести в двух группах не было (19% - в группе СНОР и 14% - в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% - в группе СНОР и 16% - в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.
Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6,9%) чем в группе СНОР (1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Нервная система. В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1,5% у пациентов в группе сHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Мабтера при терапии ревматоидного артрита.
Инфекции. Вероятность инфекций при терапии Мабтерой составила 0,9 случая в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0,05 случая в год.
Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.
Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры не установлена, у пациентов отмечались факторы риска развития PML - сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.
Эффективность и безопасность Мабтеры у пациентов с СКВ не установлена.
Особые категории больных.
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов. Более 10 см). Повышена частота побочных реакций 3-й и 4-й степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет). Частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Повторная терапия. Частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Инфекции. Инфекции дыхательных путей, наиболее часто - назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия; тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивные) с возможным летальным исходом, вызванные ЦМВ, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML), вирусом гепатита С; очень редко - реактивация вирусного гепатита В.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Лейкопения, нейтропения (через 4 нед и более после последнего введения ритуксимаба), тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; у менее 1% больных - лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови. Очень редко - панцитопения, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны органов дыхания. Ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты. У менее 1% больных - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения. Раздражение глотки, ангионевротический отек, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение веса, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, очень редко - сывороточная болезнь. У менее 1% больных - увеличение живота, боли в месте инъекции, анафилактические реакции.
Со стороны ЖКТ. Диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в тч тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда; очень редко - васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипестезии, мигрень, очень редко - невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии - вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой.
Со стороны психической сферы. Спутанность сознания; у менее 1% - нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.
Со стороны эндокринной системы. Гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета.
Со стороны кожи и ее придатков. Зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция; очень редко - тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
Со стороны органов чувств. Нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
Со стороны лабораторных показателей. Повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, бактериемия.
Монотерапия Мабтерой.
Инфузионные реакции. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% - 3 и 4 степени тяжести) при 1-й инфузии до 30% (2% - 3 и 4 степени тяжести) при 4-й и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при 8-й инфузии.
Инфекции. Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации Ig в сыворотке у небольшого числа пациентов. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов: у 18,8% - бактериальные инфекции, у 10,4% - вирусные инфекции, 1,4% - грибковые инфекции, у 5,9% - инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов: во время терапии (1,4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2,5%).
Со стороны системы крови. Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения - у 4,2% больных и тяжелая анемия (3 и 4 степень тяжести) - у 1,1% больных. Сообщалось также о единичном случае транзиторной апластической анемии и двух случаях гемолитической анемии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: побочные эффекты отмечены в 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная гипо- и гипертензия.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP).
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (9%). Озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы.
Инфекции (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только сVP): инфекции верхних дыхательных путей (12,4%), наиболее часто - назофарингит, серьезные инфекции (4,3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Со стороны системы крови. Нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести (24%), нейтропения 4-й степени тяжести (3,1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Анемия - у 0,6% пациентов в группе R-CVP и у 1,9% пациентов, получавших сVP, тромбоцитопения - у 1,2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших сVP.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших сVP (5%) и R-CVP (4%).
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP).
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции 3-й и 4-й степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% больных. К 8-му циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.
Инфекции. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%, а в группе СНОР - 51,5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20,8% пациентов, получавших R-СНОР, и у 15,3% пациентов, получавших СНОР. Суммарная частота инфекций 2-4-й степени тяжести в группе R-СНОР составила 45,5%, в группе СНОР - 42,3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4-й степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4,5 и 2,6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4-й степени тяжести, в тч с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4,5%), чем в группе СНОР (1,5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.
Система крови. После каждого цикла лейкопения (88 против 79%) и нейтропения (97 против 88%) 3-й и 4-й степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР, соответственно. Разницы в частоте анемии 3-й и 4-й степени тяжести в двух группах не было (19% - в группе СНОР и 14% - в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% - в группе СНОР и 16% - в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.
Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6,9%) чем в группе СНОР (1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Нервная система. В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1,5% у пациентов в группе сHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Мабтера при терапии ревматоидного артрита.
Инфекции. Вероятность инфекций при терапии Мабтерой составила 0,9 случая в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0,05 случая в год.
Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.
Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры не установлена, у пациентов отмечались факторы риска развития PML - сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.
Эффективность и безопасность Мабтеры у пациентов с СКВ не установлена.
Особые категории больных.
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов. Более 10 см). Повышена частота побочных реакций 3-й и 4-й степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет). Частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Повторная терапия. Частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Взаимодействие
Данные о возможных лекарственных взаимодействиях Мабтеры ограничены. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры и препаратов, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или сVP), точно не установлены.
Мабтера совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.
Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры и препаратов, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или сVP), точно не установлены.
Мабтера совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.
Передозировка
Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.
Основные показатели эффективности применения препарата при различных нозологиях и схемах лечения.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.
Монотерапия.
Первоначальная терапия - 4 нед.
У больных с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной. Получавших Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%. Полной ремиссии - 6%. Частичной ремиссии - 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания - 13 мес.
Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В. С и D (классификация IWF) была выше. Чем с подтипом А (58 и 12% соответственно). У больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см - выше. Чем при диаметре очага более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом - выше. Чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии - менее 3 мес) - 53 и 36% соответственно. Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга - 78% (по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга). Частота ответа на терапию Мабтерой не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Но получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0,0186).
Первоначальная терапия - 8 нед.
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%. Медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19,4 мес (диапазон - 5,3-38,9 мес).
Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением - 4 нед.
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов - 9,6 мес (диапазон - 4,5-26,8 мес).
Повторная терапия - 4 нед.
Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%. Медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших - 17,8 мес.
Комбинация с сVP (R-CVP).
При назначении комбинированной терапии R-CVP (Мабтера - 375 мг/м2 - в 1-й день каждого цикла. Циклофосфамид - 750 мг/м2. Винкристин - 1,4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон - 40 мг/м2/сут. В дни с 1-го по 5-й. Каждые 3 нед. Всего - 8 циклов) главный критерий эффективности - риск неудачи терапии снизился на 67% и время до неудачи терапии увеличилось с 6,7 мес до 25,9 мес (p<0,0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80,9% по сравнению с 57,2% (p<0,0001). Через 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9,8 мес в группе сVP (p<0,0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (p<0,0001). Частота выживания без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, по сравнению с 32% в группе сVP.
Мабтера увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14,5 до 27 мес (p<0,0001). Через 12 мес у 81% пациентов, получавших Мабтеру, не отмечено рецидива заболевания, по сравнению с 58% у пациентов, получавших только сVP.
Преимущества комбинации Мабтеры с сVP наблюдались у всех больных. Независимо от возраста. Количества экстранодальных поражений. Вовлечения костного мозга. Повышения уровня ЛДГ, β2-микроглобулина. Наличия В-симптомов. Массивности поражения. Количества узлов. Гемоглобина. Значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.
Поддерживающая терапия.
У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или сHOP поддерживающая терапия Мабтерой значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42,2 мес по сравнению с 14,3 мес у пациентов. Не получавших поддерживающую терапию. Снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживания без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% по сравнению с 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой. Поддерживающая терапия Мабтерой снижает риск смерти на 56%, а также время до назначения новой схемы терапии (38,8 по сравнению с 20,1 мес) и риск назначения новой схемы терапии на 50%.
У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16,5 до 53,7 мес и снижает риск рецидива на 67%.
Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP). Ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ). А также независимо от возраста. Пола. Стадии заболевания. Значений IPI) FLIPI. В-симптомов. Вовлечения костного мозга. Количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов. Числа предшествующих режимов терапии. Лучшего ответа на терапию. Уровня ЛДГ. Гемоглобина и β2-микроглобулина. За исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.
Применение схемы R-СНОР (Мабтера - 375 мг/м2 - в 1-й день цикла в комбинации с сHOP: циклофосфамид - 750 мг/м2. Доксорубицин - 50 мг/м2. Винкристин - 1,4 мг/м2 максимально до 1 мг - в 1-й день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут в дни 1-го по 5-й. Каждые 3 нед. Всего - 8 циклов) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) приводит к статистически достоверному увеличению «бессобытийной» выживаемости с 13 до 35 мес. По сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0,0001) (к «событиям» относят летальные исходы. Рецидивы или прогрессирование лимфомы. А также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 мес. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68,2% по сравнению с 57,4% в группе СНОР , при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0,0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76,2 и 62,4% соответственно; р=0,0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива - на 51%.
Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола. Возраста. Значения международного прогностического индекса с поправкой на возраст. ECOG, β2-микроглобулина. ЛДГ. Альбумина. В-симптомов. Массивности поражения. Вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.
Ревматоидный артрит.
Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект - не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР-20). По сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных. Независимо от титра ревматоидного фактора. Возраста. Пола. Площади поверхности тела. Расы. Предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов. Болевого индекса. С-реактивного белка. Ревматоидного фактора. Наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента. Оценки интенсивности боли по мнению пациента. Индекса степени потери трудоспособности.
Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно бóльшего числа пациентов при назначении Мабтеры с метотрексатом, по сравнению с монотерапией метотрексатом.
Пациенты. Получившие терапию препаратом Мабтера. Отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья HAQ-DI). Уменьшения слабости (FACIT-F) и улучшение как физических. Так и психических показателей по опроснику SF-36.
При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон - 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов. Количества лимфоцитов. Лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений. За исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых четырех недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой, так и в комбинация с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (ИЛ-6, С-РБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).
Частота ответа на терапию Мабтерой у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.
Основные показатели эффективности применения препарата при различных нозологиях и схемах лечения.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.
Монотерапия.
Первоначальная терапия - 4 нед.
У больных с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной. Получавших Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%. Полной ремиссии - 6%. Частичной ремиссии - 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания - 13 мес.
Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В. С и D (классификация IWF) была выше. Чем с подтипом А (58 и 12% соответственно). У больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см - выше. Чем при диаметре очага более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом - выше. Чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии - менее 3 мес) - 53 и 36% соответственно. Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга - 78% (по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга). Частота ответа на терапию Мабтерой не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Но получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0,0186).
Первоначальная терапия - 8 нед.
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%. Медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19,4 мес (диапазон - 5,3-38,9 мес).
Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением - 4 нед.
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов - 9,6 мес (диапазон - 4,5-26,8 мес).
Повторная терапия - 4 нед.
Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%. Медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших - 17,8 мес.
Комбинация с сVP (R-CVP).
При назначении комбинированной терапии R-CVP (Мабтера - 375 мг/м2 - в 1-й день каждого цикла. Циклофосфамид - 750 мг/м2. Винкристин - 1,4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон - 40 мг/м2/сут. В дни с 1-го по 5-й. Каждые 3 нед. Всего - 8 циклов) главный критерий эффективности - риск неудачи терапии снизился на 67% и время до неудачи терапии увеличилось с 6,7 мес до 25,9 мес (p<0,0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80,9% по сравнению с 57,2% (p<0,0001). Через 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9,8 мес в группе сVP (p<0,0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (p<0,0001). Частота выживания без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, по сравнению с 32% в группе сVP.
Мабтера увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14,5 до 27 мес (p<0,0001). Через 12 мес у 81% пациентов, получавших Мабтеру, не отмечено рецидива заболевания, по сравнению с 58% у пациентов, получавших только сVP.
Преимущества комбинации Мабтеры с сVP наблюдались у всех больных. Независимо от возраста. Количества экстранодальных поражений. Вовлечения костного мозга. Повышения уровня ЛДГ, β2-микроглобулина. Наличия В-симптомов. Массивности поражения. Количества узлов. Гемоглобина. Значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.
Поддерживающая терапия.
У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или сHOP поддерживающая терапия Мабтерой значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42,2 мес по сравнению с 14,3 мес у пациентов. Не получавших поддерживающую терапию. Снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживания без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% по сравнению с 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой. Поддерживающая терапия Мабтерой снижает риск смерти на 56%, а также время до назначения новой схемы терапии (38,8 по сравнению с 20,1 мес) и риск назначения новой схемы терапии на 50%.
У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16,5 до 53,7 мес и снижает риск рецидива на 67%.
Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP). Ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ). А также независимо от возраста. Пола. Стадии заболевания. Значений IPI) FLIPI. В-симптомов. Вовлечения костного мозга. Количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов. Числа предшествующих режимов терапии. Лучшего ответа на терапию. Уровня ЛДГ. Гемоглобина и β2-микроглобулина. За исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.
Применение схемы R-СНОР (Мабтера - 375 мг/м2 - в 1-й день цикла в комбинации с сHOP: циклофосфамид - 750 мг/м2. Доксорубицин - 50 мг/м2. Винкристин - 1,4 мг/м2 максимально до 1 мг - в 1-й день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут в дни 1-го по 5-й. Каждые 3 нед. Всего - 8 циклов) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) приводит к статистически достоверному увеличению «бессобытийной» выживаемости с 13 до 35 мес. По сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0,0001) (к «событиям» относят летальные исходы. Рецидивы или прогрессирование лимфомы. А также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 мес. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68,2% по сравнению с 57,4% в группе СНОР , при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0,0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76,2 и 62,4% соответственно; р=0,0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива - на 51%.
Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола. Возраста. Значения международного прогностического индекса с поправкой на возраст. ECOG, β2-микроглобулина. ЛДГ. Альбумина. В-симптомов. Массивности поражения. Вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.
Ревматоидный артрит.
Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект - не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР-20). По сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных. Независимо от титра ревматоидного фактора. Возраста. Пола. Площади поверхности тела. Расы. Предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов. Болевого индекса. С-реактивного белка. Ревматоидного фактора. Наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента. Оценки интенсивности боли по мнению пациента. Индекса степени потери трудоспособности.
Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно бóльшего числа пациентов при назначении Мабтеры с метотрексатом, по сравнению с монотерапией метотрексатом.
Пациенты. Получившие терапию препаратом Мабтера. Отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья HAQ-DI). Уменьшения слабости (FACIT-F) и улучшение как физических. Так и психических показателей по опроснику SF-36.
При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон - 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов. Количества лимфоцитов. Лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений. За исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых четырех недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой, так и в комбинация с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (ИЛ-6, С-РБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).
Частота ответа на терапию Мабтерой у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.
Особые указания
Мабтеру вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.
Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных в пределах 0,5-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, артериальную гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры и проведения поддерживающих мероприятий (в/в введений 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС ). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.
Побочное действие со стороны легких. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.
Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию Мабтерой продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс./мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью.
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых препаратов, необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и кортикостероидные препараты.
В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры следует отменить антигипертензивные ЛС.
Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении (<1,5 тыс./мкл) и тромбоцитопении (<75 тыс./мкл), поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтера применялась у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.
Инфекции. Очень редко при назначении комбинации Мабтеры с химиотерапией у пациентов с неходжкинской лимфомой отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры не установлена. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой не изучалась. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 нед до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.
Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузии, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами.
Неизвестно, влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.
Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных в пределах 0,5-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, артериальную гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры и проведения поддерживающих мероприятий (в/в введений 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС ). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.
Побочное действие со стороны легких. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.
Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию Мабтерой продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс./мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью.
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых препаратов, необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и кортикостероидные препараты.
В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры следует отменить антигипертензивные ЛС.
Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении (<1,5 тыс./мкл) и тромбоцитопении (<75 тыс./мкл), поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтера применялась у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.
Инфекции. Очень редко при назначении комбинации Мабтеры с химиотерапией у пациентов с неходжкинской лимфомой отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры не установлена. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой не изучалась. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 нед до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.
Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузии, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами.
Неизвестно, влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2,5 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Rituximab.
Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Rituximab.
Фатальные инфузионные реакции. Имеются сообщения о летальных исходах в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций. включая гипоксию. инфильтрацию легких. острый респираторный дистресс-синдром. инфаркт миокарда. фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. Примерно 80% фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии ( см «Инфузионные реакции» и «Меры предосторожности»).Синдром лизиса опухоли. Сообщалось об острой почечной недостаточности, развившейся при лечении ритуксимабом и требующей проведения диализа, имеются летальные случаи ( см «Осложнения со стороны почек» и «Меры предосторожности»).
Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных сD20-положительных клеток. Описано появление симптомов. характерных для синдрома лизиса опухоли (острая почечная недостаточность. гиперкалиемия. гипокальциемия. гиперурикемия. гиперфосфатемия). в течение 12-24 ч после первой инфузии ритуксимаба.
Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке ( см Синдром лизиса опухоли). а также у пациентов. которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной. В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.
Тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи. Описаны выраженные реакции, иногда сопровождавшиеся смертью, в связи с лечением ритуксимабом ( см «Меры предосторожности»). Эти реакции включают паранеопластическую пузырчатку (редко встречающееся заболевание. которое проявляется у пациентов со злокачественными новообразованиями). синдром Стивенса-Джонсона. лихеноидный дерматит. везикулезно-буллезный дерматит. токсический эпидермальный некролиз. Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 до 13 нед после введения ритуксимаба. Пациенты с тяжелыми кожными реакциями не должны получать когда-либо в дальнейшем инфузии ритуксимаба (безопасность повторного введения ритуксимаба у этой группы пациентов не оценивали).
Большинство серьезных побочных реакций. вызванных ритуксимабом. включает: инфузионные реакции. синдром лизиса опухоли. реакции со стороны слизистых оболочек и кожи. реакции гиперчувствительности. сердечные аритмии. стенокардию. почечную недостаточность. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.
Монотерапия ритуксимабом.
В таблице 1 представлены данные о побочных эффектах, которые наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии (N=356), при проведении нерандомизированных несравнительных исследований. Большинство пациентов получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель. В числе этих пациентов у 39 были большие опухоли (величина ?10 см) и 60 пациентов, которые получили более 1 курса терапии ритуксимабом. Побочные эффекты наибольшей выраженности объединены в графе как «3 и 4 степень тяжести» в соответствии с National сancer Institute сommon Toxicity сriteria.
Данные о побочных эффектах. полученные при проведении клинических испытаний. не могут быть использованы напрямую для сравнения с результатами других клинических исследований ( разные исследования проводятся с различным набором условий). а также для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике. поскольку состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех. которые превалировали в клинических испытаниях. Однако информация о побочных эффектах. наблюдавшихся при проведении клинических испытаний. может дать представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов в развитие неблагоприятных эффектов при применении ЛС в популяции.
В таблице указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные при проведении клинических испытаний не менее чем у 5% пациентов за период 12 мес после терапии ритуксимабом.
Таблица 1.
Побочные явления, наблюдавшиеся в клинических испытаниях при терапии ритуксимабом.
| Системы организма/Побочные эффекты | Частота нежелательных явлений | |
| Любая степень тяжести (%) | 3 и 4 степень тяжести (%) | |
| Любой побочный эффект | 99 | 57 |
| Организм в целом | 86 | 10 |
| Лихорадка | 53 | 1 |
| Озноб | 33 | 3 |
| Инфекция | 31 | 4 |
| Астения | 26 | 1 |
| Головная боль | 19 | 1 |
| Абдоминальная боль | 14 | 1 |
| Боль | 12 | 1 |
| Боль в спине | 10 | 1 |
| Раздражение глотки | 9 | 0 |
| Приливы крови к лицу | 5 | 0 |
| Сердечно-сосудистая система | 25 | 3 |
| Гипотензия | 10 | 1 |
| Гипертензия | 6 | 1 |
| Пищеварительная система | 37 | 2 |
| Тошнота | 23 | 1 |
| Диарея | 10 | 1 |
| Запор | 3 | 1 |
| Рвота | 10 | 1 |
| Кроветворение | 67 | 48 |
| Лимфопения | 48 | 40 |
| Лейкопения | 14 | 4 |
| Нейтропения | 14 | 6 |
| Тромбоцитопения | 12 | 2 |
| Анемия | 8 | 3 |
| Прочие | 38 | 3 |
| Ангиоэдема | 11 | 1 |
| Гипергликемия | 9 | 1 |
| Периферический отек | 8 | 0 |
| Повышение активности ЛДГ | 7 | 0 |
| Гриппоподобные симптомы | 5 | 4 |
| Скелетно-мышечная система | 26 | 3 |
| Миалгия | 10 | 1 |
| Артралгия | 10 | 1 |
| Нервная система | 32 | 1 |
| Головокружение | 10 | 1 |
| Тревога | 5 | 1 |
| Респираторная система | 38 | 4 |
| Усиление кашля | 13 | 1 |
| Ринит | 12 | 1 |
| Бронхоспазм | 8 | 1 |
| Диспноэ | 7 | 1 |
| Синусит | 6 | 0 |
| Кожа и ее придатки | 44 | 2 |
| Ночной пот | 15 | 1 |
| Сыпь | 15 | 1 |
| Зуд | 14 | 1 |
| Крапивница | 8 | 1 |
Факторы риска, имеющие связь с повышением частоты побочных явлений. Введение 8 доз ритуксимаба 1 раз в неделю приводило к увеличению частоты побочных реакций 3 и 4 степени тяжести до 70% (в сравнении с 57% при введении 4 доз). Частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, повторно получающих ритуксимаб, по сравнению с начальным лечением (58 и 57% соответственно).
У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ?10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов <10 см (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций - абдоминальная боль. анемия. диспноэ. гипотензия. нейтропения.
Инфузионные реакции ( см также Фатальные инфузионные реакции и «Меры предосторожности»). У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи. Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота. зуд. ангионевротический отек. астения. гипотензия. головная боль. бронхоспазм. раздражение в горле. ринит. крапивница. сыпь. рвота. миалгия. головокружение. гипертензия. Как правило. эти реакции возникают в пределах 30-120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий (в тч в/в введений физиологического раствора. дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 пациентам. получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) или 8 (N=37) недель. частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77%. а при каждой последующей инфузии она снижалась: до 30% (4-я инфузия) и 14% (8-я инфузия).
Инфекционные осложнения. Ритуксимаб приводит к истощению пула в-клеток у 70-80% больных и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов; лимфопения с медианой продолжительности 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней). Частота инфекций составила 31%: 19% - бактериальные инфекции. 10% - вирусные. 1% - грибковые. 6% - неизвестной этиологии (эти процентные величины не следует складывать. у отдельно взятого пациента может быть зафиксировано более одного типа инфекции). Серьезные случаи (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечались у 2% пациентов.
Гематологические нежелательные явления. В ходе клинических испытаний у пациентов. леченных ритуксимабом. в 48% случаев развивалась цитопения. в тч лимфопения (40%). нейтропения (6%). лейкопения (4%). анемия (3%). тромбоцитопения (2%). Медиана продолжительности лимфопении составила 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней), нейтропении - 13 дней (диапазон от 2 до 116 дней). После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) и 2 случая гемолитической анемии.
Кроме того. имеется ограниченное число постмаркетинговых сообщений о пролонгированной панцитопении. гипоплазии костного мозга и поздней нейтропении (определяемой как встречающаяся спустя 40 дней после последней инъекции ритуксимаба) у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями.
Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Сердечно-сосудистые реакции 3-й и 4-й степени тяжести включают гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.
Инфузия должна быть прекращена в случае развития серьезной, угрожающей жизни аритмии. Пациентам, у которых развилась клинически выраженная аритмия, следует провести сердечный мониторинг во время и после следующих инфузий ритуксимаба. У пациентов с предшествующими сердечными нарушениями. включая аритмию и стенокардию. возможно проявление этой симптоматики во время терапии ритуксимабом. поэтому следует проводить у них мониторинг на протяжении всего периода инфузии и немедленно после нее.
Легочная симптоматика. В клинических испытаниях легочные нежелательные явления наблюдались у 135 пациентов (38%). Наиболее общие побочные эффекты со стороны респираторной системы включали: усиление кашля, ринит, бронхоспазм, диспноэ, синусит. Как в клинических исследованиях. так и в постмаркетинговых наблюдениях имелось ограниченное число сообщений об облитерирующем бронхиолите. наличествующем вплоть до 6 мес после инфузии ритуксимаба. и ограниченное число сообщений о пневмоните (включая интерстициальный пневмонит). присутствующем вплоть до 3 мес после инфузии ритуксимаба (некоторые из перечисленных легочных осложнений имели летальный исход). Безопасность возобновления или продолжения введения ритуксимаба у пациентов с пневмонитом или облитерирующим бронхиолитом неизвестна.
Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до диагностирования гепатита была примерно 4 мес после начала инъекций ритуксимаба и примерно 1 мес после последней дозы.
Пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В следует обследовать до начала лечения ритуксимабом для выявления вируса. Носители вируса гепатита В должны быть тщательно обследованы на предмет выявления признаков активной инфекции и симптомов гепатита во время терапии ритуксимабом и через несколько месяцев после нее. В случае развития у пациента вирусного гепатита ритуксимаб и любая сопутствующая химиотерапия должны быть отменены и назначено соответствующее лечение, в т.ч начальная противовирусная терапия. Недостаточно данных, показывающих безопасность возобновления лечения ритуксимабом пациентов, у которых развился гепатит вследствие реактивации вируса гепатита В.
Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.
Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты. В клинических испытаниях менее 5% и более 1% наблюдаемых пациентов имели следующие побочные эффекты (причинная связь с назначением ритуксимаба не установлена) - ажитация. анорексия. артрит. конъюнктивит. депрессия. диспепсия. эдема. гиперкинезия. гипертензия. гипестезия. гипогликемия. боль в месте инъекции. инсомния. нарушение слезоотделения. недомогание. раздражительность. неврит. нейропатия. парестезия. сонливость. вертиго. понижение массы тела.