Ритуксимаб

Побочные эффекты Rituximab.

 Фатальные инфузионные реакции. Имеются сообщения о летальных исходах в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций. включая гипоксию. инфильтрацию легких. острый респираторный дистресс-синдром. инфаркт миокарда. фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. Примерно 80% фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии ( см «Инфузионные реакции» и «Меры предосторожности»).
 Синдром лизиса опухоли. Сообщалось об острой почечной недостаточности, развившейся при лечении ритуксимабом и требующей проведения диализа, имеются летальные случаи ( см «Осложнения со стороны почек» и «Меры предосторожности»).
 Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных сD20-положительных клеток. Описано появление симптомов. характерных для синдрома лизиса опухоли (острая почечная недостаточность. гиперкалиемия. гипокальциемия. гиперурикемия. гиперфосфатемия). в течение 12-24 ч после первой инфузии ритуксимаба.
 Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке ( см Синдром лизиса опухоли). а также у пациентов. которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной. В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.
 Тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи. Описаны выраженные реакции, иногда сопровождавшиеся смертью, в связи с лечением ритуксимабом ( см «Меры предосторожности»). Эти реакции включают паранеопластическую пузырчатку (редко встречающееся заболевание. которое проявляется у пациентов со злокачественными новообразованиями). синдром Стивенса-Джонсона. лихеноидный дерматит. везикулезно-буллезный дерматит. токсический эпидермальный некролиз. Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 до 13 нед после введения ритуксимаба. Пациенты с тяжелыми кожными реакциями не должны получать когда-либо в дальнейшем инфузии ритуксимаба (безопасность повторного введения ритуксимаба у этой группы пациентов не оценивали).
 Большинство серьезных побочных реакций. вызванных ритуксимабом. включает: инфузионные реакции. синдром лизиса опухоли. реакции со стороны слизистых оболочек и кожи. реакции гиперчувствительности. сердечные аритмии. стенокардию. почечную недостаточность. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.
 Монотерапия ритуксимабом.
 В таблице 1 представлены данные о побочных эффектах, которые наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии (N=356), при проведении нерандомизированных несравнительных исследований. Большинство пациентов получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 недель. В числе этих пациентов у 39 были большие опухоли (величина ?10 см) и 60 пациентов, которые получили более 1 курса терапии ритуксимабом. Побочные эффекты наибольшей выраженности объединены в графе как «3 и 4 степень тяжести» в соответствии с National сancer Institute сommon Toxicity сriteria.
 Данные о побочных эффектах. полученные при проведении клинических испытаний. не могут быть использованы напрямую для сравнения с результатами других клинических исследований ( разные исследования проводятся с различным набором условий). а также для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике. поскольку состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех. которые превалировали в клинических испытаниях. Однако информация о побочных эффектах. наблюдавшихся при проведении клинических испытаний. может дать представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов в развитие неблагоприятных эффектов при применении ЛС в популяции.
 В таблице указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные при проведении клинических испытаний не менее чем у 5% пациентов за период 12 мес после терапии ритуксимабом.
 Таблица 1.
 Побочные явления, наблюдавшиеся в клинических испытаниях при терапии ритуксимабом.

Системы организма/Побочные эффекты	Частота нежелательных явлений
	Любая степень тяжести (%)	3 и 4 степень тяжести (%)
Любой побочный эффект	99	57
Организм в целом	86	10
Лихорадка	53	1
Озноб	33	3
Инфекция	31	4
Астения	26	1
Головная боль	19	1
Абдоминальная боль	14	1
Боль	12	1
Боль в спине	10	1
Раздражение глотки	9	0
Приливы крови к лицу	5	0
Сердечно-сосудистая система	25	3
Гипотензия	10	1
Гипертензия	6	1
Пищеварительная система	37	2
Тошнота	23	1
Диарея	10	1
Запор	3	1
Рвота	10	1
Кроветворение	67	48
Лимфопения	48	40
Лейкопения	14	4
Нейтропения	14	6
Тромбоцитопения	12	2
Анемия	8	3
Прочие	38	3
Ангиоэдема	11	1
Гипергликемия	9	1
Периферический отек	8	0
Повышение активности ЛДГ	7	0
Гриппоподобные симптомы	5	4
Скелетно-мышечная система	26	3
Миалгия	10	1
Артралгия	10	1
Нервная система	32	1
Головокружение	10	1
Тревога	5	1
Респираторная система	38	4
Усиление кашля	13	1
Ринит	12	1
Бронхоспазм	8	1
Диспноэ	7	1
Синусит	6	0
Кожа и ее придатки	44	2
Ночной пот	15	1
Сыпь	15	1
Зуд	14	1
Крапивница	8	1

 Факторы риска, имеющие связь с повышением частоты побочных явлений. Введение 8 доз ритуксимаба 1 раз в неделю приводило к увеличению частоты побочных реакций 3 и 4 степени тяжести до 70% (в сравнении с 57% при введении 4 доз). Частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, повторно получающих ритуксимаб, по сравнению с начальным лечением (58 и 57% соответственно).
 У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ?10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов <10 см (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций - абдоминальная боль. анемия. диспноэ. гипотензия. нейтропения.
 Инфузионные реакции ( см также Фатальные инфузионные реакции и «Меры предосторожности»). У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи. Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота. зуд. ангионевротический отек. астения. гипотензия. головная боль. бронхоспазм. раздражение в горле. ринит. крапивница. сыпь. рвота. миалгия. головокружение. гипертензия. Как правило. эти реакции возникают в пределах 30-120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий (в тч в/в введений физиологического раствора. дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 пациентам. получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) или 8 (N=37) недель. частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77%. а при каждой последующей инфузии она снижалась: до 30% (4-я инфузия) и 14% (8-я инфузия).
 Инфекционные осложнения. Ритуксимаб приводит к истощению пула в-клеток у 70-80% больных и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов; лимфопения с медианой продолжительности 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней). Частота инфекций составила 31%: 19% - бактериальные инфекции. 10% - вирусные. 1% - грибковые. 6% - неизвестной этиологии (эти процентные величины не следует складывать. у отдельно взятого пациента может быть зафиксировано более одного типа инфекции). Серьезные случаи (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечались у 2% пациентов.
 Гематологические нежелательные явления. В ходе клинических испытаний у пациентов. леченных ритуксимабом. в 48% случаев развивалась цитопения. в тч лимфопения (40%). нейтропения (6%). лейкопения (4%). анемия (3%). тромбоцитопения (2%). Медиана продолжительности лимфопении составила 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней), нейтропении - 13 дней (диапазон от 2 до 116 дней). После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) и 2 случая гемолитической анемии.
 Кроме того. имеется ограниченное число постмаркетинговых сообщений о пролонгированной панцитопении. гипоплазии костного мозга и поздней нейтропении (определяемой как встречающаяся спустя 40 дней после последней инъекции ритуксимаба) у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями.
 Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Сердечно-сосудистые реакции 3-й и 4-й степени тяжести включают гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.
 Инфузия должна быть прекращена в случае развития серьезной, угрожающей жизни аритмии. Пациентам, у которых развилась клинически выраженная аритмия, следует провести сердечный мониторинг во время и после следующих инфузий ритуксимаба. У пациентов с предшествующими сердечными нарушениями. включая аритмию и стенокардию. возможно проявление этой симптоматики во время терапии ритуксимабом. поэтому следует проводить у них мониторинг на протяжении всего периода инфузии и немедленно после нее.
 Легочная симптоматика. В клинических испытаниях легочные нежелательные явления наблюдались у 135 пациентов (38%). Наиболее общие побочные эффекты со стороны респираторной системы включали: усиление кашля, ринит, бронхоспазм, диспноэ, синусит. Как в клинических исследованиях. так и в постмаркетинговых наблюдениях имелось ограниченное число сообщений об облитерирующем бронхиолите. наличествующем вплоть до 6 мес после инфузии ритуксимаба. и ограниченное число сообщений о пневмоните (включая интерстициальный пневмонит). присутствующем вплоть до 3 мес после инфузии ритуксимаба (некоторые из перечисленных легочных осложнений имели летальный исход). Безопасность возобновления или продолжения введения ритуксимаба у пациентов с пневмонитом или облитерирующим бронхиолитом неизвестна.
 Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до диагностирования гепатита была примерно 4 мес после начала инъекций ритуксимаба и примерно 1 мес после последней дозы.
 Пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В следует обследовать до начала лечения ритуксимабом для выявления вируса. Носители вируса гепатита В должны быть тщательно обследованы на предмет выявления признаков активной инфекции и симптомов гепатита во время терапии ритуксимабом и через несколько месяцев после нее. В случае развития у пациента вирусного гепатита ритуксимаб и любая сопутствующая химиотерапия должны быть отменены и назначено соответствующее лечение, в т.ч начальная противовирусная терапия. Недостаточно данных, показывающих безопасность возобновления лечения ритуксимабом пациентов, у которых развился гепатит вследствие реактивации вируса гепатита В.
 Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.
 Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты. В клинических испытаниях менее 5% и более 1% наблюдаемых пациентов имели следующие побочные эффекты (причинная связь с назначением ритуксимаба не установлена) - ажитация. анорексия. артрит. конъюнктивит. депрессия. диспепсия. эдема. гиперкинезия. гипертензия. гипестезия. гипогликемия. боль в месте инъекции. инсомния. нарушение слезоотделения. недомогание. раздражительность. неврит. нейропатия. парестезия. сонливость. вертиго. понижение массы тела.