|
|
Другие названия и синонимы
Rituxara.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L01FA01 Ритуксимаб.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Rituximab.
Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.Использование препарата Rituximab при кормлении грудью.
Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода. Не проводилось длительных исследований на животных для установления потенциальной канцерогенности, мутагенности, влияния на фертильность, не изучалось токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных. Может ли ритуксимаб оказывать повреждающее действие на плод при назначении беременным женщинам и влияет ли на способность к деторождению, неизвестно. Известно, что иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула в-клеток у плода. Во время и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.Категория действия на плод по FDA. с.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком у женщин. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, в грудное молоко попадают, ритуксимаб не следует назначать кормящим матерям.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Rituximab.
Фатальные инфузионные реакции. Имеются сообщения о летальных исходах в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций. включая гипоксию. инфильтрацию легких. острый респираторный дистресс-синдром. инфаркт миокарда. фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. Примерно 80% фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии ( см «Инфузионные реакции» и «Меры предосторожности»).Синдром лизиса опухоли. Сообщалось об острой почечной недостаточности, развившейся при лечении ритуксимабом и требующей проведения диализа, имеются летальные случаи ( см «Осложнения со стороны почек» и «Меры предосторожности»).
Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных сD20-положительных клеток. Описано появление симптомов. характерных для синдрома лизиса опухоли (острая почечная недостаточность. гиперкалиемия. гипокальциемия. гиперурикемия. гиперфосфатемия). в течение 12-24 ч после первой инфузии ритуксимаба.
Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке ( см Синдром лизиса опухоли). а также у пациентов. которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной. В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.
Тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи. Описаны выраженные реакции, иногда сопровождавшиеся смертью, в связи с лечением ритуксимабом ( см «Меры предосторожности»). Эти реакции включают паранеопластическую пузырчатку (редко встречающееся заболевание. которое проявляется у пациентов со злокачественными новообразованиями). синдром Стивенса-Джонсона. лихеноидный дерматит. везикулезно-буллезный дерматит. токсический эпидермальный некролиз. Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 до 13 нед после введения ритуксимаба. Пациенты с тяжелыми кожными реакциями не должны получать когда-либо в дальнейшем инфузии ритуксимаба (безопасность повторного введения ритуксимаба у этой группы пациентов не оценивали).
Большинство серьезных побочных реакций. вызванных ритуксимабом. включает: инфузионные реакции. синдром лизиса опухоли. реакции со стороны слизистых оболочек и кожи. реакции гиперчувствительности. сердечные аритмии. стенокардию. почечную недостаточность. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.
Монотерапия ритуксимабом.
В таблице 1 представлены данные о побочных эффектах, которые наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии (N=356), при проведении нерандомизированных несравнительных исследований. Большинство пациентов получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель. В числе этих пациентов у 39 были большие опухоли (величина ?10 см) и 60 пациентов, которые получили более 1 курса терапии ритуксимабом. Побочные эффекты наибольшей выраженности объединены в графе как «3 и 4 степень тяжести» в соответствии с National сancer Institute сommon Toxicity сriteria.
Данные о побочных эффектах. полученные при проведении клинических испытаний. не могут быть использованы напрямую для сравнения с результатами других клинических исследований ( разные исследования проводятся с различным набором условий). а также для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике. поскольку состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех. которые превалировали в клинических испытаниях. Однако информация о побочных эффектах. наблюдавшихся при проведении клинических испытаний. может дать представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов в развитие неблагоприятных эффектов при применении ЛС в популяции.
В таблице указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные при проведении клинических испытаний не менее чем у 5% пациентов за период 12 мес после терапии ритуксимабом.
Таблица 1.
Побочные явления, наблюдавшиеся в клинических испытаниях при терапии ритуксимабом.
| Системы организма/Побочные эффекты | Частота нежелательных явлений | |
| Любая степень тяжести (%) | 3 и 4 степень тяжести (%) | |
| Любой побочный эффект | 99 | 57 |
| Организм в целом | 86 | 10 |
| Лихорадка | 53 | 1 |
| Озноб | 33 | 3 |
| Инфекция | 31 | 4 |
| Астения | 26 | 1 |
| Головная боль | 19 | 1 |
| Абдоминальная боль | 14 | 1 |
| Боль | 12 | 1 |
| Боль в спине | 10 | 1 |
| Раздражение глотки | 9 | 0 |
| Приливы крови к лицу | 5 | 0 |
| Сердечно-сосудистая система | 25 | 3 |
| Гипотензия | 10 | 1 |
| Гипертензия | 6 | 1 |
| Пищеварительная система | 37 | 2 |
| Тошнота | 23 | 1 |
| Диарея | 10 | 1 |
| Запор | 3 | 1 |
| Рвота | 10 | 1 |
| Кроветворение | 67 | 48 |
| Лимфопения | 48 | 40 |
| Лейкопения | 14 | 4 |
| Нейтропения | 14 | 6 |
| Тромбоцитопения | 12 | 2 |
| Анемия | 8 | 3 |
| Прочие | 38 | 3 |
| Ангиоэдема | 11 | 1 |
| Гипергликемия | 9 | 1 |
| Периферический отек | 8 | 0 |
| Повышение активности ЛДГ | 7 | 0 |
| Гриппоподобные симптомы | 5 | 4 |
| Скелетно-мышечная система | 26 | 3 |
| Миалгия | 10 | 1 |
| Артралгия | 10 | 1 |
| Нервная система | 32 | 1 |
| Головокружение | 10 | 1 |
| Тревога | 5 | 1 |
| Респираторная система | 38 | 4 |
| Усиление кашля | 13 | 1 |
| Ринит | 12 | 1 |
| Бронхоспазм | 8 | 1 |
| Диспноэ | 7 | 1 |
| Синусит | 6 | 0 |
| Кожа и ее придатки | 44 | 2 |
| Ночной пот | 15 | 1 |
| Сыпь | 15 | 1 |
| Зуд | 14 | 1 |
| Крапивница | 8 | 1 |
Факторы риска, имеющие связь с повышением частоты побочных явлений. Введение 8 доз ритуксимаба 1 раз в неделю приводило к увеличению частоты побочных реакций 3 и 4 степени тяжести до 70% (в сравнении с 57% при введении 4 доз). Частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, повторно получающих ритуксимаб, по сравнению с начальным лечением (58 и 57% соответственно).
У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ?10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов <10 см (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций - абдоминальная боль. анемия. диспноэ. гипотензия. нейтропения.
Инфузионные реакции ( см также Фатальные инфузионные реакции и «Меры предосторожности»). У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи. Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота. зуд. ангионевротический отек. астения. гипотензия. головная боль. бронхоспазм. раздражение в горле. ринит. крапивница. сыпь. рвота. миалгия. головокружение. гипертензия. Как правило. эти реакции возникают в пределах 30-120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий (в тч в/в введений физиологического раствора. дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 пациентам. получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) или 8 (N=37) недель. частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77%. а при каждой последующей инфузии она снижалась: до 30% (4-я инфузия) и 14% (8-я инфузия).
Инфекционные осложнения. Ритуксимаб приводит к истощению пула в-клеток у 70-80% больных и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов; лимфопения с медианой продолжительности 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней). Частота инфекций составила 31%: 19% - бактериальные инфекции. 10% - вирусные. 1% - грибковые. 6% - неизвестной этиологии (эти процентные величины не следует складывать. у отдельно взятого пациента может быть зафиксировано более одного типа инфекции). Серьезные случаи (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечались у 2% пациентов.
Гематологические нежелательные явления. В ходе клинических испытаний у пациентов. леченных ритуксимабом. в 48% случаев развивалась цитопения. в тч лимфопения (40%). нейтропения (6%). лейкопения (4%). анемия (3%). тромбоцитопения (2%). Медиана продолжительности лимфопении составила 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней), нейтропении - 13 дней (диапазон от 2 до 116 дней). После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) и 2 случая гемолитической анемии.
Кроме того. имеется ограниченное число постмаркетинговых сообщений о пролонгированной панцитопении. гипоплазии костного мозга и поздней нейтропении (определяемой как встречающаяся спустя 40 дней после последней инъекции ритуксимаба) у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями.
Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Сердечно-сосудистые реакции 3-й и 4-й степени тяжести включают гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.
Инфузия должна быть прекращена в случае развития серьезной, угрожающей жизни аритмии. Пациентам, у которых развилась клинически выраженная аритмия, следует провести сердечный мониторинг во время и после следующих инфузий ритуксимаба. У пациентов с предшествующими сердечными нарушениями. включая аритмию и стенокардию. возможно проявление этой симптоматики во время терапии ритуксимабом. поэтому следует проводить у них мониторинг на протяжении всего периода инфузии и немедленно после нее.
Легочная симптоматика. В клинических испытаниях легочные нежелательные явления наблюдались у 135 пациентов (38%). Наиболее общие побочные эффекты со стороны респираторной системы включали: усиление кашля, ринит, бронхоспазм, диспноэ, синусит. Как в клинических исследованиях. так и в постмаркетинговых наблюдениях имелось ограниченное число сообщений об облитерирующем бронхиолите. наличествующем вплоть до 6 мес после инфузии ритуксимаба. и ограниченное число сообщений о пневмоните (включая интерстициальный пневмонит). присутствующем вплоть до 3 мес после инфузии ритуксимаба (некоторые из перечисленных легочных осложнений имели летальный исход). Безопасность возобновления или продолжения введения ритуксимаба у пациентов с пневмонитом или облитерирующим бронхиолитом неизвестна.
Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до диагностирования гепатита была примерно 4 мес после начала инъекций ритуксимаба и примерно 1 мес после последней дозы.
Пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В следует обследовать до начала лечения ритуксимабом для выявления вируса. Носители вируса гепатита В должны быть тщательно обследованы на предмет выявления признаков активной инфекции и симптомов гепатита во время терапии ритуксимабом и через несколько месяцев после нее. В случае развития у пациента вирусного гепатита ритуксимаб и любая сопутствующая химиотерапия должны быть отменены и назначено соответствующее лечение, в т.ч начальная противовирусная терапия. Недостаточно данных, показывающих безопасность возобновления лечения ритуксимабом пациентов, у которых развился гепатит вследствие реактивации вируса гепатита В.
Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.
Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты. В клинических испытаниях менее 5% и более 1% наблюдаемых пациентов имели следующие побочные эффекты (причинная связь с назначением ритуксимаба не установлена) - ажитация. анорексия. артрит. конъюнктивит. депрессия. диспепсия. эдема. гиперкинезия. гипертензия. гипестезия. гипогликемия. боль в месте инъекции. инсомния. нарушение слезоотделения. недомогание. раздражительность. неврит. нейропатия. парестезия. сонливость. вертиго. понижение массы тела.