|
|
Другие названия и синонимы
Nusinersen.Фармакологическая группа
Латинское название
Nusinersenum ( Nusinerseni).
Используется в лечении
Код CAS
1258984-36-9.
Фармакологическое действие
Нейромодулирующее, стимулирующее нервно-мышечную передачу.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (АСО), структура которого специально разработана для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), представляющей собой прогрессирующее нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной развития которого являются мутации в длинном плече хромосомы 5 (5q). Эти мутации приводят к утрате функции гена SMN1 (survival motor neuron 1 - гена 1, отвечающего за выживание двигательных нейронов), следствием чего является дефицит белка SMN. За выработку белка SMN также отвечает ген SMN2, однако количество функционального белка, образуемого при участии SMN2, низкое. СМА представляет собой спектр различных клинических состояний, при этом тяжесть заболевания зависит от возраста дебюта и количества копий гена SMN2.
Нусинерсен увеличивает долю транскриптов мРНК с включением экзона 7 гена SMN2, связываясь с интронным сайленсером сплайсинга (intronic splice silencing site - ISS N1), расположенным в интроне 7 предшественника мРНК гена SMN2. Связываясь с ним, АСО вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК SMN2. После синтеза мРНК SMN2 может происходить ее трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохраненной функциональной активностью.
Фармакодинамика.
Фармакодинамические эффекты соответствуют биологическим эффектам нусинерсена. Образцы тканей спинного мозга в грудных отделах, полученные у младенцев, получавших терапию, содержали более высокие уровни мРНК SMN2 с экзоном 7, по сравнению с этими данными у младенцев с СМА, не получавшими такую терапию.
Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (АСО), структура которого специально разработана для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), представляющей собой прогрессирующее нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной развития которого являются мутации в длинном плече хромосомы 5 (5q). Эти мутации приводят к утрате функции гена SMN1 (survival motor neuron 1 - гена 1, отвечающего за выживание двигательных нейронов), следствием чего является дефицит белка SMN. За выработку белка SMN также отвечает ген SMN2, однако количество функционального белка, образуемого при участии SMN2, низкое. СМА представляет собой спектр различных клинических состояний, при этом тяжесть заболевания зависит от возраста дебюта и количества копий гена SMN2.
Нусинерсен увеличивает долю транскриптов мРНК с включением экзона 7 гена SMN2, связываясь с интронным сайленсером сплайсинга (intronic splice silencing site - ISS N1), расположенным в интроне 7 предшественника мРНК гена SMN2. Связываясь с ним, АСО вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК SMN2. После синтеза мРНК SMN2 может происходить ее трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохраненной функциональной активностью.
Фармакодинамика.
Фармакодинамические эффекты соответствуют биологическим эффектам нусинерсена. Образцы тканей спинного мозга в грудных отделах, полученные у младенцев, получавших терапию, содержали более высокие уровни мРНК SMN2 с экзоном 7, по сравнению с этими данными у младенцев с СМА, не получавшими такую терапию.
Фармакокинетика
Фармакокинетика нусинерсена после однократных и многократных интратекальных инъекций определялась у педиатрических пациентов с диагнозом СМА.
Абсорбция.
Интратекальные инъекции нусинерсена в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) обеспечивают полное распределение нусинерсена по всей ЦСЖ в ткани ЦНС, являющиеся мишенями его терапевтического действия. Средние минимальные остаточные концентрации нусинерсена в ЦСЖ увеличивались примерно в 1,4-3 раза после многократного введения, достигая равновесного состояния примерно в течение 24 мес. При дополнительных введениях нусинерсена после достижения равновесного состояния дальнейшего накопления в ЦСЖ или тканях ЦНС не ожидается.
После интратекального введения нусинерсена минимальные остаточные концентрации в плазме крови были относительно низки по сравнению с остаточными концентрациями в ЦСЖ. Медиана значений Тmах в плазме крови составляла от 1,7 до 6 Наблюдалось дозопропорциональное увеличение средних значений Сmах и AUC в плазме крови в пределах изученного диапазона доз. После многократных введений не наблюдалось признаков кумуляции со стороны показателей, отражающих системные уровни в плазме (Сmах и AUC).
Распределение.
Согласно материалам вскрытия (n=3), отмечается широкое распределение нусинерсена, введенного интратекально, в ЦНС с достижением терапевтических концентраций в тканях спинного мозга, представляющих собой терапевтическую мишень. Кроме того, продемонстрировано наличие нусинерсена в нейронах и прочих клеточных популяциях спинного и головного мозга, а также в периферических тканях, в частности в скелетных мышцах, печени и почках.
Биотрансформация.
Нусинерсен медленно метаболизируется под воздействием гидролиза, опосредованного экзонуклеазами (3 и 5 ) и не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов сYР450.
Выведение.
Средний расчетный терминальный 1/2T1/2 из ЦСЖ составляет 135-177 дней. Наиболее вероятный основной способ выведения - экскреция нусинерсена и его метаболитов с мочой.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек и печени. Фармакокинетика нусинерсена у пациентов с нарушением функции почек или печени не изучена.
Пол. Популяционный фармакокинетический анализ свидетельствует об отсутствии влияния пола на фармакокинетику нусинерсена.
Абсорбция.
Интратекальные инъекции нусинерсена в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) обеспечивают полное распределение нусинерсена по всей ЦСЖ в ткани ЦНС, являющиеся мишенями его терапевтического действия. Средние минимальные остаточные концентрации нусинерсена в ЦСЖ увеличивались примерно в 1,4-3 раза после многократного введения, достигая равновесного состояния примерно в течение 24 мес. При дополнительных введениях нусинерсена после достижения равновесного состояния дальнейшего накопления в ЦСЖ или тканях ЦНС не ожидается.
После интратекального введения нусинерсена минимальные остаточные концентрации в плазме крови были относительно низки по сравнению с остаточными концентрациями в ЦСЖ. Медиана значений Тmах в плазме крови составляла от 1,7 до 6 Наблюдалось дозопропорциональное увеличение средних значений Сmах и AUC в плазме крови в пределах изученного диапазона доз. После многократных введений не наблюдалось признаков кумуляции со стороны показателей, отражающих системные уровни в плазме (Сmах и AUC).
Распределение.
Согласно материалам вскрытия (n=3), отмечается широкое распределение нусинерсена, введенного интратекально, в ЦНС с достижением терапевтических концентраций в тканях спинного мозга, представляющих собой терапевтическую мишень. Кроме того, продемонстрировано наличие нусинерсена в нейронах и прочих клеточных популяциях спинного и головного мозга, а также в периферических тканях, в частности в скелетных мышцах, печени и почках.
Биотрансформация.
Нусинерсен медленно метаболизируется под воздействием гидролиза, опосредованного экзонуклеазами (3 и 5 ) и не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов сYР450.
Выведение.
Средний расчетный терминальный 1/2T1/2 из ЦСЖ составляет 135-177 дней. Наиболее вероятный основной способ выведения - экскреция нусинерсена и его метаболитов с мочой.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек и печени. Фармакокинетика нусинерсена у пациентов с нарушением функции почек или печени не изучена.
Пол. Популяционный фармакокинетический анализ свидетельствует об отсутствии влияния пола на фармакокинетику нусинерсена.
Показания к применению
Лечение спинальной мышечной атрофии.
Противопоказания
Гиперчувствительность.
При беременности и кормлении грудью
Данные о применении нусинерсена у женщин во время беременности отсутствуют. Должна быть проведена оценка соотношения пользы и риска лечения у женщин детородного возраста или во время беременности.
Данные о применении нусинерсена у женщин в период грудного вскармливания отсутствуют.
Фертильность.
В токсикологических исследованиях на животных не обнаружено влияния на репродуктивные органы, фертильность мужских или женских особей, развитие эмбриона и плода.
Данные о применении нусинерсена у женщин в период грудного вскармливания отсутствуют.
Фертильность.
В токсикологических исследованиях на животных не обнаружено влияния на репродуктивные органы, фертильность мужских или женских особей, развитие эмбриона и плода.
Побочные эффекты
Оценка безопасности нусинерсена основывалась на результатах двух клинических исследованияй III фазы с участием младенцев (CS3B) и детей (CS4) с СМА. результатах открытых исследований с участием младенцев с генетически диагностированной СМА до появления симптомов. а также младенцев и детей с СМА. Из 260 пациентов, получавших нусинерсен на протяжении максимум 4 лет, 154 пациента получали его в течение как минимум 1 года.
Нежелательные реакции. связанные с люмбальной пункцией. зарегистрированные в исследовании сS4 (поздняя манифестация СМА)и наблюдавшиеся с частотой как минимум на 5% выше у пациентов (n=84). получавших нусинерсен. по сравнению с пациентами из контрольной группы. получавшими плацебо. приведены ниже. Эти реакции перечислены в соответствии с органо-системной классификацией MedDRA >MedDRA и категориями частоты. определенными как очень часто (≥1/10) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).
Нежелательные явления, которые раеценивалиеь как связанные с процедурой люмбальной пункции, могут быть расценены как проявления постпункционного синдрома.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - рвота.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в спине.
Пострегистрационное применение.
В пострегистрационном периоде применения нусинерсена выявлен ряд нежелательных реакций. У пациентов, которым нусинерсен вводили посредством люмбальной пункции, наблюдались серьезные инфекции, например менингит. Также имелись сообщения о случаях гидроцефалии. Частота возникновения подобных реакций неизвестна, поскольку все они наблюдались в пострегистрационном периоде.
Описание серьезных нежелательных реакций.
При введении нусинерсена посредством люмбальной пункции наблюдались нежелательные реакции. Большинство подобных реакций зарегистрировано в течение 72 ч после процедуры. Частота возникновения и степень тяжести подобных явлений соответствует прогнозируемой частоте нежелательных реакций, возникающих при выполнении люмбальной пункции. Серьезные осложнения люмбальной пункции, например инфекции, в клинических исследованиях нусинерсена не наблюдались.
Некоторые нежелательные реакции. часто сопровождающие люмбальную пункцию (например. головная боль и боль в спине). невозможно оценить в популяции младенцев. которым вводится нусинерсен. ввиду ограниченных коммуникативных возможностей данной возрастной группы.
Иммуногенностъ.
Иммуногенные реакции на нусинерсен изучались у 229 пациентов, которым проводилась оценка образцов плазмы, взятых до и после начала введения, на содержание антилекарственных антител (АЛА). В целом частота формирования АЛА была низкой и только у 13 (6%) пациентов выявлено появление АЛА на фоне лечения, из них у 2 пациентов оно было транзиторным, у 5 - персистирующим, а у 6 не было подтверждено. При этом не выявлено достоверное влияние формирования АЛА на клинический ответ, развитие нежелательных реакций или фармакокинетический профиль нусинерсена.
Нежелательные реакции. связанные с люмбальной пункцией. зарегистрированные в исследовании сS4 (поздняя манифестация СМА)и наблюдавшиеся с частотой как минимум на 5% выше у пациентов (n=84). получавших нусинерсен. по сравнению с пациентами из контрольной группы. получавшими плацебо. приведены ниже. Эти реакции перечислены в соответствии с органо-системной классификацией MedDRA >MedDRA и категориями частоты. определенными как очень часто (≥1/10) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).
Нежелательные явления, которые раеценивалиеь как связанные с процедурой люмбальной пункции, могут быть расценены как проявления постпункционного синдрома.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - рвота.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в спине.
Пострегистрационное применение.
В пострегистрационном периоде применения нусинерсена выявлен ряд нежелательных реакций. У пациентов, которым нусинерсен вводили посредством люмбальной пункции, наблюдались серьезные инфекции, например менингит. Также имелись сообщения о случаях гидроцефалии. Частота возникновения подобных реакций неизвестна, поскольку все они наблюдались в пострегистрационном периоде.
Описание серьезных нежелательных реакций.
При введении нусинерсена посредством люмбальной пункции наблюдались нежелательные реакции. Большинство подобных реакций зарегистрировано в течение 72 ч после процедуры. Частота возникновения и степень тяжести подобных явлений соответствует прогнозируемой частоте нежелательных реакций, возникающих при выполнении люмбальной пункции. Серьезные осложнения люмбальной пункции, например инфекции, в клинических исследованиях нусинерсена не наблюдались.
Некоторые нежелательные реакции. часто сопровождающие люмбальную пункцию (например. головная боль и боль в спине). невозможно оценить в популяции младенцев. которым вводится нусинерсен. ввиду ограниченных коммуникативных возможностей данной возрастной группы.
Иммуногенностъ.
Иммуногенные реакции на нусинерсен изучались у 229 пациентов, которым проводилась оценка образцов плазмы, взятых до и после начала введения, на содержание антилекарственных антител (АЛА). В целом частота формирования АЛА была низкой и только у 13 (6%) пациентов выявлено появление АЛА на фоне лечения, из них у 2 пациентов оно было транзиторным, у 5 - персистирующим, а у 6 не было подтверждено. При этом не выявлено достоверное влияние формирования АЛА на клинический ответ, развитие нежелательных реакций или фармакокинетический профиль нусинерсена.
Взаимодействие
|
|
Нусинерсен метаболизируется нуклеазами, а не изоферментами сYР450. Результаты исследований in vitro >in vitro свидетельствуют о том, что нусинерсен не является индуктором или ингибитором метаболизма, опосредованного ферментами сYР450.
Результаты исследований in vitro >in vitro указывают на низкую вероятность взаимодействия нусинерсена с другими ЛС на уровне конкуренции за связывание с белками плазмы крови или использование транспортных систем, либо в связи с ингибированием активности транспортных систем.
Передозировка
Симптомы. Случаев передозировки, связанных с нежелательными реакциями, в клинических исследованиях не выявлено.
Лечение. В случае передозировки нусинерсена необходимо обращение за медицинской помощью при появлении любых признаков или симптомов, свидетельствующих о развитии нежелательных реакций.
Лечение. В случае передозировки нусинерсена необходимо обращение за медицинской помощью при появлении любых признаков или симптомов, свидетельствующих о развитии нежелательных реакций.
Способ применения и дозы
Интратекально, посредством люмбальной пункции в день 0, на 14-й, 28-й, 64-й дни лечения и далее 1 раз в 4 мес.
Меры предосторожности применения
Процедура люмбальной пункции.
Процедура люмбальной пункции сопровождается риском возникновения нежелательных реакций, таких как головная боль, боль в спине, рвота. Потенциальные сложности могут возникнуть при введении нусинерсена пациентам в ранней возрастной группе и пациентам со сколиозом. По решению врача может быть использован ультразвуковой способ или иные визуализационные техники для облегчения интратекального введения.
Тромбоцитопения и нарушения свертываемости крови.
Тромбоцитопения и случаи нарушения свертываемости крови, включая острую тяжелую тромбоцитопению, наблюдались после п/к или в/в введения других АСО. При наличии клинических показаний рекомендовано выполнять лабораторные тесты для определения количества тромбоцитов и показателей свертываемости крови перед введением нусинерсена.
Нефротоксичность.
Нефротоксичность наблюдалась после п/к или в/в введения других АСО. При наличии клинических показаний рекомендовано выполнять количественное определение белка в моче (предпочтительно в первой утренней порции мочи). В случае стабильного повышения содержания белка в моче рекомендуется дальнейшее обследование.
Гидроцефалия.
Сообщалось о гидроцефалии, не связанной с менингитом и кровотечением, у пациентов, получавших нусинерсен. Некоторым пациентам был имплантирован вентрикулоперитонеальный шунт. Следует провести оценку риска развития гидроцефалии у пациентов со сниженным сознанием. Преимущества и риски лечения нусинерсеном пациентов с вентрикулоперитонеальным шунтом в настоящее время неизвестны, и необходимо тщательно оценить необходимость в продолжении лечения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Исследования влияния терапии нусинерсеном на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводились.
Процедура люмбальной пункции сопровождается риском возникновения нежелательных реакций, таких как головная боль, боль в спине, рвота. Потенциальные сложности могут возникнуть при введении нусинерсена пациентам в ранней возрастной группе и пациентам со сколиозом. По решению врача может быть использован ультразвуковой способ или иные визуализационные техники для облегчения интратекального введения.
Тромбоцитопения и нарушения свертываемости крови.
Тромбоцитопения и случаи нарушения свертываемости крови, включая острую тяжелую тромбоцитопению, наблюдались после п/к или в/в введения других АСО. При наличии клинических показаний рекомендовано выполнять лабораторные тесты для определения количества тромбоцитов и показателей свертываемости крови перед введением нусинерсена.
Нефротоксичность.
Нефротоксичность наблюдалась после п/к или в/в введения других АСО. При наличии клинических показаний рекомендовано выполнять количественное определение белка в моче (предпочтительно в первой утренней порции мочи). В случае стабильного повышения содержания белка в моче рекомендуется дальнейшее обследование.
Гидроцефалия.
Сообщалось о гидроцефалии, не связанной с менингитом и кровотечением, у пациентов, получавших нусинерсен. Некоторым пациентам был имплантирован вентрикулоперитонеальный шунт. Следует провести оценку риска развития гидроцефалии у пациентов со сниженным сознанием. Преимущества и риски лечения нусинерсеном пациентов с вентрикулоперитонеальным шунтом в настоящее время неизвестны, и необходимо тщательно оценить необходимость в продолжении лечения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Исследования влияния терапии нусинерсеном на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводились.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Входит в состав
- — Спинраза (6 фирм)