Тетрабеназин

Другие нейротропные средства

 Tetrabenazinum ( Tetrabenazini).

• G25.9 Экстрапирамидное и двигательное расстройство неуточненное
• G10 Болезнь Гентингтона

 58-46-8.

 Тетрабеназин - синтетическое производное бензохинолизина, обладающее действием, подобным резерпину, но с незначительной периферической активностью и меньшей продолжительностью действия.
 RxList.com.
 Тетрабеназин - моноаминолитическое средство для назначения внутрь; белый или слегка желтый кристаллический порошок, который слабо растворим в воде и растворим в этаноле; молекулярная масса - 317,43.

 Фармакодинамика.
 Тетрабеназин является синтетическим производным бензохинолизина, который оказывает специфическое действие на ЦНС сходное с резерпином, но в отличие от последнего обладает незначительной периферической активностью и меньшей продолжительностью действия.
 Тетрабеназин нарушает метаболизм биогенных аминов, например серотонина, дофамина и норадреналина, в мозге, ингибирует обратный захват моноаминов в нервных окончаниях пресинаптических нейронов центральной нервной системы, что приводит к уменьшению количества моноаминов, в том числе дофамина в головном мозге. Истощение дофамина приводит к гипокинезии, способствующей снижению тяжести хореи. В синаптических нервных окончаниях тетрабеназин ингибирует обратный захват моноаминов за счет обратимого и краткосрочного связывания везикулярного переносчика моноаминов (VMAT). VMAT2 переносит моноамины на периферические и центральные нейроны, в то время как VMAT1 регулирует транспорт в периферических хромаффинных тканях. Тетрабеназин имеет более высокое сродство к VMAT2, чем к VMAT1, поэтому это ЛС обладает кратковременным незначительным периферическим действием.

 Тетрабеназин имеет низкую и неустойчивую биодоступность, активно метаболизируется при первом прохождении через печень. Основным метаболитом является дигидротетрабеназин, который образуется путем редукции. Незначительное количество тетрабеназина в неизмененном виде выводится с мочой. Поскольку дигидротетрабеназин является таким же активным, как и тетрабеназин, предположительно он и определяет фармакологическую активность.
 RxList.com.
 Всасывание.
 После назначения тетрабеназина внутрь, степень его всасывания составляла не менее 75%. После однократного приема в дозах от 12,5 до 50 мг, концентрация тетрабеназина в плазме обычно ниже предела определения из-за быстрого и экстенсивного метаболизма тетрабеназина в печени карбонил-редуктазой в активные метаболиты α-HTBZ (α-дигидротетрабеназин) и β-HTBZ (β-дигидротетрабеназин). α-HTBZ и β-HTBZ метаболизируются главным образом изоферментом сYP2D6. С_max α-HTBZ и β-HTBZ достигается в течение от 1 до 1,5 ч после приема тетрабеназина. α-HTBZ впоследствии метаболизируется в минорный метаболит, 9-десметил-α-дигидротетрабеназин, β-HTBZ - в другой основной циркулирующий метаболит, 9-десметил-β-дигидротетрабеназин, С_max которого достигается приблизительно через 2 ч после приема.
 Влияние приема пищи.
 При изучении влияния приема пищи на биологическую доступность тетрабеназина испытуемые принимали его однократную дозу с пищей и без. Прием пищи не оказывал никакого влияния на средние концентрации в плазме, maxC_max или AUC α-HTBZ или β-HTBZ. Поэтому тетрабеназин можно принимать независимо от приема пищи.
 Распределение.
 Результаты ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) сканирования у людей показали, что после в/в введения меченного изотопом ^11С тетрабеназина или α-HTBZ радиоактивность быстро распределялась в головной мозг с наибольшим связыванием в полосатом теле и наименьшим - в коре.
 В исследовании in vitro >in vitro изучалось связывание с белками плазмы крови человека тетрабеназина, α-HTBZ и β-HTBZ в концентрации от 50 до 200 нг/мл. Тетрабеназин связывался с белками в диапазоне 82-85%, α-HTBZ - 60-68% и β-HTBZ - 59-63%.
 Метаболизм.
 После приема внутрь у людей были идентифицированы по меньшей мере 19 метаболитов тетрабеназина. α-HTBZ, β-HTBZ и 9-десметил-β-DHTBZ являются основными циркулирующими метаболитами, которые впоследствии метаболизируется до сульфатных или глюкуронидных конъюгатов. α-HTBZ и β-HTBZ образуются при посредстве карбонил-редуктазы, которая находится в основном в печени. α-HTBZ О-деалкилируется изоферментами цитохрома сYP450, главным образом изоферментом сYP2D6 при некотором участии изофермента сYP1A2 с образованием минорного метаболита 9-десметил-α-DHTBZ. β-HTBZ О-деалкилируется главным образом изоферментом сYP2D6 с образованием 9-десметил-β-DHTBZ.
 Результаты исследований in vitro >in vitro не позволяют предположить, что тетрабеназин, α-HTBZ или β-HTBZ, могут клинически значимо ингибировать изоферменты сYP2D6, сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2E1 или сYP3A. Исследования in vitro >in vitro также показали, что ни тетрабеназин, ни его α- или β-HTBZ метаболиты не могут привести к клинически значимой индукции изоферментов сYP1A2, сYP3A4, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9 и сYP2C19.
 Ни тетрабеназин, ни его α- или β-HTBZ метаболиты скорее всего не будут субстратами или ингибиторами P-gp при соответствующих концентрациях in vivo >in vivo.
 Исследования in vitro >in vitro по оценке возможности взаимодействия 9-десметил-β-DHTBZ с другими ЛС не проводились. Активность этого метаболита по сравнению с активностью исходного средства неизвестна.
 Выведение.
 После приема внутрь тетрабеназин экстенсивно метаболизируется в печени, и его метаболиты выводятся в основном почками. Значения Т₁/2 α-HTBZ, β-HTBZ и 9-десметил-β-DHTBZ составляют 7, 5 и 12 ч соответственно. В исследовании баланса массы у 6 здоровых добровольцев примерно 75% от принятой дозы выводилось с мочой и 7-16% - с фекалиями. Неизменный тетрабеназин не был обнаружен в моче человека. Экскреция α-HTBZ или β-HTBZ составляла менее 10% от введенной дозы. Циркулирующие метаболиты, в тч сульфатные и глюкуронидные конъюгаты метаболитов HTBZ, а также продукты его окислительного метаболизма, составляют большинство метаболитов в моче.
 Особые группы пациентов.
 Пол. Влияние пола на фармакокинетику α-HTBZ или β-HTBZ не выявлено.
 Раса. Расовые различия в фармакокинетике тетрабеназина и его основных метаболитов формально еще не изучены.

 Гиперкинетические двигательные нарушения при хорее Гентингтона.

 Нарушение функции печени; нарушение функции почек.

 Тетрабеназин не следует применять одновременно с резерпином, это средство может блокировать действие резерпина.
 RxList.com.
 Резерпин необратимо связывается с VMAT2 и длительность его действия составляет несколько дней. Перед назначением тетрабеназина необходимо дождаться повторного появления симптомов хореи, чтобы избежать передозировки и истощения содержания серотонина и норадреналина в ЦНС. По крайней мере, должно пройти 20 дней после прекращения терапии резерпином до начала приема тетрабеназина. Тетрабеназин и резерпин не должны применяться одновременно ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
 Тетрабеназин не должен применяться одновременно с ингибиторами МАО.
 RxList.com.
 Ингибиторы МАО. Тетрабеназин противопоказан пациентам, принимающим ингибиторы МАО. Тетрабеназин не следует применять в комбинации с ингибиторами MAO, или в течение не менее 14 дней после прекращения терапии ингибиторами MAO ( см «Меры предосторожности»).
 Леводопу следует назначать с осторожностью при лечении тетрабеназином, поскольку тетрабеназин подавляет действие леводопы и ослабляет тем самым ее эффективность.
 Одновременное применение с трициклическими антидепрессантами, алкоголем, опиоидами, бета-адреноблокаторами, антигипертензивными ЛС, снотворными и нейролептиками не рекомендуется.
 Целенаправленное исследование взаимодействия тетрабеназина in vivo >in vivo не проводилось, поэтому ферменты, участвующие в его метаболизме, частично неизвестны. В исследованиях in vitro >in vitro показано, что тетрабеназин может быть ингибитором изофермента сYP2D6, вследствие чего вызывает увеличение концентрации в плазме ЛС, метаболизирующихся при помощи изофермента сYP2D6.
 Ингибиторы изофермента сYP2D6 (например флуоксетин, пароксетин, тербинафин, моклобемид и хинидин), могут привести к увеличению концентрации в плазме активного метаболита дигидротетрабеназина, поэтому при совместном приеме они должны применяться с осторожностью. В этом случае, возможно, будет необходимо снижение дозы тетрабеназина.
 RxList.com.
 Ингибиторы изофермента сYP2D6. В исследованих in vitro >in vitro было показано, что α-HTBZ и β-HTBZ являются субстратами изофермента сYP2D6. Влияние ингибирования изофермента сYP2D6 на фармакокинетику тетрабеназина и его метаболитов изучали у 25 здоровых испытуемых после однократного приема 50 мг тетрабеназина, назначенного после 10-дневного приема сильного ингибитора изофермента сYP2D6 пароксетина в дозе 20 мг в день. Наблюдалось увеличение значения maxC_max α-HTBZ примерно на 30% с одновременным приблизительно 3-кратным увеличением AUC α-HTBZ у испытуемых, принимавших пароксетин до приема тетрабеназина, по сравнению с пациентами, принимавшими только тетрабеназин. Значения maxC_max и AUC β-HTBZ у пациентов, принимавших пароксетин до приема тетрабеназина, возрастали в 2,4 и 9 раз соответственно, в сравнении с этими показателями у пациентов, принимавших только тетрабеназин. Значения Т₁/2 для α-HTBZ и β-HTBZ составляли приблизительно 14 ч при сочетанном применении пароксетина и тетрабеназина.
 Сильные ингибиторы изофермента сYP2D6 (например пароксетин, флуоксетин, хинидин) заметно увеличивают экспозицию этих метаболитов. Влияние умеренных или слабых ингибиторов изофермента сYP2D6, таких как дулоксетин, тербинафин, амиодарон или сертралин, на экспозицию тетрабеназина и его метаболитов не оценивалось ( см «Меры предосторожности»).
 Снижение дозы тетрабеназина может оказаться необходимым при добавлении к терапии сильных ингибиторов изофермента сYP2D6 (например флуоксетин, пароксетин, хинидин) у пациентов принимающих его в стабильной дозе. Суточная доза тетрабеназина не должна превышать 50 мг/сут, а максимальная разовая доза - 25 мг у пациентов, применяющих сильные ингибиторы изофермента сYP2D6 ( см «Меры предосторожности»).
 Тетрабеназин следует применять с осторожностью с ЛС, увеличивающими интервал QTс, в особенности с антипсихотическими ЛС (например хлорпромазином, тиоридазином), антибиотиками (например гатифлоксацином, моксифлоксацином) и антиаритмическими препаратами класса IA и III (например хинидином, прокаинамидом, амиодароном, соталолом).
 RxList.com.
 Дигоксин. Дигоксин является субстратом Р-gp. Исследование, проведенное у здоровых добровольцев, показало, что тетрабеназин (25 мг 2 раза в день в течение 3 дней) не влияет на биодоступность дигоксина, что предполагает отсутствие влияния терабеназина в этой дозировке на Р-gp в ЖКТ. Исследования in vitro >in vitro также не дают основания полагать, что тетрабеназин и его метаболиты являются ингибиторами P-gp.

 Симптомы передозировки. Сонливость, потливость, гипотония и гипотермия.
 Лечение. Симптоматическое.

 Внутрь, под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперкинетических нарушений.
 Взрослые.
 Рекомендуемая начальная доза при хорее Гентингтона от 12,5 мг от 1 до 3 раз в сутки. Далее доза может быть увеличена 1 раз в 3-4 дня на 12,5 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта или до обнаружения побочных эффектов (седативный эффект, паркинсонизм, депрессия). Максимальная суточная доза составляет 200 мг в день.
 В случае отсутствия терапевтического эффекта при приеме тетрабеназина в максимальной суточной дозе в течение 7 дней, маловероятно, что увеличение дозы или продление срока лечения окажут необходимый эффект.

 Возможно появление таких дозозависимых побочных действий, как седативиый эффект, депрессия и возникновение гипокинетического/ригидного синдрома (паркинсонизм). В таком случае следует уменьшить дозу или прекратить лечение тетрабеназином.
 RxList.com.
 Депрессия и суицидальность.
 Пациенты с болезнью Гентингтона подвергаются повышенному риску депрессии, суицидального мышления и поведения (суицидальность). Применение тетрабеназина увеличивает риск суицидальности у пациентов с болезнью Гентингтона. Все пациенты, применяющие тетрабеназин, должны наблюдаться с целью выявления новых случаев или обострения депрессии или суицидальности. Если депрессия или суицидальность не корригируются, то следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения тетрабеназином.
 В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с хореей, ассоциированной с болезнью Гентингтона, было выявлено 10 из 54 пациентов (19%), принимавших тетрабеназин, с побочными явлениями в виде депрессии или обострения депрессии. В группе сравнения из 30 пациентов, принимавших плацебо, данные неблагоприятные явления отсутствовали. В 2 открытых исследованиях (в одном исследовании 29 пациентов принимали тетрабеназин в период до 48 нед, во втором исследовании 75 пациентов принимали тетрабеназин в течении срока не более 80 нед), частота возникновения депрессии / обострения депрессии составляла 35%.
 Во всех исследованиях с лечением тетрабеназином хореи при болезни Гентингтона (n=187), 1 пациент покончил жизнь самоубийством, 1 - совершил попытку самоубийства, и у 6 пациентов были суицидальные мысли.
 Клиницисты должны быть готовы к повышенному риску самоубийства у пациентов с болезнью Гентингтона, независимо от тяжести депрессии. Зарегистрированные показатели завершенных суицидов среди лиц с болезнью Гентингтона варьировали в пределах 3-13%, и более 25% пациентов предпринимали попытки самоубийства в какой-либо момент их болезни.
 Пациенты, их опекуны и семьи и должны быть информированы о риске возникновения депрессии, усиления депрессии и суицидальности, ассоциированных с приемом тетрабеназина и инструктированы о необходимости незамедлительно сообщать лечащему врачу об изменениях в поведении пациента. Пациенты с болезнью Гентингтона, которые высказывают суицидальные мысли, должны быть незамедлительно обследованы.
 Паркинсонизм.
 Применение тетрабеназина может привести к развитию паркинсонизма. В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с хореей, ассоциированной с болезнью Гентингтона, у 15% больных, применявших тетрабеназин, наблюдались симпомы, предполагающие развитие паркинсонизма ( брадикинезия, гипертония и ригидность). В группе плацебо данная симптоматика отсутствовала. В 48-недельных и 80-недельных открытых исследованиях применения тетрабеназина у 10 и 3% больных соответственно наблюдались симптомы, предполагающие развитие паркинсонизма. Поскольку ригидность может развиваться как часть процесса основного заболевания при болезни Гентингтона, может быть трудно провести различие между этим побочным медикаментозным эффектом и прогрессированием процесса основного заболевания. Медикаментозно-индуцированный паркинсонизм может вызвать более сильную функциональную недееспособность у некоторых пациентов с болезнью Гентингтона, чем при отсутствии лечения хореи. Если у пациента развивается паркинсонизм во время лечения тетрабеназином, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы или даже полной отмены терапии.
 Седация и сонливость.
 Седация является наиболее распространенным побочным действием тетрабеназина, ограничивающим его дозирование. В 12-недельном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследование пациентов с хореей, ассоциированной с болезнью Гентингтона, седатиция/сонливость наблюдались у 17 из 54 (31%) больных, принимавших тетрабеназин, и только у 1 (3%) пациента из группы плацебо. Седация была причиной прекращения повышения дозирования тетрабеназина и/или снижения принимаемой дозы у 15 из 54 (28%) больных. Во всех случаях кроме одного уменьшение дозы тетрабеназина привело к снижению седации. В 48-недельном и 80-недельном открытых исследованиях применения тетрабеназина седация/сонливость наблюдалась у 17 и 57% больных соответственно. У некоторых больных седация была выявлена при дозах, которые были ниже, чем рекомендуемые.
 Акатизия, беспокойство и ажитация.
 В 12-недельном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентов с хореей, ассоциированной с болезнью Гентингтона, акатизия наблюдалась у 10 (19%) больных, принимавших тетрабеназин, и 0% пациентов из группы плацебо. В открытом 80-недельном исследовании, акатизия наблюдалась у 20% больных, принимавших терабеназин. Акатизия не наблюдалась в открытом 48-недельном исследовании. Пациенты, принимающие тетрабеназин, должны контролироваться на наличие акатизии. Пациенты, принимающие тетрабеназин, также должны быть проверены на наличие признаков и симптомов беспокойства и ажитации, они могут являться признаками развития акатизии. Если у пациента развивается акатизия, доза тетрабеназина должна быть уменьшена; вместе с тем, некоторым пациентам может потребоваться отмена терапии.
 Поздняя дискинезия.
 У пациентов, применяющих нейролептики, может развиться потенциально необратимый синдром непроизвольных, дискинетических движений. На модели орофациальной дискинезии однократное введение моноаминолитического средства резерпина вызывало развитие непроизвольного жевания у крыс. Хотя патофизиология поздней дискинезии остается не вполне понятной, наиболее общепринятой гипотезой механизма ее развития является то, что длительная блокада постсинаптических рецепторов дофамина приводит к повышению чувствительности к этому медиатору. Данные о том, что резерпин и/или тетрабеназин, которые являются дофаминолитиками, вызывают четкую позднюю дискинезию у человека, отсутствуют. Врачи должны быть осведомлены о возможном риске развития поздней дискинезии. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего тетрабеназин, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим средством.
 Ингибиторы МАО противопоказаны и их применение должно быть прекращено за 14 дней до начала лечения тетрабеназином.
 Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) является редким осложнением терапии и чаще всего возникает в начале лечения в ответ на изменения в дозе или после длительного лечения, а также после резкой отмены тетрабеназина. Основными симптомами этого заболевания являются психические изменения, ригидность, гипертермия, вегетативные расстройства (потливость и колебания АД) и повышенные уровни КФК. При подозрении на наличие ЗНС необходимо немедленно прекратить применение тетрабеназина и назначить соответствующее лечение.
 RxList.com.
 ЗНС.
 Сообщалось о возникновении потенциально летального симптомокомплекса, называемого ЗНС, при приеме тетрабеназина и других ЛС, снижающих дофаминергическую передачу. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, изменения психического статуса и признаки вегетативной нестабильности (нестабильный пульс или АД, тахикардия, потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительными признаками могут быть повышение активности КФК, миоглобинурия, рабдомиолиз и острая почечная недостаточность. Диагностика ЗНС может оказаться сложной; другие серьезные медицинские заболевания (например пневмония, системная инфекция) и экстрапирамидные расстройства при отсутствии лечения или с неадекватным лечением могут протекать с аналогичными признаками и симптомами. Другие важные патологии, которые надо принимать во внимание при дифференциальной диагностике ЗНС, включают в себя центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и основные патологии ЦНС.
 Помощь при ЗНС должна включать в себя: немедленное прекращение приема тетрабеназина и других ЛС, необходимость в которых при лечении ЗНС отсутствует; интенсивное симптоматическое лечение и медицинский мониторинг; терапию любых сопутствующих серьезных медицинских проблем, для которых имеются конкретные методы лечения. Конкретное согласованное фармакологическое лечение ЗНС отсутствует.
 Существуют сообщения о рецидивах ЗНС. Если лечение тетрабеназином необходимо после купирования ЗНС, то необходимо контролировать пациентов на наличие признаков рецидива.
 Тетрабеназин вызывает небольшое увеличение (до 8 мс) интервала QT. Тетрабеназин следует применять с осторожностью в комбинации с другими ЛС, удлиняющими интервал QТс, у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и у пациентов с наличием сердечных аритмий в анамнезе.
 RxList.com.
 Удлинение интервала QТс.
 Влияние тетрабеназина в дозе 25 или 50 мг однократно на интервал QT изучали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом в перекрестном исследовании здоровых мужчин и женщин с применением моксифлоксацина в качестве позитивного контроля. При дозе 50 мг тетрабеназин вызывал в среднем удлинение интервала QTc приблизительно на 8 мс (90% ДИ: 5; 10,4 мс). Дополнительные данные свидетельствуют о том, что ингибирование изофермента сYP2D6 у здоровых субъектов, принимавших однократно 50 мг тетрабеназина, не вызвало дальнейшее увеличение эффекта на интервал QTc. Эффекты при более высоких экспозициях тетрабеназина или его метаболитов не исследованы ( см «Взаимодействие»).
 Тетрабеназин вызывает небольшое удлинение (около 8 мс) корректированного интервала QT (QTc). Пролонгация интервала QT может привести к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes), причем риск развития возрастает с ростом степени увеличения интервала. Следует избегать сочетанного применения тетрабеназина с другими ЛС, вызывающими удлинение интервала QTc, включая нейролептики (например аминазин, галоперидол, тиоридазин, зипрасидон), антибиотики (например моксифлоксацин), антиаритмические ЛС класса IА (например хинидин, прокаинамид) и класса III (например амиодарон, соталол) или любые другие ЛС, удлиняющие интервал QTc ( см «Взаимодействие»).
 Следует избегать применения тетрабеназина пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и с сердечными аритмиями в анамнезе. Определенные симптомы и обстоятельства могут увеличивать риск возникновения torsade de pointes и/или внезапной смерти при совместном применении ЛС, удлиняющих интервал QTc, в том числе: (1) брадикардия, (2) гипокалиемия или гипомагниемия, (3) сочетанное применение других ЛС, удлиняющих интервал QTc, и (4) наличие врожденной пролонгации интервала QT.
 Дисфагия.
 Дисфагия является компонентом болезни Гентингтона. Вместе с тем, действие ЛС, снижающих дофаминергическую передачу, ассоциировано с нарушением моторики пищевода и дисфагией. Дисфагия может быть связана с возникновением аспирационной пневмонии. В 12-недельном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с хореей, ассоциированной с болезнью Гентингтона, дисфагия наблюдалась у 4% больных, принимавших тетрабеназин, и у 3% пациентов, принимавших плацебо. В открытых 48-недельном и 80-недельном исследованиях дисфагия наблюдалась у 10% и 8% больных, принимавших тетрабеназин, соответственно. Некоторые из случаев дисфагии были связаны с возникновением аспирационной пневмонии. Были ли эти случаи связаны с лечением неизвестно.
 Гипотензия и ортостатическая гипотензия.
 Тетрабеназин вызывал постуральное головокружение у здоровых добровольцев, принимавших однократно это средство в дозе 25 или 50 мг. У одного добровольца наблюдался обморок, а у другого, с постуральным головокружением, был документально зафиксирован ортостаз. В 12-недельном контролируемом исследовании головокружение наблюдалось у 4% больных, принимавших тетрабеназин, но не было зафиксировано в группе плацебо; однако АД во время этих случаев не измерялось. У пациентов, склонных к гипотонии, необходим мониторинг жизненно важных показателей в положении стоя.
 Гиперпролактинемия.
 Тетрабеназин повышает у людей концентрацию пролактина в сыворотке крови. После назначения здоровым добровольцам тетрабеназина в дозе 25 мг уровень maxC_max пролактина в плазме возрастал в 4-5 раз. В экспериментах на культуре ткани было показано, что примерно одна треть случаев рака молочной железы человека является пролактин-зависимой. Эти факты следует учитывать при рассмотрении возможности назначения тетрабеназина пациенту с ранее выявленным раком молочной железы. Несмотря на то, что аменорея, галакторея, гинекомастия и импотенция могут быть вызваны повышенной концентрацией сывороточного пролактина, клиническое значение повышения концентрации пролактина для большинства пациентов неизвестно. Хроническое повышение уровня сывороточного пролактина (хотя оно и не оценивалось в программе исследования тетрабеназина) было связано с низким уровнем эстрогена и повышенным риском развития остеопороза. При наличии клинических признаков гиперпролактинемии, необходимо провести соответствующее лабораторное исследование и рассмотреть вопрос о прекращении терапии тетрабеназином.
 Связывание с тканями, содержащими меланин.
 Так как тетрабеназин и его метаболиты связываются с тканями, содержащими меланин, они могут накапливаться в этих тканях с течением времени. Это повышает вероятность того, что тетрабеназин может вызвать токсичность в этих тканях после его длительного применения. В исследовании хронической токсичности у собак ни офтальмологическое, ни микроскопическое исследование глаз проведено не было. Проведенного офтальмологического контроля у людей было недостаточно для выявления повреждений, которые могли произойти после длительной экспозиции.
 Клиническая значимость связывания тетрабеназина с тканями, содержащими меланин, неизвестна. Хотя нет никаких конкретных рекомендаций для периодического офтальмологического мониторинга, следует учитывать возможность долгосрочных офтальмологических эффектов.
 Особые группы пациентов.
 Дети. Клинические исследования эффективности и безопасности применения препарата у детей не проводили. Назначение тетрабеназина детям не рекомендуется.
 RxList.com.
 Дети. Фармакокинетика тетрабеназина и его основных метаболитов у детей не изучались.
 Пожилые пациенты. Рекомендуется принимать тетрабеназин в стандартной дозе. Обычно лечение хорошо переносится пациентами данной группы, однако часто наблюдаются паркинсоноподобные реакции, появление которых ограничивает принимаемую дозу.
 RxList.com.
 Пожилые пациенты. Фармакокинетика тетрабеназина и его основных метаболитов непосредственно у пожилых пациентов не изучалась.
 Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести увеличивается экспозиция и Т₁/2 тетрабеназина и гидрокситетрабеназина (балл тяжести от 5 до 9 по классификации Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней тяжести рекомендуется принимать 1/2 начальной дозы с постепенным медленным титрованием до оптимальной терапевтической дозы. Действие тетрабеназина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось, поэтому рекомендуется применять это ЛС с осторожностью.
 RxList.com.
 Печеночная недостаточность. Распределение тетрабеназина сравнивали у 12 больных с легкой и умеренной хронической печеночной недостаточностью (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и 12 соответствующих им по полу и возрасту испытуемых с нормальной функцией печени, принимавших тетрабеназин в дозе 25 мг однократно. У пациентов с печеночной недостаточностью концентрация тетрабеназина в плазме были аналогична или выше, чем концентрации α-HTBZ, что отражает заметное снижение метаболизма тетрабеназина в α-HTBZ. Среднее значение maxC_max тетрабеназина у больных с печеночной недостаточностью было в 7-190 раз выше, чем определяемые значения maxC_max у здоровых испытуемых. Значение Т₁/2 тетрабеназина у пациентов с печеночной недостаточностью составила »17,5 maxT_max α-HTBZ и β-HTBZ были слегка замедлены у больных с печеночной недостаточностью по сравнению со значениями у соответствующей по возрасту контрольной группы (1,75 ч против 1 ч), а также значения Т₁/2 α-HTBZ и β-HTBZ увеличились примерно до 10 и 8 ч соответственно.
 Значения экспозиции α-HTBZ и β-HTBZ у больных с печеночной недостаточностью были примерно на 30-39% выше, чем у соответствующей по возрасту контрольной группы. Безопасность и эффективность этой возросшей экспозиции тетрабеназина и других циркулирующих метаболитов неизвестны, так что не представляется возможным регулирование дозирования тетрабеназина при печеночной недостаточности для обеспечения его безопасного применения. Поэтому тетрабеназин противопоказан пациентам с печеночной недостаточночтью.
 Нарушение функции почек. Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. При лечении пациентов данной группы рекомендуется применять тетрабеназин с осторожностью.
 RxList.com.
 Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику тетрабеназина и его основных метаболитов исследовано не было.
 Пациенты, являющиеся медленными или быстрыми сYP2D6-метаболизаторами.
 Пациенты должны быть до начала лечения генотипированы на активность метаболизирующего изофермента сYP2D6 с помощью ежедневного приема тетрабеназина в дозе >50 мг.
 Медленные метаболизаторы (ММ). Хотя фармакокинетика тетрабеназина и его метаболитов у лиц, у которых не экспрессирован метаболизирующий изофермент сYP2D6 (ММ), не подвергалась систематизированной оценке, вполне вероятно, что экспозиция α-HTBZ и β-HTBZ будет увелична, как у пациентов, принимающих сильные ингибиторы сYP2D6 (в 3 и 9 раз соответственно). Пациентам, которые являются не следует назначать дозы больше чем 50 мг/сут, а максимальная рекомендуемая разовая доза составляет 25 мг.
 Быстрые или средние сYP2D6-метаболизаторы. У пациентов с экспрессированным изоферментом сYP2D6 (быстрые или средние метаболизаторы), максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг/день, а максимальная рекомендуемая разовая доза - 37,5 мг.
 Влияние на способность к управлению автомобилем и другими механизмами. Пациентам следует сообщить, что применение тетрабеназина может вызывать сонливость и, следовательно, может повлиять на выполнение задач, требующих повышенного внимания (способность управлять автомобилем или другими потенциально опасными механизмами) в разной степени, в зависимости от дозы и индивидуальной переносимости.

 Обобщенные материалы grls.rosminzdrav.ru и rxlist.com, 2015.

• 18% Фампридин
• 17% Диметилфумарат
• 17% Нусинерсен
• 13% Бромизовал
• Показать все

• 9520-10700₽ Нормокинезтин (5 фирм)