|
|
Другие названия и синонимы
Risdiplam.Латинское название
Risdiplamum ( Risdiplami).
Химическое название
7-(4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)-2-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
Используется в лечении
Код CAS
1825352-65-5.
Фармакологическое действие
Геномодулирующее, нейромодулирующее, стимулирующее нервно-мышечную передачу.
Характеристика вещества
Рисдиплам - модификатор сплайсинга РНК гена выживаемости двигательных нейронов 2 (SMN2).
Молекулярная масса 401,46 г/моль.
Молекулярная масса 401,46 г/моль.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Рисдиплам - модификатор сплайсинга РНК гена выживаемости двигательных нейронов 2 (SMN2), разработанный для лечения пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА), вызванной мутациями в хромосоме 5q, которые приводят к дефициту белка SMN. Используя тесты in vitro и исследования на трансгенных животных моделях СМА, было показано, что рисдиплам увеличивает включение экзона 7 в транскрипты рибонуклеиновой кислоты (мРНК) SMN2 и образование полноразмерного белка SMN в мозге.
Данные in vitro и in vivo показывают, что рисдиплам может вызывать альтернативный сплайсинг дополнительных генов, включая FOXM1 и MADD. Считается, что FOXM1 и MADD участвуют в регуляции клеточного цикла и апоптоза соответственно и были идентифицированы как возможные участники развития неблагоприятных эффектов, наблюдаемых у животных.
Фармакодинамика.
В клинических испытаниях рисдиплам приводил к увеличению уровня белка SMN, и в течение 4 нед после начала лечения медианный уровень белка SMN был более чем в 2 раза выше по сравнению с исходным. Увеличение продолжалось на протяжении всего периода лечения (не менее 12 мес) при всех типах СМА.
Рисдиплам - модификатор сплайсинга РНК гена выживаемости двигательных нейронов 2 (SMN2), разработанный для лечения пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА), вызванной мутациями в хромосоме 5q, которые приводят к дефициту белка SMN. Используя тесты in vitro и исследования на трансгенных животных моделях СМА, было показано, что рисдиплам увеличивает включение экзона 7 в транскрипты рибонуклеиновой кислоты (мРНК) SMN2 и образование полноразмерного белка SMN в мозге.
Данные in vitro и in vivo показывают, что рисдиплам может вызывать альтернативный сплайсинг дополнительных генов, включая FOXM1 и MADD. Считается, что FOXM1 и MADD участвуют в регуляции клеточного цикла и апоптоза соответственно и были идентифицированы как возможные участники развития неблагоприятных эффектов, наблюдаемых у животных.
Фармакодинамика.
В клинических испытаниях рисдиплам приводил к увеличению уровня белка SMN, и в течение 4 нед после начала лечения медианный уровень белка SMN был более чем в 2 раза выше по сравнению с исходным. Увеличение продолжалось на протяжении всего периода лечения (не менее 12 мес) при всех типах СМА.
Фармакокинетика
Фармакокинетика рисдиплама была охарактеризована у здоровых взрослых людей и пациентов со СМА.
После приема в виде перорального раствора фармакокинетика рисдиплама была приблизительно линейной в диапазоне от 0,6 до 18 мг в исследовании с однократной возрастающей дозой у здоровых взрослых людей и от 0,02 до 0,25 мг/кг при приеме 1 раз в день в многократной возрастающей дозе в исследовании у пациентов со СМА. После перорального приема рисдиплама 1 раз в день у здоровых людей наблюдалось примерно 3-кратное увеличение maxCmax в плазме и AUC0-24. Экспозиция рисдиплама достигала равновесного состояния через 7-14 дней после приема 1 раз в сутки.
Абсорбция.
После приема внутрь maxTmax в плазме составляет от 1 до 4.
Распределение.
Кажущийся ssVss составляет 6,3 л/кг.
Рисдиплам преимущественно связывается с сывороточным альбумином, без какого-либо связывания с кислым альфа1-гликопротеином, свободная фракция составляет 11%.
Элиминация.
Кажущийся клиренс (CL/F) рисдиплама - 2,1 л/ч для пациента с массой тела 14,9 кг.
Конечный 1/2T1/2 рисдиплама у здоровых взрослых - приблизительно 50.
Метаболизм. Рисдиплам в основном метаболизируется флавинмонооксигеназой 1 и 3 (FMO1 и FMO3), а также изоферментами сYP1A1, сYP2J2, сYP3A4 и сYP3A7.
Исходный рисдиплам был основным компонентом, обнаруженным в плазме, на его долю приходилось 83% от общих компонентов ЛС, находящихся в кровотоке. Фармакологически неактивный метаболит M1 был идентифицирован как основной циркулирующий метаболит.
Выведение. После приема 18 мг примерно 53% дозы (14% неизмененного рисдиплама) выводится с фекалиями и 28% - с мочой (8% неизмененного рисдиплама).
Особые группы пациентов.
Не было клинически значимых различий фармакокинетики рисдиплама в зависимости от расы или пола. Не ожидается, что нарушение функции почек будет оказывать влияние на экспозицию рисдиплама.
Влияние гериатрического возраста на фармакокинетику рисдиплама не изучали.
Нарушение функции печени. Фармакокинетика и безопасность рисдиплама были изучены у людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью класса A и в соответственно, n=8 для каждого) по сравнению с людьми с нормальной функцией печени (n=10). После приема рисдиплама в дозе 5 мг AUCinf и maxCmax рисдиплама изменялись примерно на 20 и 5% соответственно у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и на 8 и 20% соответственно у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с подобранными здоровыми добровольцами контрольной группы. Величина этих изменений не считается клинически значимой. Фармакокинетика и безопасность у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по шкале Чайлд-Пью) не изучались.
Педиатрические пациенты. Было обнаружено, что масса тела и возраст оказывают значительное влияние на фармакокинетику рисдиплама. Расчетная экспозиция (значение AUC0-24) для пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте (от 2 до 7 мес на момент включения в исследование) при рекомендуемой дозе 0,2 мг/кг 1 раз в день составляла 1930 нг·ч/мл. Расчетная экспозиция для пациентов с поздней манифестацией СМА (от 2 до 25 лет на момент включения в исследование) при рекомендованной дозе составляла 2050 нг·ч/мл (0,25 мг/кг 1 раз в день для пациентов с массой тела <20 кг и 5 мг 1 раз в день для пациентов с массой тела ≥20 кг). Наблюдаемая средняя maxCmax составляла 184 нг/мл для пациентов c манифестацией СМА в младенческом возрасте и 148 нг/мл для пациентов с поздней манифестацией СМА.
Согласно литературным данным, ожидается, что у педиатрических пациентов в возрасте до 2 мес снижена активность FMO3, что может привести к увеличению экспозиции рисдиплама ( см Элиминация).
Нет данных о фармакокинетике рисдиплама у пациентов в возрасте до 2 мес ( см «Меры предосторожности»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. Канцерогенный потенциал рисдиплама полностью не изучен. Рисдиплам не оказывал канцерогенного действия у мышей линии Tg.rasH2 при пероральном применении в дозах до 9 мг/кг/сут в течение 26 нед.
Мутагенность. In vitro тест Эймса для рисдиплама был негативным. В комбинированном in vivo >in vivo микроядерном тесте на клетках костного мозга и ДНК-комет у крыс рисдиплам проявлял кластогенность, о чем свидетельствует увеличение количества микроядер в костном мозге, но оказался негативным в анализе ДНК-комет. Выраженное увеличение микроядер костного мозга также наблюдалось в исследованиях токсичности у взрослых и молодых крыс ( см «Меры предосторожности»).
Влияние на фертильность. Пероральное применение рисдиплама у крыс в течение 4 (0; 1; 3 или 9 мг/кг/сут) или 26 (0; 1; 3 или 7,5 мг/кг/сут) нед приводило к гистопатологическим изменениям в яичках (дегенерация сперматоцитов, дегенерация/атрофия семенных канальцев) и придатках яичек (дегенерация/некроз эпителия протоков) при средних и/или высоких дозах. При высокой дозе в 26-недельном исследовании повреждения яичек сохранялись до конца периода восстановления, что соответствует у крыс примерно одному сперматогенному циклу. Доза, не вызывающая неблагоприятных воздействий на репродуктивную систему, у взрослых крыс-самцов (1 мг/кг/сут) была ассоциирована с экспозицией ЛС в плазме (AUC), сходной с таковой у человека при МРДЧ 5 мг/сут.
Неблагоприятные эффекты рисдиплама на семенники не могли быть полностью оценены у обезьян, потому что большинство протестированных обезьян были неполовозрелыми. Однако пероральное применение рисдиплама (0; 2; 4 или 6 мг/кг/сут) в течение 2 нед приводило к гистопатологическим изменениям в яичках (увеличение количества многоядерных клеток, дегенерация половых клеток) при самой высокой дозе. При дозе, не вызывающей тестикулярную токсичность у обезьян, плазменная экспозиция была примерно в 3 раза выше, чем у человека при МРДЧ.
Пероральное применение рисдиплама у молодых крыс после прекращения вскармливания приводило к токсичности для репродуктивной системы самцов (дегенерация/некроз сперматогенного эпителия яичек с ассоциированной олиго/аспермией в придатке яичка и аномальные параметры спермы). Доза, не вызыващая неблагоприятных воздействий на репродуктивную систему, у молодых крыс-самцов после прекращения вскармливания была ассоциирована с плазменной экспозицией примерно в 4 раза выше, чем у человека при МРДЧ ( см «Меры предосторожности»).
Фармакология и/или токсикология у животных.
Ретинальная токсичность.
В исследованиях на животных были обнаружены индуцированные рисдипламом функциональные и структурные аномалии сетчатки. В 39-недельном исследовании токсичности у обезьян пероральный прием рисдиплама (0; 1,5; 3 или 7,5/5 мг/кг/сут; высокая доза была снижена через 4 нед) вызывал функциональные нарушения на электроретинограмме (ЭРГ) при всех средних и высоких дозах у животных в самое раннее время обследования (20-я нед). Эти нарушения были ассоциированы с дегенерацией сетчатки, обнаруженной с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) на 22-й нед, при первом обследовании. Дегенерация сетчатки с потерей периферических фоторецепторов была необратимой. Доза, не вызывающая воздействий на изменения в сетчатке (1,5 мг/кг/сут) была ассоциирована с плазменной экспозицией (AUC), аналогичной таковой у человека при МРДЧ 5 мг.
Влияние на эпителиальные ткани.
Пероральное применение рисдиплама у крыс и обезьян приводило к гистопатологическим изменениям эпителия ЖКТ (апоптоз/некроз единичных клеток), собственной пластинки (вакуолизация), экзокринной части поджелудочной железы (некроз единичных клеток), кожи, языка и гортани (паракератоз/гиперплазия/дегенерация) с сопутствующим воспалением. Влияние на эпителий кожи и ЖКТ было обратимым. Дозы, не вызывающие воздействий на эпителиальные ткани у крыс и обезьян, были ассоциированы с плазменной экспозицией (AUC), аналогичной таковой у человека при МРДЧ.
Клинические исследования.
Эффективность рисдиплама для лечения пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и пациентов с поздней манифестацией СМА оценивалась в двух клинических исследованиях, исследовании 1 (NCT02913482) и исследовании 2 (NCT02908685).
В целом результаты этих исследований подтверждают эффективность рисдиплама у пациентов со СМА в возрасте 2 мес и старше и являются основанием для раннего начала лечения рисдипламом.
Манифестация СМА в младенческом возрасте.
Исследование 1 - открытое, состоящее из двух частей исследование, посвященное изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики рисдиплама у пациентов со СМА I типа (появление симптомов в возрасте от 28 дней до 3 мес). В части 1 исследования 1 (n=21) представлены данные об эффективности и безопасности у пациентов со СМА I типа. Дополнительная информация о безопасности предоставлена в части 2 исследования 1 (n=41) у пациентов со СМА I типа ( см «Побочные действия»).
В части 1 исследования 1 пациенты (n=21) были включены в одну из двух когорт дозирования. Пациентам в когорте с более высокими дозами (n=17) доза была скорректирована до рекомендуемой 0,2 мг/кг/сут до 12 мес лечения, в то время как у пациентов в группе с низкой дозой (n=4) этого не делали.
Эффективность была установлена на основе возможности сидеть без поддержки в течение как минимум 5 с (согласно измерениям по пункту 22 вayley Scales of Infant and Toddler Development - Third Edition (BSID-III) gross motor scale) (шкала развития младенцев и детей Бейли - 3-е издание, шкала крупной моторики) и на основе выживаемости без необходимости постоянной вентиляции. Постоянная вентиляция была определена как требующая трахеостомии или более 21 дня подряд, либо неинвазивной вентиляции (≥16 ч в день), либо интубации при отсутствии острого обратимого события.
Медиана возраста возникновения клинических признаков и симптомов СМА I типа у пациентов, включенных в часть 1 исследования 1, составила 2 мес (диапазон от 0,9 до 3), 71% пациентов были женского пола, 81% - представители европеоидной расы и 19% - представители азиатской расы. Медиана возраста на момент набора в исследование составила 6,7 мес (диапазон от 3,3 до 6,9), и медиана времени между появлением симптомов и приемом первой дозы составила 4 мес (диапазон от 2 до 5,8). У всех пациентов было генетически подтверждено наличие гомозиготной делеции или сложной гетерозиготности, прогнозирующих потерю функции гена SMN1, и две копии гена SMN2.
В исследовании 1, часть 1, медиана продолжительности лечения рисдипламом составила 14,8 мес (диапазон от 0,6 до 26), и у 19 пациентов минимальная продолжительность лечения составила 12 мес.
Из пациентов, получавших рекомендованную дозу рисдиплама 0,2 мг/кг/сут, 41% (7/17) смогли самостоятельно сидеть в течение ≥5 с (BSID-III, пункт 22) после 12 мес лечения. Эти результаты указывают на клинически значимое отклонение от естественного течения нелеченой СМА с манифестацией в младенческом возрасте. Как описано для естественного течения нелеченой СМА с манифестацией в младенческом возрасте, не ожидается, что пациенты смогут самостоятельно сидеть, и не более 25% этих пациентов выживут без постоянной вентиляции после достижения 14-месячного возраста. После 12 мес лечения рисдипламом 90% (19/21) пациентов остались живы без необходимости постоянной вентиляции (и достигли возраста 15 мес и старше). После как минимум 23 мес лечения рисдипламом 81% (17/21) все пациенты были живы и не нуждались в постоянной вентиляции (и достигли возраста 28 мес и старше; в среднем 32 мес; диапазон от 28 до 45 мес).
Поздняя манифестация СМА.
Исследование 2 - многоцентровое исследование, состоящее из двух частей, по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики рисдиплама у пациентов с диагнозом СМА II или III типа. Часть 1 исследования 2 была разработана как часть исследования по подбору дозы у 51 пациента (14% амбулаторно). Часть 2 была рандомизированной двойной слепой плацебо-контролируемой и описана ниже.
Первичной конечной точкой исследования 2, часть 2, было изменение показателя Motor Function Measure 32 (MFM32) score, шкала измерения моторных функций 32, MFM32), от исходного уровня до 12 мес. Ключевой вторичной конечной точкой была доля пациентов с изменением на 3 или более балла от исходного уровня до 12 мес по общему баллу MFM32. MFM32 позволяет оценить двигательные функции, относящиеся к повседневным функциям. Общий балл MFM32 выражается в процентах (диапазон от 0 до 100) от максимально возможного балла, причем более высокие баллы указывают на бóльшую двигательную функцию. Другой ключевой вторичной конечной точкой была оценка по Revised Upper Limb Module, обновленный модуль оценки моторной функции верхних конечностей, RULM). RULM - это инструмент, используемый для оценки двигательной активности верхних конечностей у пациентов со СМА. Шкала дает оценку проксимальной и дистальной двигательных функций руки. Общий балл варьирует от 0 (все пункты не могут быть выполнены) до 37 (все действия выполняются полностью без каких-либо компенсирующих ходов).
В исследование 2, часть 2, были включены 180 неамбулаторных пациентов со СМА II типа (71%) или III типа (29%). Пациенты были рандомизированы 2:1 для получения рисдиплама в рекомендованной дозе или плацебо. Рандомизация была стратифицирована по возрастным группам (от 2 до 5, от 6 до 11, от 12 до 17 или от 18 до 25 лет).
Медиана возраста пациентов на момент начала лечения составила 9 лет (от 2 до 25), а медиана времени между появлением первых симптомов СМА и приемом первой дозы составила 102,6 мес (от 1 до 275). Из 180 пациентов, включенных в исследование, 51% были женского пола, 67% - представители европеоидной расы и 19% - представители азиатской расы. Исходно у 67% пациентов был выявлен сколиоз (у 32% из них - тяжелый сколиоз). Среднее значение MFM32 у пациентов на исходном уровне составляло 46,1, а по RULM - 20,1. В целом демографические характеристики пациентов на исходном уровне были хорошо сбалансированы между группами (рисдиплам и плацебо), за исключением сколиоза (63% в группе, получавшей рисдиплам, по сравнению с 73% в группе, получавшей плацебо).
Первичный анализ изменения общего балла MFM32 по сравнению с исходным уровнем на 12-м мес показал клинически и статистически значимое различие между пациентами, получавшими рисдиплам и получавшими плацебо. Результаты первичного анализа и ключевые вторичные конечные точки показаны в таблице 1.
Таблица 1.
Сводная информация данных по эффективности у пациентов с поздней манифестацией СМА на 12-м мес лечения (исследование 2, часть 2).
LS значение - среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов.
1 Анализ Mixed Model Repeated Measure (смешанная модель повторных измерений, MMRM) включал изменение от исходного уровня общего балла как зависимую переменную, и как независимые переменные - общий балл на исходном уровне, группу лечения, время, зависимость эффекта лечения от времени и переменную стратификации рандомизации групп по возрасту (от 2 до 5, от 6 до 11, от 12 до 17, от 18 до 25).
2 Общий балл MFM был рассчитан в соответствии с руководством пользователя и выражен как процент от максимально возможного балла по шкале ( сумма баллов по 32 пунктам, разделенная на 96 и умноженная на 100).
3 На основании правила отсутствия данных для MFM32 из анализа были исключены шесть пациентов (рисдиплам, n=115; плацебо-контроль, n=59).
4 Скорректированное значение p было получено для конечных точек, включенных в иерархическое тестирование, и было основано на всех значениях p от конечных точек в порядке иерархии до текущей конечной точки.
5 Анализ логистической регрессии включал исходный общий балл, лечение и возрастную группу в качестве независимых переменных.
6 На основании правила отсутствия данных для RULM, три пациента были исключены из анализа (рисдиплам, n=119; плацебо-контроль, n=58).
После приема в виде перорального раствора фармакокинетика рисдиплама была приблизительно линейной в диапазоне от 0,6 до 18 мг в исследовании с однократной возрастающей дозой у здоровых взрослых людей и от 0,02 до 0,25 мг/кг при приеме 1 раз в день в многократной возрастающей дозе в исследовании у пациентов со СМА. После перорального приема рисдиплама 1 раз в день у здоровых людей наблюдалось примерно 3-кратное увеличение maxCmax в плазме и AUC0-24. Экспозиция рисдиплама достигала равновесного состояния через 7-14 дней после приема 1 раз в сутки.
Абсорбция.
После приема внутрь maxTmax в плазме составляет от 1 до 4.
Распределение.
Кажущийся ssVss составляет 6,3 л/кг.
Рисдиплам преимущественно связывается с сывороточным альбумином, без какого-либо связывания с кислым альфа1-гликопротеином, свободная фракция составляет 11%.
Элиминация.
Кажущийся клиренс (CL/F) рисдиплама - 2,1 л/ч для пациента с массой тела 14,9 кг.
Конечный 1/2T1/2 рисдиплама у здоровых взрослых - приблизительно 50.
Метаболизм. Рисдиплам в основном метаболизируется флавинмонооксигеназой 1 и 3 (FMO1 и FMO3), а также изоферментами сYP1A1, сYP2J2, сYP3A4 и сYP3A7.
Исходный рисдиплам был основным компонентом, обнаруженным в плазме, на его долю приходилось 83% от общих компонентов ЛС, находящихся в кровотоке. Фармакологически неактивный метаболит M1 был идентифицирован как основной циркулирующий метаболит.
Выведение. После приема 18 мг примерно 53% дозы (14% неизмененного рисдиплама) выводится с фекалиями и 28% - с мочой (8% неизмененного рисдиплама).
Особые группы пациентов.
Не было клинически значимых различий фармакокинетики рисдиплама в зависимости от расы или пола. Не ожидается, что нарушение функции почек будет оказывать влияние на экспозицию рисдиплама.
Влияние гериатрического возраста на фармакокинетику рисдиплама не изучали.
Нарушение функции печени. Фармакокинетика и безопасность рисдиплама были изучены у людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью класса A и в соответственно, n=8 для каждого) по сравнению с людьми с нормальной функцией печени (n=10). После приема рисдиплама в дозе 5 мг AUCinf и maxCmax рисдиплама изменялись примерно на 20 и 5% соответственно у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и на 8 и 20% соответственно у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с подобранными здоровыми добровольцами контрольной группы. Величина этих изменений не считается клинически значимой. Фармакокинетика и безопасность у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по шкале Чайлд-Пью) не изучались.
Педиатрические пациенты. Было обнаружено, что масса тела и возраст оказывают значительное влияние на фармакокинетику рисдиплама. Расчетная экспозиция (значение AUC0-24) для пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте (от 2 до 7 мес на момент включения в исследование) при рекомендуемой дозе 0,2 мг/кг 1 раз в день составляла 1930 нг·ч/мл. Расчетная экспозиция для пациентов с поздней манифестацией СМА (от 2 до 25 лет на момент включения в исследование) при рекомендованной дозе составляла 2050 нг·ч/мл (0,25 мг/кг 1 раз в день для пациентов с массой тела <20 кг и 5 мг 1 раз в день для пациентов с массой тела ≥20 кг). Наблюдаемая средняя maxCmax составляла 184 нг/мл для пациентов c манифестацией СМА в младенческом возрасте и 148 нг/мл для пациентов с поздней манифестацией СМА.
Согласно литературным данным, ожидается, что у педиатрических пациентов в возрасте до 2 мес снижена активность FMO3, что может привести к увеличению экспозиции рисдиплама ( см Элиминация).
Нет данных о фармакокинетике рисдиплама у пациентов в возрасте до 2 мес ( см «Меры предосторожности»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. Канцерогенный потенциал рисдиплама полностью не изучен. Рисдиплам не оказывал канцерогенного действия у мышей линии Tg.rasH2 при пероральном применении в дозах до 9 мг/кг/сут в течение 26 нед.
Мутагенность. In vitro тест Эймса для рисдиплама был негативным. В комбинированном in vivo >in vivo микроядерном тесте на клетках костного мозга и ДНК-комет у крыс рисдиплам проявлял кластогенность, о чем свидетельствует увеличение количества микроядер в костном мозге, но оказался негативным в анализе ДНК-комет. Выраженное увеличение микроядер костного мозга также наблюдалось в исследованиях токсичности у взрослых и молодых крыс ( см «Меры предосторожности»).
Влияние на фертильность. Пероральное применение рисдиплама у крыс в течение 4 (0; 1; 3 или 9 мг/кг/сут) или 26 (0; 1; 3 или 7,5 мг/кг/сут) нед приводило к гистопатологическим изменениям в яичках (дегенерация сперматоцитов, дегенерация/атрофия семенных канальцев) и придатках яичек (дегенерация/некроз эпителия протоков) при средних и/или высоких дозах. При высокой дозе в 26-недельном исследовании повреждения яичек сохранялись до конца периода восстановления, что соответствует у крыс примерно одному сперматогенному циклу. Доза, не вызывающая неблагоприятных воздействий на репродуктивную систему, у взрослых крыс-самцов (1 мг/кг/сут) была ассоциирована с экспозицией ЛС в плазме (AUC), сходной с таковой у человека при МРДЧ 5 мг/сут.
Неблагоприятные эффекты рисдиплама на семенники не могли быть полностью оценены у обезьян, потому что большинство протестированных обезьян были неполовозрелыми. Однако пероральное применение рисдиплама (0; 2; 4 или 6 мг/кг/сут) в течение 2 нед приводило к гистопатологическим изменениям в яичках (увеличение количества многоядерных клеток, дегенерация половых клеток) при самой высокой дозе. При дозе, не вызывающей тестикулярную токсичность у обезьян, плазменная экспозиция была примерно в 3 раза выше, чем у человека при МРДЧ.
Пероральное применение рисдиплама у молодых крыс после прекращения вскармливания приводило к токсичности для репродуктивной системы самцов (дегенерация/некроз сперматогенного эпителия яичек с ассоциированной олиго/аспермией в придатке яичка и аномальные параметры спермы). Доза, не вызыващая неблагоприятных воздействий на репродуктивную систему, у молодых крыс-самцов после прекращения вскармливания была ассоциирована с плазменной экспозицией примерно в 4 раза выше, чем у человека при МРДЧ ( см «Меры предосторожности»).
Фармакология и/или токсикология у животных.
Ретинальная токсичность.
В исследованиях на животных были обнаружены индуцированные рисдипламом функциональные и структурные аномалии сетчатки. В 39-недельном исследовании токсичности у обезьян пероральный прием рисдиплама (0; 1,5; 3 или 7,5/5 мг/кг/сут; высокая доза была снижена через 4 нед) вызывал функциональные нарушения на электроретинограмме (ЭРГ) при всех средних и высоких дозах у животных в самое раннее время обследования (20-я нед). Эти нарушения были ассоциированы с дегенерацией сетчатки, обнаруженной с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) на 22-й нед, при первом обследовании. Дегенерация сетчатки с потерей периферических фоторецепторов была необратимой. Доза, не вызывающая воздействий на изменения в сетчатке (1,5 мг/кг/сут) была ассоциирована с плазменной экспозицией (AUC), аналогичной таковой у человека при МРДЧ 5 мг.
Влияние на эпителиальные ткани.
Пероральное применение рисдиплама у крыс и обезьян приводило к гистопатологическим изменениям эпителия ЖКТ (апоптоз/некроз единичных клеток), собственной пластинки (вакуолизация), экзокринной части поджелудочной железы (некроз единичных клеток), кожи, языка и гортани (паракератоз/гиперплазия/дегенерация) с сопутствующим воспалением. Влияние на эпителий кожи и ЖКТ было обратимым. Дозы, не вызывающие воздействий на эпителиальные ткани у крыс и обезьян, были ассоциированы с плазменной экспозицией (AUC), аналогичной таковой у человека при МРДЧ.
Клинические исследования.
Эффективность рисдиплама для лечения пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и пациентов с поздней манифестацией СМА оценивалась в двух клинических исследованиях, исследовании 1 (NCT02913482) и исследовании 2 (NCT02908685).
В целом результаты этих исследований подтверждают эффективность рисдиплама у пациентов со СМА в возрасте 2 мес и старше и являются основанием для раннего начала лечения рисдипламом.
Манифестация СМА в младенческом возрасте.
Исследование 1 - открытое, состоящее из двух частей исследование, посвященное изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики рисдиплама у пациентов со СМА I типа (появление симптомов в возрасте от 28 дней до 3 мес). В части 1 исследования 1 (n=21) представлены данные об эффективности и безопасности у пациентов со СМА I типа. Дополнительная информация о безопасности предоставлена в части 2 исследования 1 (n=41) у пациентов со СМА I типа ( см «Побочные действия»).
В части 1 исследования 1 пациенты (n=21) были включены в одну из двух когорт дозирования. Пациентам в когорте с более высокими дозами (n=17) доза была скорректирована до рекомендуемой 0,2 мг/кг/сут до 12 мес лечения, в то время как у пациентов в группе с низкой дозой (n=4) этого не делали.
Эффективность была установлена на основе возможности сидеть без поддержки в течение как минимум 5 с (согласно измерениям по пункту 22 вayley Scales of Infant and Toddler Development - Third Edition (BSID-III) gross motor scale) (шкала развития младенцев и детей Бейли - 3-е издание, шкала крупной моторики) и на основе выживаемости без необходимости постоянной вентиляции. Постоянная вентиляция была определена как требующая трахеостомии или более 21 дня подряд, либо неинвазивной вентиляции (≥16 ч в день), либо интубации при отсутствии острого обратимого события.
Медиана возраста возникновения клинических признаков и симптомов СМА I типа у пациентов, включенных в часть 1 исследования 1, составила 2 мес (диапазон от 0,9 до 3), 71% пациентов были женского пола, 81% - представители европеоидной расы и 19% - представители азиатской расы. Медиана возраста на момент набора в исследование составила 6,7 мес (диапазон от 3,3 до 6,9), и медиана времени между появлением симптомов и приемом первой дозы составила 4 мес (диапазон от 2 до 5,8). У всех пациентов было генетически подтверждено наличие гомозиготной делеции или сложной гетерозиготности, прогнозирующих потерю функции гена SMN1, и две копии гена SMN2.
В исследовании 1, часть 1, медиана продолжительности лечения рисдипламом составила 14,8 мес (диапазон от 0,6 до 26), и у 19 пациентов минимальная продолжительность лечения составила 12 мес.
Из пациентов, получавших рекомендованную дозу рисдиплама 0,2 мг/кг/сут, 41% (7/17) смогли самостоятельно сидеть в течение ≥5 с (BSID-III, пункт 22) после 12 мес лечения. Эти результаты указывают на клинически значимое отклонение от естественного течения нелеченой СМА с манифестацией в младенческом возрасте. Как описано для естественного течения нелеченой СМА с манифестацией в младенческом возрасте, не ожидается, что пациенты смогут самостоятельно сидеть, и не более 25% этих пациентов выживут без постоянной вентиляции после достижения 14-месячного возраста. После 12 мес лечения рисдипламом 90% (19/21) пациентов остались живы без необходимости постоянной вентиляции (и достигли возраста 15 мес и старше). После как минимум 23 мес лечения рисдипламом 81% (17/21) все пациенты были живы и не нуждались в постоянной вентиляции (и достигли возраста 28 мес и старше; в среднем 32 мес; диапазон от 28 до 45 мес).
Поздняя манифестация СМА.
Исследование 2 - многоцентровое исследование, состоящее из двух частей, по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики рисдиплама у пациентов с диагнозом СМА II или III типа. Часть 1 исследования 2 была разработана как часть исследования по подбору дозы у 51 пациента (14% амбулаторно). Часть 2 была рандомизированной двойной слепой плацебо-контролируемой и описана ниже.
Первичной конечной точкой исследования 2, часть 2, было изменение показателя Motor Function Measure 32 (MFM32) score, шкала измерения моторных функций 32, MFM32), от исходного уровня до 12 мес. Ключевой вторичной конечной точкой была доля пациентов с изменением на 3 или более балла от исходного уровня до 12 мес по общему баллу MFM32. MFM32 позволяет оценить двигательные функции, относящиеся к повседневным функциям. Общий балл MFM32 выражается в процентах (диапазон от 0 до 100) от максимально возможного балла, причем более высокие баллы указывают на бóльшую двигательную функцию. Другой ключевой вторичной конечной точкой была оценка по Revised Upper Limb Module, обновленный модуль оценки моторной функции верхних конечностей, RULM). RULM - это инструмент, используемый для оценки двигательной активности верхних конечностей у пациентов со СМА. Шкала дает оценку проксимальной и дистальной двигательных функций руки. Общий балл варьирует от 0 (все пункты не могут быть выполнены) до 37 (все действия выполняются полностью без каких-либо компенсирующих ходов).
В исследование 2, часть 2, были включены 180 неамбулаторных пациентов со СМА II типа (71%) или III типа (29%). Пациенты были рандомизированы 2:1 для получения рисдиплама в рекомендованной дозе или плацебо. Рандомизация была стратифицирована по возрастным группам (от 2 до 5, от 6 до 11, от 12 до 17 или от 18 до 25 лет).
Медиана возраста пациентов на момент начала лечения составила 9 лет (от 2 до 25), а медиана времени между появлением первых симптомов СМА и приемом первой дозы составила 102,6 мес (от 1 до 275). Из 180 пациентов, включенных в исследование, 51% были женского пола, 67% - представители европеоидной расы и 19% - представители азиатской расы. Исходно у 67% пациентов был выявлен сколиоз (у 32% из них - тяжелый сколиоз). Среднее значение MFM32 у пациентов на исходном уровне составляло 46,1, а по RULM - 20,1. В целом демографические характеристики пациентов на исходном уровне были хорошо сбалансированы между группами (рисдиплам и плацебо), за исключением сколиоза (63% в группе, получавшей рисдиплам, по сравнению с 73% в группе, получавшей плацебо).
Первичный анализ изменения общего балла MFM32 по сравнению с исходным уровнем на 12-м мес показал клинически и статистически значимое различие между пациентами, получавшими рисдиплам и получавшими плацебо. Результаты первичного анализа и ключевые вторичные конечные точки показаны в таблице 1.
Таблица 1.
Сводная информация данных по эффективности у пациентов с поздней манифестацией СМА на 12-м мес лечения (исследование 2, часть 2).
| Конечная точка | Рисдиплам (n=120) | Плацебо (n=60) |
| Первичная конечная точка | ||
| Изменение общего балла MFM32 по сравнению с исходным уровнем на 12-м мес, LS значение (95% ДИ)1,2,3 | 1,36 (0,61; 2,11) | −0,19 (−1,22; 0,84) |
| Отличие от плацебо, расчетное значение (95% ДИ)1, p-значение | 1,55 (0,3; 2,81), 0,0156 | |
| Вторичные точки | ||
| Доля пациентов с изменением общего балла MFM32 по сравнению с исходным уровнем на 3 или более на 12-м мес (95% ДИ)2,3 | 38,3% (28,9; 47,6) | 23,7% (12; 35,4) |
| Отношение шансов для общего ответа (95% ДИ), скорректированное4 p-значение5 (без коррекции) | 2,35 (1,01; 5,44), 0,469 (0,0469) | |
| Изменение общего балла RULMat на 12-м мес от исходного уровня, LS значение (95% ДИ)1,6 | 1,61 (1; 2,22) | 0,02 (−0,83; 0,87) |
| Отличие от плацебо, расчетное значение (95% ДИ)1, скорректированное4 p-значение1 (без коррекции) | 1,59 (0,55; 2,62), 0,0469 (0,0028) | |
LS значение - среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов.
1 Анализ Mixed Model Repeated Measure (смешанная модель повторных измерений, MMRM) включал изменение от исходного уровня общего балла как зависимую переменную, и как независимые переменные - общий балл на исходном уровне, группу лечения, время, зависимость эффекта лечения от времени и переменную стратификации рандомизации групп по возрасту (от 2 до 5, от 6 до 11, от 12 до 17, от 18 до 25).
2 Общий балл MFM был рассчитан в соответствии с руководством пользователя и выражен как процент от максимально возможного балла по шкале ( сумма баллов по 32 пунктам, разделенная на 96 и умноженная на 100).
3 На основании правила отсутствия данных для MFM32 из анализа были исключены шесть пациентов (рисдиплам, n=115; плацебо-контроль, n=59).
4 Скорректированное значение p было получено для конечных точек, включенных в иерархическое тестирование, и было основано на всех значениях p от конечных точек в порядке иерархии до текущей конечной точки.
5 Анализ логистической регрессии включал исходный общий балл, лечение и возрастную группу в качестве независимых переменных.
6 На основании правила отсутствия данных для RULM, три пациента были исключены из анализа (рисдиплам, n=119; плацебо-контроль, n=58).
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Нет.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Резюме рисков.
Нет адекватных данных о риске развития, связанном с применением рисдиплама у беременных женщин. В исследованиях на животных применение рисдиплама во время беременности или на протяжении беременности и лактации приводило к неблагоприятным последствиям для развития (эмбриофетальная смертность, пороки развития, снижение массы тела плода и нарушение репродуктивной функции у потомства) при клинически значимой или выше экспозиции ЛС ( см Данные).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Для населения США в целом оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно. Основываясь на данных у животных, необходимо сообщить беременной женщине о потенциальном риске для плода.
Данные.
Данные у животных. Пероральное применение рисдиплама (0; 1; 3 или 7,5 мг/кг/сут) у беременных крыс на протяжении периода органогенеза приводило к снижению массы тела плодов и увеличению частоты структурных изменений плодов при наивысшей тестируемой дозе, что не было ассоциировано с материнской токсичностью. Уровень, не вызывающий неблагоприятных эффектов на эмбриофетальное развитие (3 мг/кг/сут), был ассоциирован с экспозицией в материнской плазме (AUC) примерно в 2 раза выше, чем у человека при МРДЧ 5 мг.
Пероральное применение рисдиплама (0; 1; 4 или 12 мг/кг/сут) у беременных крольчих на протяжении органогенеза приводило к эмбриофетальной смертности, порокам развития плода (гидроцефалия) и структурным изменениям при самой высокой испытанной дозе, что было ассоциировано с материнской токсичностью. Доза, не вызывающая неблагоприятных эффектов на эмбриофетальное развитие (4 мг/кг/сут) была ассоциирована с с экспозицией в материнской плазме (AUC) примерно в 4 раза выше, чем у человека при МРДЧ.
При пероральном применении рисдиплама (0; 0,75; 1,5 или 3 мг/кг/сут) у крыс на протяжении беременности и лактации беременность у самок продлевалась, замедлялось половое созревание (открытие влагалища) и нарушалась репродуктивная функция (снижение числа желтых тел, мест имплантации и числа живых эмбрионов) у потомства крыс при максимальной дозе. Доза, не вызывающая неблагоприятных эффектов на пре- и постнатальное развитие у крыс (1,5 мг/кг/сут) была ассоциирована с экспозицией материнской плазмы (AUC), сходной с таковой у человека при МРДЧ.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков.
Нет данных о присутствии рисдиплама в женском молоке, его влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Рисдиплам экскретировался в молоко лактирующих крыс, которые получали рисдиплам перорально.
Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в рисдипламе и любые потенциальные неблагоприятные эффекты рисдиплама для грудного ребенка или основное состояние матери.
Репродуктивный потенциал мужчин и женщин.
Исследования рисдиплама у молодых и взрослых крыс и обезьян продемонстрировали неблагоприятное воздействие на репродуктивные органы, включая половые клетки мужчин, при клинически значимых плазменных экспозициях ( см «Меры предосторожности» и Доклиническая токсикология).
Тест на беременность.
Перед началом приема рисдиплама женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность.
Контрацепция.
Рисдиплам может вызывать повреждение эмбриона и плода при применении беременной женщиной.
Пациенты женского пола. Необходимо посоветовать пациенткам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения рисдипламом и в течение как минимум 1 мес после последней дозы.
Бесплодие.
Пациенты мужского полаМужская фертильность может быть снижена при лечении рисдипламом ( см Доклиническая токсикология).
Резюме рисков.
Нет адекватных данных о риске развития, связанном с применением рисдиплама у беременных женщин. В исследованиях на животных применение рисдиплама во время беременности или на протяжении беременности и лактации приводило к неблагоприятным последствиям для развития (эмбриофетальная смертность, пороки развития, снижение массы тела плода и нарушение репродуктивной функции у потомства) при клинически значимой или выше экспозиции ЛС ( см Данные).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Для населения США в целом оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно. Основываясь на данных у животных, необходимо сообщить беременной женщине о потенциальном риске для плода.
Данные.
Данные у животных. Пероральное применение рисдиплама (0; 1; 3 или 7,5 мг/кг/сут) у беременных крыс на протяжении периода органогенеза приводило к снижению массы тела плодов и увеличению частоты структурных изменений плодов при наивысшей тестируемой дозе, что не было ассоциировано с материнской токсичностью. Уровень, не вызывающий неблагоприятных эффектов на эмбриофетальное развитие (3 мг/кг/сут), был ассоциирован с экспозицией в материнской плазме (AUC) примерно в 2 раза выше, чем у человека при МРДЧ 5 мг.
Пероральное применение рисдиплама (0; 1; 4 или 12 мг/кг/сут) у беременных крольчих на протяжении органогенеза приводило к эмбриофетальной смертности, порокам развития плода (гидроцефалия) и структурным изменениям при самой высокой испытанной дозе, что было ассоциировано с материнской токсичностью. Доза, не вызывающая неблагоприятных эффектов на эмбриофетальное развитие (4 мг/кг/сут) была ассоциирована с с экспозицией в материнской плазме (AUC) примерно в 4 раза выше, чем у человека при МРДЧ.
При пероральном применении рисдиплама (0; 0,75; 1,5 или 3 мг/кг/сут) у крыс на протяжении беременности и лактации беременность у самок продлевалась, замедлялось половое созревание (открытие влагалища) и нарушалась репродуктивная функция (снижение числа желтых тел, мест имплантации и числа живых эмбрионов) у потомства крыс при максимальной дозе. Доза, не вызывающая неблагоприятных эффектов на пре- и постнатальное развитие у крыс (1,5 мг/кг/сут) была ассоциирована с экспозицией материнской плазмы (AUC), сходной с таковой у человека при МРДЧ.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков.
Нет данных о присутствии рисдиплама в женском молоке, его влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Рисдиплам экскретировался в молоко лактирующих крыс, которые получали рисдиплам перорально.
Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в рисдипламе и любые потенциальные неблагоприятные эффекты рисдиплама для грудного ребенка или основное состояние матери.
Репродуктивный потенциал мужчин и женщин.
Исследования рисдиплама у молодых и взрослых крыс и обезьян продемонстрировали неблагоприятное воздействие на репродуктивные органы, включая половые клетки мужчин, при клинически значимых плазменных экспозициях ( см «Меры предосторожности» и Доклиническая токсикология).
Тест на беременность.
Перед началом приема рисдиплама женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность.
Контрацепция.
Рисдиплам может вызывать повреждение эмбриона и плода при применении беременной женщиной.
Пациенты женского пола. Необходимо посоветовать пациенткам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения рисдипламом и в течение как минимум 1 мес после последней дозы.
Бесплодие.
Пациенты мужского полаМужская фертильность может быть снижена при лечении рисдипламом ( см Доклиническая токсикология).
Побочные эффекты
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
В клинических испытаниях с участием пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и поздней манифестацией СМА в общей сложности 337 пациентов (52% женского пола. 72% европеоидной расы) принимали рисдиплам сроком максимум 32 мес. при этом 209 пациентов получали лечение в течение более 12 мес. Сорок семь (14%) пациентов были в возрасте 18 лет и старше, 74 (22%) - от 12 до 18 лет, 154 (46%) - от 2 до 12 лет и 62 (18%) - от 2 мес до менее 2 лет.
Клинические испытания при поздней манифестации СМА.
Безопасность рисдиплама при СМА с поздним началом основана на данных рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 2.часть 2) у пациентов со СМА II или III типа (n=180) ( см Клинические исследования). Возраст в популяции пациентов в исследовании 2, часть 2, составлял в от 2 до 25 лет на момент начала лечения.
Наиболее частыми побочными реакциями (зарегистрированными не менее чем у 10% пациентов. получавших рисдиплам. и с частотой выше. чем в группе плацебо) в исследовании 2. часть 2. были лихорадка. диарея и сыпь. В таблице 2 перечислены побочные реакции. которые наблюдались по крайней мере у 5% пациентов. получавших рисдиплам. и с частотой ≥5%. чем в группе плацебо. в исследовании 2. часть 2.
Таблица 2.
Побочные реакции. зарегистрированные у ≥5% пациентов. получавших рисдиплам. с частотой ≥5%. чем при применении плацебо. в исследовании 2. часть 2.
1 Включает пирексию и гиперпирексию.
2 Включает сыпь. эритему. макулопапулезную сыпь. эритематозную сыпь. папулезную сыпь. аллергический дерматит и фолликулит.
3 Включает инфекцию мочевыводящих путей и цистит.
Клинические испытания при манифестации СМА в младенческом возрасте.
Безопасность терапии рисдиплама при манифестации СМА в младенческом возрасте основана на данных открытого исследования с участием 62 пациентов (исследование 1) ( см Клинические исследования). В исследовании 1, часть 1 (n=21) и часть 2 (n=41), 62 пациента получали рисдиплам сроком до 30 мес (31 пациент более 12 мес). Возраст пациентов на момент начала лечения составлял от 2 до 7 мес (масса тела от 4,1 до 10,6 кг).
Наиболее частые побочные реакции. отмеченные у пациентов при манифестации СМА в младенческом возрасте. получавших рисдиплам в исследовании 1. были сходны с теми. которые наблюдались у пациентов со СМА с поздним началом в исследовании 2. Кроме того. следующие побочные реакции были зарегистрированы у ≥10% пациентов: инфекция верхних дыхательных путей (включая назофарингит. ринит. инфекцию дыхательных путей). пневмония. запор и рвота.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
В клинических испытаниях с участием пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и поздней манифестацией СМА в общей сложности 337 пациентов (52% женского пола. 72% европеоидной расы) принимали рисдиплам сроком максимум 32 мес. при этом 209 пациентов получали лечение в течение более 12 мес. Сорок семь (14%) пациентов были в возрасте 18 лет и старше, 74 (22%) - от 12 до 18 лет, 154 (46%) - от 2 до 12 лет и 62 (18%) - от 2 мес до менее 2 лет.
Клинические испытания при поздней манифестации СМА.
Безопасность рисдиплама при СМА с поздним началом основана на данных рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 2.часть 2) у пациентов со СМА II или III типа (n=180) ( см Клинические исследования). Возраст в популяции пациентов в исследовании 2, часть 2, составлял в от 2 до 25 лет на момент начала лечения.
Наиболее частыми побочными реакциями (зарегистрированными не менее чем у 10% пациентов. получавших рисдиплам. и с частотой выше. чем в группе плацебо) в исследовании 2. часть 2. были лихорадка. диарея и сыпь. В таблице 2 перечислены побочные реакции. которые наблюдались по крайней мере у 5% пациентов. получавших рисдиплам. и с частотой ≥5%. чем в группе плацебо. в исследовании 2. часть 2.
Таблица 2.
Побочные реакции. зарегистрированные у ≥5% пациентов. получавших рисдиплам. с частотой ≥5%. чем при применении плацебо. в исследовании 2. часть 2.
| Побочная реакция | Рисдиплам (n=120), % | Плацебо (n=60), % |
| Лихорадка1 | 22 | 17 |
| Диарея | 17 | 8 |
| Сыпь2 | 17 | 2 |
| Язвы во рту и афтозные язвы | 7 | 0 |
| Артралгия | 5 | 0 |
| Инфекция мочевыводящих путей3 | 5 | 0 |
1 Включает пирексию и гиперпирексию.
2 Включает сыпь. эритему. макулопапулезную сыпь. эритематозную сыпь. папулезную сыпь. аллергический дерматит и фолликулит.
3 Включает инфекцию мочевыводящих путей и цистит.
Клинические испытания при манифестации СМА в младенческом возрасте.
Безопасность терапии рисдиплама при манифестации СМА в младенческом возрасте основана на данных открытого исследования с участием 62 пациентов (исследование 1) ( см Клинические исследования). В исследовании 1, часть 1 (n=21) и часть 2 (n=41), 62 пациента получали рисдиплам сроком до 30 мес (31 пациент более 12 мес). Возраст пациентов на момент начала лечения составлял от 2 до 7 мес (масса тела от 4,1 до 10,6 кг).
Наиболее частые побочные реакции. отмеченные у пациентов при манифестации СМА в младенческом возрасте. получавших рисдиплам в исследовании 1. были сходны с теми. которые наблюдались у пациентов со СМА с поздним началом в исследовании 2. Кроме того. следующие побочные реакции были зарегистрированы у ≥10% пациентов: инфекция верхних дыхательных путей (включая назофарингит. ринит. инфекцию дыхательных путей). пневмония. запор и рвота.
Взаимодействие
|
|
Совместное применение 200 мг итраконазола (сильный ингибитор сYP3A) 2 раза в день с однократной пероральной дозой 6 мг рисдиплама не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику рисдиплама (увеличение AUC на 11% и снижение maxCmax на 9%).
Рисдиплам является слабым субстратом белка множественной лекарственной устойчивости (multidrug resistance, MDR1) у человека и переносчика вCRP in vitro >in vitro. Ожидается, что ингибиторы MDR1 или вCRP не приведут к клинически значимому увеличению концентрации рисдиплама.
Влияние рисдиплама на другие ЛС.
Рисдиплам и его основной циркулирующий метаболит M1 не индуцировали изоферменты сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP3A4 in vitro. Рисдиплам и M1 не ингибировали (обратимое или зависящее от времени ингибирование) ни один из тестируемых изоферментов сYP (CYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6), за исключением сYP3A in vitro.
Рисдиплам - слабый ингибитор сYP3A. У здоровых взрослых людей применение рисдиплама 1 раз в день в течение 2 нед несколько увеличивало экспозицию мидазолама, чувствительного субстрата сYP3A (AUC 11%, maxCmax 16%), это увеличение не считается клинически значимым. На основе физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования аналогичное увеличение ожидается как у маленьких детей, так и у младенцев в возрасте 2 мес.
Исследования in vitro показали, что рисдиплам и его основной метаболит не являются значительными ингибиторами MDR1 человека, транспортеров OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и -3 и OCT2 в клинически значимых концентрациях. Однако рисдиплам и его метаболит in vitro >in vitro являются ингибиторами транспортеров MATE1 и MATE2-K.
Влияние рисдиплама на субстраты транспортеров MATE. Согласно данным in vitro >in vitro, рисдиплам может увеличивать плазменные концентрации ЛС, элиминирующихся посредством MATE1 или MATE2-K, таких как метформин. Следует избегать сочетанного применения рисдиплама с субстратами MATE. При невозможности избежать совместного применения необходим мониторинг токсичности, связанной с ЛС, и при необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы совместно принимаемого ЛС (на основе инструкции этого ЛС).
Передозировка
Информация не предоставлена.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, доза зависит от возраста и массы тела.
Меры предосторожности применения
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность рисдиплама у педиатрических пациентов в возрасте 2 мес и старше были установлены ( см Клинические исследования). Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов в возрасте до 2 мес не были установлены ( см «Фармакология»).
Данные о токсичности у неполовозрелых животных. Пероральное применение рисдиплама (0; 0,75; 1,5; 2,5 мг/кг/сут) у молодых крыс с 4-го по 31-й постнатальный день (ПНД) приводило к снижению роста (масса тела, длина голени) и задержке полового созревания у самцов при средней и высокой дозах. Недостаточность развития скелета и массы тела сохранялись после прекращения дозирования. При высокой дозе наблюдались офтальмологические изменения, состоящие из вакуолей в передней части стекловидного тела. Снижение абсолютного количества В-лимфоцитов наблюдалось при всех дозах после прекращения дозирования. Уменьшение веса яичек и придатков яичка, которое коррелировало с дегенерацией семенного эпителия в яичках, происходило при средних и высоких дозах; результаты гистопатологии были обратимыми, но вес органа сохранялся после прекращения дозирования. Нарушения репродуктивной функции у самок (снижение индекса спаривания, индекса фертильности и частоты зачатия) наблюдались при высокой дозе. Доза, не оказывающая влияния на возникновение побочных эффектов развития у крыс до прекращения вскармливания, не была идентифицирована. Самая низкая испытанная доза (0,75 мг/кг/сут) была ассоциирована с плазменной экспозицией (AUC) ниже, чем у человека при МРДЧ 5 мг/сут.
Пероральное применение рисдиплама (0; 1; 3 или 7,5 мг/кг/сут) у молодых крыс от 22-го до 112-го ПНД вызывало заметное увеличение количества микроядер в костном мозге, гистопатологии мужских репродуктивных органов (дегенерация/некроз эпителия семявыносящих канальцев, олиго/аспермия в придатке яичка, гранулемы сперматозоидов) и побочные эффекты на параметры спермы (снижение концентрации и подвижности сперматозоидов, увеличение аномалий морфологии сперматозоидов) при самой высокой испытанной дозе. Увеличение количества Т-лимфоцитов (общее, хэлперы и цитотоксические) наблюдалось при средних и высоких дозах. Репродуктивные и иммунные эффекты сохранялись после прекращения применения. Доза, не оказывающая влияния (1 мг/кг/сут) на развитие побочных эффектов у молодых крыс после прекращения вскармливания, была ассоциирована с плазменной экспозицией (AUC) ниже, чем у человека при МРДЧ.
Применение в гериатрии.
Клинические исследования рисдиплама не включали пациентов в возрасте 65 лет и старше для определения, отличается ли их ответ от такового у молодых взрослых пациентов.
Безопасность и эффективность рисдиплама у педиатрических пациентов в возрасте 2 мес и старше были установлены ( см Клинические исследования). Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов в возрасте до 2 мес не были установлены ( см «Фармакология»).
Данные о токсичности у неполовозрелых животных. Пероральное применение рисдиплама (0; 0,75; 1,5; 2,5 мг/кг/сут) у молодых крыс с 4-го по 31-й постнатальный день (ПНД) приводило к снижению роста (масса тела, длина голени) и задержке полового созревания у самцов при средней и высокой дозах. Недостаточность развития скелета и массы тела сохранялись после прекращения дозирования. При высокой дозе наблюдались офтальмологические изменения, состоящие из вакуолей в передней части стекловидного тела. Снижение абсолютного количества В-лимфоцитов наблюдалось при всех дозах после прекращения дозирования. Уменьшение веса яичек и придатков яичка, которое коррелировало с дегенерацией семенного эпителия в яичках, происходило при средних и высоких дозах; результаты гистопатологии были обратимыми, но вес органа сохранялся после прекращения дозирования. Нарушения репродуктивной функции у самок (снижение индекса спаривания, индекса фертильности и частоты зачатия) наблюдались при высокой дозе. Доза, не оказывающая влияния на возникновение побочных эффектов развития у крыс до прекращения вскармливания, не была идентифицирована. Самая низкая испытанная доза (0,75 мг/кг/сут) была ассоциирована с плазменной экспозицией (AUC) ниже, чем у человека при МРДЧ 5 мг/сут.
Пероральное применение рисдиплама (0; 1; 3 или 7,5 мг/кг/сут) у молодых крыс от 22-го до 112-го ПНД вызывало заметное увеличение количества микроядер в костном мозге, гистопатологии мужских репродуктивных органов (дегенерация/некроз эпителия семявыносящих канальцев, олиго/аспермия в придатке яичка, гранулемы сперматозоидов) и побочные эффекты на параметры спермы (снижение концентрации и подвижности сперматозоидов, увеличение аномалий морфологии сперматозоидов) при самой высокой испытанной дозе. Увеличение количества Т-лимфоцитов (общее, хэлперы и цитотоксические) наблюдалось при средних и высоких дозах. Репродуктивные и иммунные эффекты сохранялись после прекращения применения. Доза, не оказывающая влияния (1 мг/кг/сут) на развитие побочных эффектов у молодых крыс после прекращения вскармливания, была ассоциирована с плазменной экспозицией (AUC) ниже, чем у человека при МРДЧ.
Применение в гериатрии.
Клинические исследования рисдиплама не включали пациентов в возрасте 65 лет и старше для определения, отличается ли их ответ от такового у молодых взрослых пациентов.
Список литературы
RxList.com, 2021.
Входит в состав
- — ЭВРИСДИ (Добролек ООО )