|
|
Другие названия и синонимы
Naloxone+Oxycodone.Компоненты комплексного вещества
Фармакологическая группа
Латинское название
Naloxonum + Oxycodonum ( Naloxoni + Oxycodoni).
Используется в лечении
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Налоксон и оксикодон обладают сродством к κ-, μ- и δ-опиоидным рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например кишечник). Оксикодон выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов и действует как обезболивающее путем связывания с эндогенными опиоидными рецепторами в ЦНС. Налоксон, напротив, полный антагонист, действующий на все типы опиоидных рецепторов.
Из-за выраженного пресистемного метаболизма (эффект первого прохождения) биодоступность налоксона при приеме внутрь составляет менее 3%, поэтому клинически значимое системное действие маловероятно. Благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта оксикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами.
В 12-недельном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием 322 пациентов с опиоидиндуцированным запором у пациентов, получавших комбинацию налоксона гидрохлорид + оксикодона гидрохлорид (далее налоксон + оксикодон), в среднем возникало одно дополнительное полное спонтанное (без слабительных) движение кишечника за последнюю неделю терапии по сравнению с пациентами, которые продолжили применение аналогичных доз оксикодона в таблетках с пролонгированным высвобождением (р<0,0001). Применение слабительных в первые 4 нед терапии было существенно ниже в группе налоксон + оксикодон по сравнению с группой монотерапии оксикодоном (31 и 55% соответственно, р<0,0001). Аналогичные результаты получены в исследовании у 265 неонкологических пациентов, применявших налоксон + оксикодон в дозах от 60/30 до 80/40 мг в сравнении с аналогичным диапазоном доз оксикодона.
Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему или половые железы. Отмечается увеличение сывороточной концентрации пролактина и снижение концентрации кортизола и тестостерона в плазме. Клинические симптомы могут объясняться этими гормональными изменениями.
Результаты доклинических исследований показали разнонаправленное воздействие природных опиоидов на компоненты иммунной системы. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Неизвестно, оказывает ли оксикодон, полусинтетический опиоид, влияние на иммунную систему, аналогичное природным опиоидам.
Налоксон и оксикодон обладают сродством к κ-, μ- и δ-опиоидным рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например кишечник). Оксикодон выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов и действует как обезболивающее путем связывания с эндогенными опиоидными рецепторами в ЦНС. Налоксон, напротив, полный антагонист, действующий на все типы опиоидных рецепторов.
Из-за выраженного пресистемного метаболизма (эффект первого прохождения) биодоступность налоксона при приеме внутрь составляет менее 3%, поэтому клинически значимое системное действие маловероятно. Благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта оксикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами.
В 12-недельном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием 322 пациентов с опиоидиндуцированным запором у пациентов, получавших комбинацию налоксона гидрохлорид + оксикодона гидрохлорид (далее налоксон + оксикодон), в среднем возникало одно дополнительное полное спонтанное (без слабительных) движение кишечника за последнюю неделю терапии по сравнению с пациентами, которые продолжили применение аналогичных доз оксикодона в таблетках с пролонгированным высвобождением (р<0,0001). Применение слабительных в первые 4 нед терапии было существенно ниже в группе налоксон + оксикодон по сравнению с группой монотерапии оксикодоном (31 и 55% соответственно, р<0,0001). Аналогичные результаты получены в исследовании у 265 неонкологических пациентов, применявших налоксон + оксикодон в дозах от 60/30 до 80/40 мг в сравнении с аналогичным диапазоном доз оксикодона.
Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему или половые железы. Отмечается увеличение сывороточной концентрации пролактина и снижение концентрации кортизола и тестостерона в плазме. Клинические симптомы могут объясняться этими гормональными изменениями.
Результаты доклинических исследований показали разнонаправленное воздействие природных опиоидов на компоненты иммунной системы. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Неизвестно, оказывает ли оксикодон, полусинтетический опиоид, влияние на иммунную систему, аналогичное природным опиоидам.
Фармакокинетика
Оксикодон.
Всасывание. После приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87%.
Распределение. После всасывания оксикодон распределяется по всему организму. Около 45% связывается с белками плазмы. Оксикодон проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке.
Метаболизм. Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов. В образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450. Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона. Вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен.
Выведение. Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и кишечником.
Налоксон.
Всасывание. При приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность - менее 3%.
Распределение. Налоксон проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.
Метаболизм и выведение. Метаболизируется в печени и выводится почками. Основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид.
Комбинация налоксон + оксикодон.
Фармакокинетические свойства оксикодона, входящего в состав комбинации, соответствуют свойствам оксикодона в лекарственной форме таблетки пролонгированного высвобождения, принимаемого вместе с таблетками налоксона пролонгированного высвобождения.
Все дозировки комбинации взаимозаменяемы.
После приема комбинации внутрь в максимальной дозе здоровыми добровольцами концентрация налоксона в плазме настолько низка, что провести фармакокинетический его анализ не представляется возможным. Поэтому в качестве суррогатного маркера использовали налоксон-3-глюкуронид, поскольку его концентрация в плазме достаточна для измерений.
В целом, при приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, биодоступность и Сmах оксикодона в плазме возрастают в среднем на 16 и 30% соответственно. Тем не менее, комбинацию в виде таблеток можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Результаты исследований метаболизма in vitro >in vitro показали, что развитие клинически значимых взаимодействий с компонентами комбинации маловероятно.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пожилые пациенты.
Оксикодон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-τ оксикодона в среднем до 118%. Сmах оксикодона возросла в среднем до 114%. Сmin оксикодона увеличилась в среднем до 128%.
Налоксон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-τ налоксона в среднем до 182%. Сmах налоксона возросла в среднем до 173%. Сmin налоксона увеличилась в среднем до 317%.
Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-τ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 128%. Сmах налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 127%. Сmin оксикодона увеличилась в среднем до 125%.
Нарушение функции печени.
Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-∞ оксикодона в среднем до 143, 319 и 310% соответственно. Сmах оксикодона возросла в среднем до 120, 201 и 191%, а значения терминального периода полураспада (T1/2Z) повысились в среднем до 108, 176 и 183% соответственно.
Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-τ налоксона в среднем до 411, 11518 и 10666% соответственно. Сmах налоксона возросла в среднем до 193, 5292 и 5252% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения T1/2Z и соответствующие значения AUC0-∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC0-τ.
Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 157, 128 и 125% соответственно. Сmах налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 141, 118% и уменьшилась - до 98%, а значения T1/2Z налоксон-3-глюкуронида увеличились в среднем до 117%, а уменьшились - до 77 и до 94% соответственно.
Нарушение функции почек.
Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-∞ оксикодона в среднем до 153, 166 и 224% соответственно. Сmах оксикодона возросла в среднем до 110, 135 и 167%, а значения T1/2Z оксикодона увеличились в среднем до 149, 123 и 142% соответственно.
Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-τ налоксона в среднем до 2850, 3910 и 7612% соответственно. Сmах налоксона возросла в среднем до 1076, 858 и 1675% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения T1/2Z и соответствующие значения AUC0-∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC0-τ. На вычисленные значения соотношения могло повлиять отсутствие возможности полностью охарактеризовать профили налоксона в плазме крови у здоровых добровольцев.
Налоксон-3-глюкуpoнид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 220, 370 и 525% соответственно.
Сmах налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 148, 202 и 239% соответственно. Существенных различий в значении T1/2Z налоксон-3-глюкуронида у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами не наблюдалось.
Неправильное применение.
Чтобы не нарушать свойства препарата с пролонгированным высвобождением, таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая. При разламывании, разжевывании или измельчении таблетки с пролонгированным высвобождением активные вещества выделяются быстрее, что может привести к абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона ( см «Передозировка»). Кроме того, налоксон имеет более медленную скорость элиминации при интраназальном применении. Таким образом, при неправильном применении комбинация налоксон + оксикодон не будет оказывать терапевтическое действие. У оксикодонзависимых крыс в/в введение оксикодона/налоксона в соотношении 2:1 приводило к развитию абстинентного синдрома.
Всасывание. После приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87%.
Распределение. После всасывания оксикодон распределяется по всему организму. Около 45% связывается с белками плазмы. Оксикодон проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке.
Метаболизм. Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов. В образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450. Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона. Вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен.
Выведение. Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и кишечником.
Налоксон.
Всасывание. При приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность - менее 3%.
Распределение. Налоксон проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.
Метаболизм и выведение. Метаболизируется в печени и выводится почками. Основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид.
Комбинация налоксон + оксикодон.
Фармакокинетические свойства оксикодона, входящего в состав комбинации, соответствуют свойствам оксикодона в лекарственной форме таблетки пролонгированного высвобождения, принимаемого вместе с таблетками налоксона пролонгированного высвобождения.
Все дозировки комбинации взаимозаменяемы.
После приема комбинации внутрь в максимальной дозе здоровыми добровольцами концентрация налоксона в плазме настолько низка, что провести фармакокинетический его анализ не представляется возможным. Поэтому в качестве суррогатного маркера использовали налоксон-3-глюкуронид, поскольку его концентрация в плазме достаточна для измерений.
В целом, при приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, биодоступность и Сmах оксикодона в плазме возрастают в среднем на 16 и 30% соответственно. Тем не менее, комбинацию в виде таблеток можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Результаты исследований метаболизма in vitro >in vitro показали, что развитие клинически значимых взаимодействий с компонентами комбинации маловероятно.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пожилые пациенты.
Оксикодон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-τ оксикодона в среднем до 118%. Сmах оксикодона возросла в среднем до 114%. Сmin оксикодона увеличилась в среднем до 128%.
Налоксон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-τ налоксона в среднем до 182%. Сmах налоксона возросла в среднем до 173%. Сmin налоксона увеличилась в среднем до 317%.
Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-τ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 128%. Сmах налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 127%. Сmin оксикодона увеличилась в среднем до 125%.
Нарушение функции печени.
Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-∞ оксикодона в среднем до 143, 319 и 310% соответственно. Сmах оксикодона возросла в среднем до 120, 201 и 191%, а значения терминального периода полураспада (T1/2Z) повысились в среднем до 108, 176 и 183% соответственно.
Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-τ налоксона в среднем до 411, 11518 и 10666% соответственно. Сmах налоксона возросла в среднем до 193, 5292 и 5252% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения T1/2Z и соответствующие значения AUC0-∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC0-τ.
Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 157, 128 и 125% соответственно. Сmах налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 141, 118% и уменьшилась - до 98%, а значения T1/2Z налоксон-3-глюкуронида увеличились в среднем до 117%, а уменьшились - до 77 и до 94% соответственно.
Нарушение функции почек.
Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-∞ оксикодона в среднем до 153, 166 и 224% соответственно. Сmах оксикодона возросла в среднем до 110, 135 и 167%, а значения T1/2Z оксикодона увеличились в среднем до 149, 123 и 142% соответственно.
Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-τ налоксона в среднем до 2850, 3910 и 7612% соответственно. Сmах налоксона возросла в среднем до 1076, 858 и 1675% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения T1/2Z и соответствующие значения AUC0-∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC0-τ. На вычисленные значения соотношения могло повлиять отсутствие возможности полностью охарактеризовать профили налоксона в плазме крови у здоровых добровольцев.
Налоксон-3-глюкуpoнид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC0-∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 220, 370 и 525% соответственно.
Сmах налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 148, 202 и 239% соответственно. Существенных различий в значении T1/2Z налоксон-3-глюкуронида у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами не наблюдалось.
Неправильное применение.
Чтобы не нарушать свойства препарата с пролонгированным высвобождением, таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая. При разламывании, разжевывании или измельчении таблетки с пролонгированным высвобождением активные вещества выделяются быстрее, что может привести к абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона ( см «Передозировка»). Кроме того, налоксон имеет более медленную скорость элиминации при интраназальном применении. Таким образом, при неправильном применении комбинация налоксон + оксикодон не будет оказывать терапевтическое действие. У оксикодонзависимых крыс в/в введение оксикодона/налоксона в соотношении 2:1 приводило к развитию абстинентного синдрома.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гиперчувствительность к активным веществам. любое клиническое состояние пациента. при котором применение опиоидов противопоказано. угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией. тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких. легочное сердце. тяжелая бронхиальная астма. неопиоидная паралитическая кишечная непроходимость. печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести. детский возраст до 18 лет.
При беременности и кормлении грудью
Данные о применении комбинации налоксон + оксикодон при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Ограниченное применение оксикодона у беременных не выявило повышенного риска развития врожденных аномалий. Данных о применении налоксона в период беременности недостаточно. Тем не менее, системная экспозиция налоксона у женщин после приема комбинации налоксон + оксикодон относительно невысока ( см «Фармакокинетика»). Как оксикодон, так и налоксон проникают через плаценту. Исследования комбинации оксикодона и налоксона у животных не проводились. Раздельное изучение токсичности оксикодона и налоксона у животных не обнаружило тератогенного или эмбриотоксического действия.
При длительном применении оксикодона во время беременности у новорожденного может развиться синдром отмены. При применении оксикодона во время родов у новорожденного может наблюдаться угнетение дыхания. Применение комбинации налоксон + оксикодон во время беременности возможно, если польза для матери превышает возможные риски для плода и новорожденного.
Оксикодон проникает в грудное молоко. Соотношение его концентрации в молоке и плазме составляет 3,4:1, поэтому весьма вероятно, что оксикодон проявит свое действие у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Отмечено, что системная концентрация налоксона после приема комбинации налоксон + оксикодон очень мала ( см «Фармакокинетика»). Не исключен риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, особенно при многократном применении комбинации налоксон + оксикодон кормящей матерью. На время применения комбинации налоксон + оксикодон грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность. Данные о влиянии комбинации налоксон + оксикодон на фертильность отсутствуют.
При длительном применении оксикодона во время беременности у новорожденного может развиться синдром отмены. При применении оксикодона во время родов у новорожденного может наблюдаться угнетение дыхания. Применение комбинации налоксон + оксикодон во время беременности возможно, если польза для матери превышает возможные риски для плода и новорожденного.
Оксикодон проникает в грудное молоко. Соотношение его концентрации в молоке и плазме составляет 3,4:1, поэтому весьма вероятно, что оксикодон проявит свое действие у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Отмечено, что системная концентрация налоксона после приема комбинации налоксон + оксикодон очень мала ( см «Фармакокинетика»). Не исключен риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, особенно при многократном применении комбинации налоксон + оксикодон кормящей матерью. На время применения комбинации налоксон + оксикодон грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность. Данные о влиянии комбинации налоксон + оксикодон на фертильность отсутствуют.
Побочные эффекты
Частота нежелательных реакций. приведенных ниже. определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000) и очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - снижение аппетита вплоть до его потери.
Нарушения психики. Часто - бессонница. нечасто - беспокойство. необычные мысли. тревога. замешательство. депрессия. нервозность. частота неизвестна - эйфория. галлюцинации. кошмарные сновидения.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение. головная боль. сонливость. нечасто - судорожные припадки1. снижение внимания. нарушение речи. потеря сознания. тремор. частота неизвестна - парестезии. заторможенность.
Со стороны органа зрения. Нечасто - расстройство зрительного восприятия.
Со стороны слуха и лабиринтные нарушения. Часто - вертиго.
Со стороны сердца: нечасто - стенокардия2, ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов. Часто - приливы крови; нечасто - снижение АД, повышение АД.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка. насморк. кашель. редко - тахикардия. частота неизвестна - угнетение дыхания.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе. запор. диарея. сухость слизистой оболочки полости рта. диспепсия. рвота. тошнота. метеоризм. нечасто - вздутие живота. редко - заболевание зубов. частота неизвестна - отрыжка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - повышение активности печеночных ферментов, желчная колика.
Со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна - нарушение эрекции.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд, сыпь, гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - спазмы мышц, подергивания мышц, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - императивные позывы на мочеиспускание; частота неизвестна - задержка мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - астения. нечасто - абстинентный синдром. боль в груди. озноб. недомогание. боль. периферические отеки. снижение массы тела. редко - повышение массы тела. зевота.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Нечасто - травма вследствие несчастных случаев.
1 Характерно для пациентов с эпилепсией или с повышенной судорожной активностью.
2 Характерно для пациентов с ИБС в анамнезе.
Дополнительно для оксикодона.
Благодаря своему фармакологическому действию оксикодон может вызывать угнетение дыхания, миоз, бронхиальный спазм и спазм гладкой мускулатуры, а также подавлять кашлевой рефлекс.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Редко - простой герпес.
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - дегидратация; редко - повышение аппетита.
Нарушения психики. Часто - нарушения настроения и изменения личности. снижение активности. повышение психомоторной активности. нечасто - ажитация. нарушение восприятия окружающей действительности (например потеря чувства реальности происходящего). снижение либидо. лекарственная зависимость. частота неизвестна - эйфория. галлюцинации. кошмарные сновидения.
Со стороны нервной системы. Нечасто - снижение внимания. мигрень. дисгевзия. повышение АД. непроизвольные подергивания мышц. гипестезия. нарушение координации.
Со стороны слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - снижение слуха.
Со стороны сосудов. Часто - вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - дисфония.
Со стороны ЖКТ. Часто - икота. нечасто - дисфагия. кишечная непроходимость. язва слизистой оболочки полости рта. стоматит. редко - мелена. кровоточивость десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота неизвестна - холестаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - сухость кожных покровов; редко - высыпания.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - дизурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна - аменорея.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто - отеки, жажда, лекарственная толерантность.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Нечасто - травма вследствие несчастных случаев.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - снижение аппетита вплоть до его потери.
Нарушения психики. Часто - бессонница. нечасто - беспокойство. необычные мысли. тревога. замешательство. депрессия. нервозность. частота неизвестна - эйфория. галлюцинации. кошмарные сновидения.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение. головная боль. сонливость. нечасто - судорожные припадки1. снижение внимания. нарушение речи. потеря сознания. тремор. частота неизвестна - парестезии. заторможенность.
Со стороны органа зрения. Нечасто - расстройство зрительного восприятия.
Со стороны слуха и лабиринтные нарушения. Часто - вертиго.
Со стороны сердца: нечасто - стенокардия2, ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов. Часто - приливы крови; нечасто - снижение АД, повышение АД.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка. насморк. кашель. редко - тахикардия. частота неизвестна - угнетение дыхания.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе. запор. диарея. сухость слизистой оболочки полости рта. диспепсия. рвота. тошнота. метеоризм. нечасто - вздутие живота. редко - заболевание зубов. частота неизвестна - отрыжка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - повышение активности печеночных ферментов, желчная колика.
Со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна - нарушение эрекции.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд, сыпь, гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - спазмы мышц, подергивания мышц, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - императивные позывы на мочеиспускание; частота неизвестна - задержка мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - астения. нечасто - абстинентный синдром. боль в груди. озноб. недомогание. боль. периферические отеки. снижение массы тела. редко - повышение массы тела. зевота.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Нечасто - травма вследствие несчастных случаев.
1 Характерно для пациентов с эпилепсией или с повышенной судорожной активностью.
2 Характерно для пациентов с ИБС в анамнезе.
Дополнительно для оксикодона.
Благодаря своему фармакологическому действию оксикодон может вызывать угнетение дыхания, миоз, бронхиальный спазм и спазм гладкой мускулатуры, а также подавлять кашлевой рефлекс.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Редко - простой герпес.
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - дегидратация; редко - повышение аппетита.
Нарушения психики. Часто - нарушения настроения и изменения личности. снижение активности. повышение психомоторной активности. нечасто - ажитация. нарушение восприятия окружающей действительности (например потеря чувства реальности происходящего). снижение либидо. лекарственная зависимость. частота неизвестна - эйфория. галлюцинации. кошмарные сновидения.
Со стороны нервной системы. Нечасто - снижение внимания. мигрень. дисгевзия. повышение АД. непроизвольные подергивания мышц. гипестезия. нарушение координации.
Со стороны слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - снижение слуха.
Со стороны сосудов. Часто - вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - дисфония.
Со стороны ЖКТ. Часто - икота. нечасто - дисфагия. кишечная непроходимость. язва слизистой оболочки полости рта. стоматит. редко - мелена. кровоточивость десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота неизвестна - холестаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - сухость кожных покровов; редко - высыпания.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - дизурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна - аменорея.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто - отеки, жажда, лекарственная толерантность.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Нечасто - травма вследствие несчастных случаев.
Взаимодействие
|
|
Алкоголь может усиливать фармакодинамические эффекты комбинации налоксон + оксикодон, поэтому следует избегать применения одновременно с алкоголем.
У пациентов, одновременно принимающих оксикодон и кумариновые антикоагулянты, отмечались клинически значимые изменения значений MHO в обоих направлениях.
Метаболизм оксикодона происходит преимущественно с вовлечением изофермента системы цитохрома Р450 сYP3A4 и частично сYP2D6 ( см «Фармакокинетика»). Активность этих метаболических путей может снижаться или повышаться за счет влияния одновременно других применяемых ЛС или продуктов питания. Таким образом, доза комбинации налоксон + оксикодон подлежит соответствующей коррекции.
Ингибиторы изофермента сYP3A4, такие как макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин, телитромицин), противогрибковые ЛС из группы азолов (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), циметидин и грейпфрутовый сок могут снижать клиренс оксикодона и приводить к повышению его плазменной концентрации. В этом случае может понадобиться снижение дозы комбинации налоксон + оксикодон и повторный ее подбор.
Индукторы изофермента сYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный, могут активировать метаболизм и повышать клиренс комбинации налоксон + оксикодон, следствием чего является снижение концентрации оксикодона в плазме. Следует соблюдать осторожность и, кроме того, в целях надлежащего контроля болевого синдрома может понадобиться дополнительный подбор дозы.
Теоретически, медицинские препараты, ингибиторы изофермента сYP2D6, такие как пароксетин, флуоксетин и хинидин, могут снижать клиренс оксикодона и, соответственно, повышать концентрацию оксикодона в плазме. Совместное применение с ингибиторами изофермента сYP2D6 оказывало незначительное влияние на элиминацию оксикодона и его фармакодинамические эффекты.
Результаты исследований метаболизма in vitro >in vitro свидетельствуют, что между оксикодоном и налоксоном не следует ожидать клинически значимых взаимодействий. Вероятность клинически значимых взаимодействий между парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой или налтрексоном и комбинацией налоксон + оксикодон в терапевтических концентрациях минимальна.
Передозировка
Симптомы интоксикации. В зависимости от особенностей заболевания пациента. передозировка комбинации налоксон + оксикодон может проявляться симптомами. характерными для передозировки оксикодона (агонист опиоидных рецепторов) или налоксона (антагонист опиоидных рецепторов). Симптомы передозировки оксикодона включают миоз. угнетение дыхания. сонливость. переходящую в ступор. вялость скелетных мышц. брадикардию и артериальную гипотензию. Тяжелые случаи передозировки могут проявляться комой, некардиогенным отеком легких и циркуляторным шоком с вероятностью летального исхода. Развитие симптомов передозировки только налоксона маловероятно.
Лечение интоксикации. Лечение абстинентного синдрома как следствия передозировки налоксона должно быть симптоматическим в условиях постоянного медицинского наблюдения. Клинические симптомы, предполагающие передозировку оксикодона, могут быть купированы введением антагонистов опиоидных рецепторов (например в/в введение 0,4-2 мг налоксона). При необходимости введение можно повторять с 2-3 минутным интервалом. Возможно введение ЛС в виде в/в инфузии: 2 мг налоксона добавляют к 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (концентрация налоксона 0,004 мг/мл) и вводят со скоростью. соответствующей дозированию ЛС при инъекционном введении и клиническому ответу со стороны пациента.
Необходимо учитывать возможность промывания желудка.
Поддерживающая терапия в виде ИВЛ, назначения кислорода, сосудосуживающих средств и в/в инфузии растворов применяется по показаниям, включая циркуляторный шок как следствие передозировки. Остановка сердца или аритмия может потребовать применения массажа сердца и дефибрилляции. Также следует поддерживать водно-электролитный баланс.
Лечение интоксикации. Лечение абстинентного синдрома как следствия передозировки налоксона должно быть симптоматическим в условиях постоянного медицинского наблюдения. Клинические симптомы, предполагающие передозировку оксикодона, могут быть купированы введением антагонистов опиоидных рецепторов (например в/в введение 0,4-2 мг налоксона). При необходимости введение можно повторять с 2-3 минутным интервалом. Возможно введение ЛС в виде в/в инфузии: 2 мг налоксона добавляют к 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (концентрация налоксона 0,004 мг/мл) и вводят со скоростью. соответствующей дозированию ЛС при инъекционном введении и клиническому ответу со стороны пациента.
Необходимо учитывать возможность промывания желудка.
Поддерживающая терапия в виде ИВЛ, назначения кислорода, сосудосуживающих средств и в/в инфузии растворов применяется по показаниям, включая циркуляторный шок как следствие передозировки. Остановка сердца или аритмия может потребовать применения массажа сердца и дефибрилляции. Также следует поддерживать водно-электролитный баланс.
Способ применения и дозы
Внутрь, в индивидуально подобранной дозе. Доза подбирается с учетом интенсивности болевого синдрома и чувствительности пациента. Стандартная начальная доза для взрослых пациентов, ранее не принимавших опиоиды, - 10/5 мг оксикодон/налоксон соответственно каждые 12 Для пациентов, которые принимали опиоиды ранее, могут потребоваться более высокие дозы в зависимости от длительности предыдущей терапии. Препарат в дозировке 5/2,5 мг предназначен для подбора дозы в начале лечения с учетом индивидуальной чувствительности пациента. Максимальная ежедневная доза - 80 мг оксикодона и 40 мг налоксона.
Меры предосторожности применения
Наиболее серьезным последствием передозировки опиоидов является угнетение дыхания. Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации налоксон + оксикодон пожилым или ослабленным пациентам, пациентам с паралитической кишечной непроходимостью, вызванной опиоидами, при тяжелых нарушениях дыхания, микседеме, гипотиреозе, болезни Аддисона (надпочечниковая недостаточность), токсическом психозе, желчнокаменной болезни, гиперплазии предстательной железы, алкоголизме и алкогольном делирии, панкреатите, повышении или снижении АД, при наличии в анамнезе ИБС, при травме головы (риск повышения ВЧД), эпилепсии или предрасположенности к судорогам или пациентам, одновременно принимающим ингибиторы МАО.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не изучена.
Пожилые пациенты. Так же как и у более молодых взрослых пациентов, доза подбирается с учетом интенсивности боли и индивидуальной чувствительности к ЛС.
Пациенты с нарушением функции печени. Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью повышается, причем этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона ( см «Фармакокинетика»). Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью неизвестна. Комбинацию налоксон + оксикодон следует применять с осторожностью у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Препарат противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции почек. Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с почечной недостаточностью повышается, причем этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона ( см «Фармакокинетика»).
Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с почечной недостаточностью неизвестна. Следует с осторожностью применять комбинацию налоксон + оксикодон у пациентов с почечной недостаточностью.
За пациентами с тяжелой почечной недостаточностью следует установить тщательное медицинское наблюдение. Диарея может рассматриваться как ожидаемая нежелательная реакция налоксона. Перевод пациентов, длительно принимавших высокие дозы опиоидов, на комбинацию налоксон + оксикодон может вызвать абстинентный синдром в начале лечения. Таким пациентам следует уделить особое внимание.
Поскольку препарат представлен в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, он не предназначен для лечения острого болевого синдрома.
Комбинация налоксон + оксикодон не предназначена для лечения симптомов отмены.
За время длительного приема комбинации налоксон + оксикодон у пациента может развиться резистентность, в связи с чем для поддержания анальгезирующего эффекта потребуются более высокие дозы комбинации налоксон + оксикодон. Продолжительное применение комбинации налоксон + оксикодон может вызывать физическую зависимость. При внезапном прекращении терапии может развиваться абстинентный синдром. Если необходимость терапии комбинацией налоксон + оксикодон закончилась, во избежание развития абстинентного синдрома дозу рекомендуется снижать постепенно.
Существует опасность развития психологической зависимости (аддикции) от опиоидных анальгетиков, включая комбинацию налоксон + оксикодон. Поэтому комбинация налоксон + оксикодон должна применяться крайне осторожно у пациентов с алкогольной или лекарственной зависимостью в анамнезе.
Профиль развития лекарственной зависимости от оксикодона аналогичен другим сильным агонистам опиоидных рецепторов.
Необходимо избегать одновременного употребления алкоголя, возможно усиление нежелательных реакций комбинации налоксон + оксикодон.
Клинический опыт применения комбинации налоксон + оксикодон у пациентов с осложнениями злокачественных опухолей в виде перитонеального карциноматоза или с синдромом частичной окклюзии при распространенных опухолях в ЖКТ или области малого таза отсутствует, поэтому этим пациентам назначать комбинацию налоксон + оксикодон не рекомендуется.
Комбинацию налоксон + оксикодон не рекомендуется применять перед операцией или в течение первых 12-24 ч после операции. Последующее применение возможно после тщательной оценки отношения пользы и рисков для каждого пациента с учетом вида и объема проведенного оперативного вмешательства, вида анестезии, других одновременно принимаемых ЛС и общего состояния пациента.
Любое злоупотребление комбинацией налоксон + оксикодон пациентами с лекарственной зависимостью крайне нежелательно.
У пациентов с опиоидной зависимостью (парентеральный, интраназальный и пероральный путь введения), таких как героин, морфин или метадон, комбинация налоксон + оксикодон будет вызывать абстинентный синдром, обусловленный антагонистом опиоидных рецепторов - налоксоном, или усиливать уже существующие симптомы абстиненции ( см «Передозировка»).
Комбинация налоксон + оксикодон представляет собой двойную полимерную матрицу, предназначенную исключительно для приема внутрь.
Пустая матрица, обеспечивающая длительное высвобождение активного вещества из таблетки, может быть обнаружена в стуле пациента.
На фоне применения комбинации налоксон + оксикодон результаты допинг-контроля могут быть положительными. Прием комбинации налоксон + оксикодон в качестве допинга может быть вредным для здоровья.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Комбинация налоксон + оксикодон может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. В особенности это вероятно в начале терапии комбинацией налоксон + оксикодон, после увеличения дозы или после перехода на прием других ЛС, а также при одновременном применении с другими ЛС, угнетающими активность ЦНС. Необходима обязательная предварительная консультация с лечащим врачом перед управлением транспортными средствами или работой с другими механизмами.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не изучена.
Пожилые пациенты. Так же как и у более молодых взрослых пациентов, доза подбирается с учетом интенсивности боли и индивидуальной чувствительности к ЛС.
Пациенты с нарушением функции печени. Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью повышается, причем этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона ( см «Фармакокинетика»). Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью неизвестна. Комбинацию налоксон + оксикодон следует применять с осторожностью у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Препарат противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции почек. Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с почечной недостаточностью повышается, причем этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона ( см «Фармакокинетика»).
Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с почечной недостаточностью неизвестна. Следует с осторожностью применять комбинацию налоксон + оксикодон у пациентов с почечной недостаточностью.
За пациентами с тяжелой почечной недостаточностью следует установить тщательное медицинское наблюдение. Диарея может рассматриваться как ожидаемая нежелательная реакция налоксона. Перевод пациентов, длительно принимавших высокие дозы опиоидов, на комбинацию налоксон + оксикодон может вызвать абстинентный синдром в начале лечения. Таким пациентам следует уделить особое внимание.
Поскольку препарат представлен в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, он не предназначен для лечения острого болевого синдрома.
Комбинация налоксон + оксикодон не предназначена для лечения симптомов отмены.
За время длительного приема комбинации налоксон + оксикодон у пациента может развиться резистентность, в связи с чем для поддержания анальгезирующего эффекта потребуются более высокие дозы комбинации налоксон + оксикодон. Продолжительное применение комбинации налоксон + оксикодон может вызывать физическую зависимость. При внезапном прекращении терапии может развиваться абстинентный синдром. Если необходимость терапии комбинацией налоксон + оксикодон закончилась, во избежание развития абстинентного синдрома дозу рекомендуется снижать постепенно.
Существует опасность развития психологической зависимости (аддикции) от опиоидных анальгетиков, включая комбинацию налоксон + оксикодон. Поэтому комбинация налоксон + оксикодон должна применяться крайне осторожно у пациентов с алкогольной или лекарственной зависимостью в анамнезе.
Профиль развития лекарственной зависимости от оксикодона аналогичен другим сильным агонистам опиоидных рецепторов.
Необходимо избегать одновременного употребления алкоголя, возможно усиление нежелательных реакций комбинации налоксон + оксикодон.
Клинический опыт применения комбинации налоксон + оксикодон у пациентов с осложнениями злокачественных опухолей в виде перитонеального карциноматоза или с синдромом частичной окклюзии при распространенных опухолях в ЖКТ или области малого таза отсутствует, поэтому этим пациентам назначать комбинацию налоксон + оксикодон не рекомендуется.
Комбинацию налоксон + оксикодон не рекомендуется применять перед операцией или в течение первых 12-24 ч после операции. Последующее применение возможно после тщательной оценки отношения пользы и рисков для каждого пациента с учетом вида и объема проведенного оперативного вмешательства, вида анестезии, других одновременно принимаемых ЛС и общего состояния пациента.
Любое злоупотребление комбинацией налоксон + оксикодон пациентами с лекарственной зависимостью крайне нежелательно.
У пациентов с опиоидной зависимостью (парентеральный, интраназальный и пероральный путь введения), таких как героин, морфин или метадон, комбинация налоксон + оксикодон будет вызывать абстинентный синдром, обусловленный антагонистом опиоидных рецепторов - налоксоном, или усиливать уже существующие симптомы абстиненции ( см «Передозировка»).
Комбинация налоксон + оксикодон представляет собой двойную полимерную матрицу, предназначенную исключительно для приема внутрь.
Пустая матрица, обеспечивающая длительное высвобождение активного вещества из таблетки, может быть обнаружена в стуле пациента.
На фоне применения комбинации налоксон + оксикодон результаты допинг-контроля могут быть положительными. Прием комбинации налоксон + оксикодон в качестве допинга может быть вредным для здоровья.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Комбинация налоксон + оксикодон может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. В особенности это вероятно в начале терапии комбинацией налоксон + оксикодон, после увеличения дозы или после перехода на прием других ЛС, а также при одновременном применении с другими ЛС, угнетающими активность ЦНС. Необходима обязательная предварительная консультация с лечащим врачом перед управлением транспортными средствами или работой с другими механизмами.
Особые указания
|
|
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015.
Входит в состав
- — Таргин (4 фирмы)