Фосфомицин

Другие антибиотики

 Phosphomycinum ( Phosphomycini).

• O23 Инфекции мочеполовых путей при беременности
• N999* Диагностика заболеваний мочеполовой системы
• N34 Уретрит и уретральный синдром
• N30 Цистит
• Z40 Профилактическое хирургическое вмешательство
• Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика
• M73.8 Другие поражения мягких тканей при болезнях, классифицированных в других рубриках
• J21 Острый бронхиолит
• J15.6 Пневмония, вызванная другими аэробными грамотрицательными бактериями
• A41 Другая септицемия
• J15.3 Пневмония, вызванная стрептококком группы B

 23155-02-4.

 Антибактериальное широкого спектра, бактерицидное.

 Фосфомицин (в виде соли с трометамином) представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, хорошо растворимый в воде, слаборастворимый в 95% метаноле и этаноле, нерастворимый в ацетоне, эфире и хлорсодержащих растворителях. Молекулярная масса 259,2 Да.

 Механизм действия.
 В терапевтических дозах фосфомицин обладает бактерицидным действием в отношении микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания мочевыводящих путей. Это действие обусловлено инактивацией енолпируваттрансферазы и тем самым блокадой конденсации уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина с фосфоенолпируватом, что является начальным этапом синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Фосфомицин также снижает адгезию бактерий с эпителиальными клетками мочевыводящих путей.
 Фармакодинамика.
 Фосфомицин обладает активностью in vitro >in vitro против ряда грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов, некоторые из которых ассоциируются с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей. Данные по антибактериальной активности фосфомицина, определенной методом разведения в агаре, представлены в таблице 1.
 Таблица 1.
 Антибактериальная активность фосфомицина in vitro (метод разведения в агаре).

Микроорганизмы (число тестов)	МПК, мкг/мл
	50%	90%	Диапазон
Escherichia coli (51)	1	4	≤0,5-32
сitrobacter spp. (30)	2	4	2-8
Klebsiella spp. (30)	16	32	1-128
Enterobacter spp. (45)	16	32	1->126
Serratia marcescens (20)	8	16	4-32
Morganella morganii (10)	128	>256	32->256
Providencia spp. (25)	16	128	2-256
Pseudomonas spp. (35)	128	256	≤0,5-512
Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus (10)	128	128	64-128
Enterococcus spp. (41)	32	64	16->256
Staphylococcus saprophyticus (30)	128	512	64->256

 Активность фосфомицина in vitro >in vitro против возбудителей заболеваний мочевыводящих путей, выделенных от 1233 пациентов в клинических исследованиях в США, представлена в таблице 2, в которой приведено распределение МПК (мкг/мл) в отношении шести наиболее распространенных уропатогенов.
 Таблица 2.
 МПК фосфомицина в отношении уропатогенов в клинических исследованиях в США.

Микроорганизмы	Число выделенных изолятов с МПК90, мкг/мл
	≤2	4	8	16	32	64	128	≥256
Escherichia coli	566	10	5	3	1	2	0	0
Enterobacter aerogenes	0	0	3	3	0	0	0	0
Klebsiella pneumoniae	1	5	11	6	2	1	3	0
Proteus mirabillis	20	4	1	1	0	0	1	1
Enterococcus faecalis	0	0	0	1	5	4	0	0
Staphylococcus saprophyticus	2	0	0	0	1	9	1	8
Всего	589	19	20	14	9	16	5	9

 Устойчивость к фосфомицину может развиваться через хромосомные или плазмидо-опосредованные механизмы возникновения резистентности. Хромосомно-опосредованные мутации приводят к снижению поглощения фосфомицина L-α-глицерофосфатной (в первую очередь) или глюкозофосфатной (альтернативный путь) транспортной системой. Каталитическая конъюгация между глутатионом и фосфомицином, в результате которой образуется неактивное соединение, является механизмом плазмидо-опосредованной резистентности. Наблюдения за развитием резистентности в Европе не выявили ни значительного развития хромосомных мутантов, ни плазмидо-опосредованной резистентности к фосфомицину. Кроме того, перекрестная резистентность между фосфомицином и другими антибактериальными ЛС практически отсутствует, что, вероятно, связано с различиями в химической структуре и механизме действия.
 У здоровых добровольцев однократная доза фосфомицина 3 г снижала количество колибактерий у 6 из 8 добровольцев, причем у 7 из 8 добровольцев их число вернулось к норме к 7-му дню. У 3 добровольцев 2-3-й дни увеличивалось количество устойчивых к фосфомицину изолятов колибактерий, однако они исчезли к 7-14-му дню. Общее количество фекальных анаэробов часто немного увеличивалось, в основном за счет увеличения количества видов вacteroides. Не наблюдалось увеличения доли анаэробов, устойчивых к фосфомицину.
 Ни в одном образце не были обнаружены ни с. difficile, ни его токсин, а также не наблюдалось колонизации Pseudomonas или дрожжей.

 После перорального приема фосфомицин трометамин превращается в свободную кислоту, которая быстро всасывается из ЖКТ. После приема однократной пероральной дозы фосфомицина трометамина (эквивалентной 3 г фосфомицина) maxC_max в сыворотке крови достигается в течение 2 ч и составляет 26,1 мкг/мл при приеме натощак. Абсолютная биодоступность фосфомицина при приеме натощак составляет 37%, при приеме с пищей - 30%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров maxC_max достигается через 4 ч и составляет 17,6 мкг/мл. 1/2T₁/2 в сыворотке крови - 5,7 ч при приеме натощак и 5,8 ч - при приеме с пищей.
 Фосфомицин широко распределяется в тканях организма и не связывается с белками плазмы. После приема фосфомицина в дозе 50 мг/кг его концентрация в тканях мочевого пузыря составляет 18 мкг/г и достигается через 3 ч после приема. Было показано, что фосфомицин проникает через плацентарный барьер у человека. Фосфомицин не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой и калом. После перорального приема фосфомицина натощак общий и почечный клиренс фосфомицина составляют 16,9 и 6,3 л/ч соответственно. Приблизительно 38% дозы фосфомицина выводится с мочой и 18% - с калом. maxC_max фосфомицина в моче составляет 706 мкг/мл и достигается в течение 2-4 ч после приема однократной пероральной дозы 3 г натощак.
 После приема с пищей с высоким содержанием жиров maxC_max фосфомицина в моче составляет 537 мкг/мл и достигается в течение 6-8 Кумулятивное количество фосфомицина, выделяемого с мочой, примерно одинаково в условиях приема пищи или натощак, а концентрация в моче, превышающая 10 мкг/мл, сохраняется в течение 72-84.
 У пациентов с различной степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 54,2-7,3 мл/мин) 1/2T₁/2 фосфомицина увеличивается с 11 до 50 Доля фосфомицина, выделяемого с мочой, снижается до 11%, что указывает на то, что почечная недостаточность значительно снижает выведение фосфомицина. Однако концентрация фосфомицина в моче остается выше 100 мкг/мл в течение как минимум 48 ч даже в группе пациентов с самым низким уровнем почечной функции, в то время как у здоровых пациентов его концентрация в моче через 36-48 ч составляет 54 мкг/мл.
 Прием пищи. Хотя пероральный прием фосфомицина вместе с пищей приводит к некоторому снижению скорости и степени его абсорбции, концентрация в моче остается выше МПК для большинства уропатогенов в течение одинакового времени, независимо от того, принимается ли фосфомицин с пищей или натощак.
 Одновременное применение с кальцийсодержащими ЛС. В сравнительных исследованиях биодоступности фосфомицина трометамина и фосфомицина кальция скорость и степень абсорбции фосфомицина при применении фосфомицина трометамина были примерно в 6 раз выше, чем при применении фосфомицина кальция в течение первых 2 ч и примерно в 3-4 раза выше в течение 12 ч после применения. Исследования in vitro >in vitro показали, что добавление раствора таблетки антацида (содержащей 750 мг кальция) к раствору фосфомицина трометамина в искусственном желудочном соке не приводит к связыванию кальция с фосфомицином. Поэтому нет необходимости избегать приема фосфомицина трометамина с антацидами или препаратами кальция.
 Особые группы пациентов.
 Пожилой возраст. У 7 пожилых женщин (средний возраст 77 лет) со средним уровнем сывороточного креатинина 121 мкмоль/л и расчетным сl креатинина 40 мл/мин средняя концентрация фосфомицина в моче в течение 84 ч после его однократного приема в дозе 3 г составляла (мкг/мл ± коэффициент вариации): 0-12 ч - 1,383 (±1,354), 12-24 ч - 508 (±487), 24-36 ч - 510 (±794), 36-48 ч - 165 (±116), 48-60 ч - 222 (±386), 60-72 ч - 78 (±63), 72-84 ч - 143 (±239).
 В целом с мочой через 84 ч выводилось (37±15)% принятой дозы, что сопоставимо с данными, полученными у молодых здоровых добровольцев. В исследованиях, проведенных в США, не выявлено различий в эффективности или переносимости фосфомицина у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Поэтому нет необходимости корректировать дозу у пожилых людей с возрастными нарушениями функции почек.
 Почечная недостаточность. В другом исследовании сравнивали фармакокинетические параметры и выведение с мочой у здоровых добровольцев и пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Результаты показали, что хотя почечная экскреция фосфомицина снижалась с ухудшением функции почек, его концентрация в моче оставалась выше 100 мкг/мл через 48 ч после приема даже в группе с самым низким сl креатинина. Для сравнения: у здоровых добровольцев концентрация фосфомицина в моче через 36-48 ч составляла 54 мкг/мл. Хотя почечная недостаточность значительно продлевает элиминацию фосфомицина, фосфомицин предназначен для применения только в виде однократной дозы, поэтому накопления препарата в организме не ожидается. Нарушение функции почек значительно снижает выведение фосфомицина.
 Клинические исследования у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, для четкого определения эффективности и безопасности фосфомицина не проводились.
 Токсикология.
 Острая токсичность. Исследования острой токсичности фосфомицина проводились на мышах, крысах, кроликах и собаках в дозах, в 100 раз превышающих дозы для человека. Значения LD₅₀ (мг/кг) при пероральном введении мышам и крысам составили >5000, кроликам и собакам - >2000. В этих исследованиях острой токсичности при пероральном применении смертельных случаев не наблюдалось. Единственными отмеченными необычными проявлениями были анорексия и диарея у собаки. Через 1 ч после интраперитонеального введения были отмечены пилоэрекция, блефароптоз и диарея. Эти симптомы в основном объясняются воспалением брюшины из-за гипертонических свойств вводимого раствора. В течение 14-дневного периода наблюдения не было отмечено изменений в поведении, массе тела или потреблении пищи ни у одного вида.
 При интраперитонеальном введении у грызунов смерть наступала при дозах выше 4000 мг/кг. В основном это происходило в первый день введения, и ни одно животное не умерло после 4-го дня введения препарата.
 Хроническая токсичность. Проведено 26-недельное исследование на собаках, которым вводили фосфомицин ежедневно перорально в дозах 100, 300 и 1000 мг/кг в течение 26 нед с 6-недельным периодом восстановления. У животных в группе с высокой дозой наблюдалась диарея в течение первых 4 нед терапии, которая возвращалась к норме по мере продолжения исследования. Смертельных случаев не зарегистрировано. Для всех пероральных доз оценка внешнего вида животных, количества потребляемой пищи, результатов гематологии, биохимического анализа крови, анализа мочи и ЭКГ не выявила изменений, связанных с применением фосфомицина в какой-либо из тестируемых групп. Макроскопические и патогистологические исследования не выявили различий между контрольной и лечебной группами.
 Влияние на фертильность. В исследовании фертильности крысы линии Sprague Dawley получали фосфомицин перорально в дозах 0, 250, 500 и 1000 мг/кг/сут. Группы состояли из 24 самцов и 24 самок на дозу. Самцы получали дозу 1 раз в день, начиная с момента полового созревания, в течение 63 дней до спаривания и в течение всего периода совместного проживания. Самки получали дозу ежедневно в течение 14 дней до спаривания, 14 дней в период совместного проживания и до 7-го дня после коитуса.
 Единственными наблюдаемыми побочными эффектами были диарея у самцов в течение первых 4 нед терапии и снижение потребления пищи у самцов, получавших 500 и 1000 мг/кг/сут в течение первых 4 дней терапии. Применение фосфомицина не оказало негативного влияния на сперматогенез или репродуктивную способность крыс самцов, а также на оогенез, регулярность эстрального цикла, фертильность и гестацию у крыс самок.
 Мутагенность. Стандартный тест Эймса in vitro >in vitro проводили с использованием фосфомицина в системе Salmonella typhimurium (штаммы TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538). Результаты теста показали, что фосфомицин не вызывает увеличения количества реверсий в штаммах Salmonella. Кроме того, в тесте на реверсию мутаций бактерий in vitro >in vitro фосфомицин не показал признаков мутагенности. В тестах in vitro >in vitro с использованием культивируемых человеческих лимфоцитов, клеток китайского хомячка V79 и в микроядерном тесте in vivo >in vivo у мышей генотоксичность не наблюдалась.
 Канцерогенность. Долгосрочные исследования канцерогенности на грызунах не проводились, фосфомицин предназначен для однократного применения у человека.

 Острые неосложненные инфекции нижних мочевых путей (острый цистит) у женщин от 18 лет и старше, вызванные чувствительными к фосфомицину патогенными микроорганизмами Escherichia coli, Enterococcus faecalis. Фосфомицин не показан для лечения пиелонефрита или перинефрального абсцесса.

 Метоклопрамид. При одновременном применении фосфомицина и метоклопрамида, повышающего моторику ЖКТ, снижается концентрация фосфомицина в сыворотке крови и его выведение с мочой. Другие ЛС, повышающие моторику ЖКТ, могут оказывать аналогичное действие.
 Пробенецид. Пробенецид не следует назначать одновременно с фосфомицином, поскольку доказано, что он значительно снижает почечный клиренс и выведение фосфомицина.
 Пробенецид при назначении здоровым добровольцам, получавшим инфузию динатрия фосфомицина, значительно снижал почечный клиренс, вероятно, за счет ингибирования канальцевой секреции, что приводило к снижению концентрации препарата в моче.
 Терапевтическая оценка влияния метоклопрамида и пробенецида на уровень фосфомицина в моче после их совместного применения с фосфомицином у женщин с острой инфекцией мочевыводящих путей не проводилась. На основании данных, полученных у здоровых добровольцев, концентрация фосфомицина в моче не может превышать бактерицидную в течение достаточно длительного периода времени, чтобы привести к микробиологическому излечению. Ни одно из этих ЛС не следует назначать одновременно с фосфомицином.
 Циметидин. Циметидин не влияет на фармакокинетику или концентрацию фосфомицина в моче при их совместном применении.
 Прием пищи. Прием пищи задерживает всасывание фосфомицина, что приводит к снижению maxC_max в плазме крови и концентрации в моче. Поэтому рекомендуется принимать фосфомицина трометамин натощак или по крайней мере через 2-3 ч после еды.

 Данные о передозировке фосфомицина при пероральном применении ограничены.
 Симптомы. В случаях передозировки при парентеральном применении сообщалось о гипотонии, сонливости, нарушениях водно-электролитного баланса, тромбоцитопении и гипопротромбинемии.
 Лечение. В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Выведение фосфомицина с мочой следует стимулировать адекватным приемом жидкости.

 Перорально, однократно, рекомендуется принимать натощак или по крайней мере через 2-3 ч после еды. По возможности не следует принимать одновременно с другими ЛС.

 Общие.
 Для лечения острого цистита следует использовать только однократную дозу фосфомицина. Повторные приемы суточной дозы фосфомицина не улучшали показатели клинического успеха или микробиологической эрадикации по сравнению с терапией однократной дозой, но увеличивали частоту возникновения нежелательных побочных реакций.
 Во время терапии фосфомицином сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию и анафилактический шок, в тч и жизнеугрожающих. При возникновении таких реакций необходимо адекватное медицинское лечение, а повторное назначение фосфомицина не рекомендуется.
 Перед назначением фосфомицина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) или пациентам, находящимся на гемодиализе, следует оценить соотношение преимуществ его применения и потенциального риска, поскольку основным путем выведения фосфомицина являются почки.
 Заболевания, ассоциированные с сlostridium difficile.
 При применении многих антибактериальных средств, включая фосфомицин, сообщалось о развитии заболеваний, ассоциированных с сlostridium difficile. Тяжесть этих заболеваний может варьировать от легкой диареи до жизнеугрожающего колита. Следует учитывать этот диагноз, наблюдая пациентов с диареей или симптомами колита, псевдомембранозного колита, токсического мегаколона или перфорации толстой кишки после применения любого антибактериального средства. Сообщалось, что заболевания, ассоциированные с сlostridium difficile, возникают в течение 2 мес после начала применения антибактериальных средств.
 Лечение антибактериальными ЛС может изменить нормальную флору толстой кишки и во многих случаях привести к чрезмерному росту сlostridium difficile, которые вырабатывает токсины А и В, способствующие развитию заболеваний, приводящих к значительной заболеваемости и смертности. Заболевания, ассоциированные с сlostridium difficile, могут быть рефрактерными к антимикробной терапии.
 При подозрении или подтверждении диагноза на заболевание, ассоциированное с сlostridium difficile, необходимо начать проведение соответствующих терапевтических мер. Легкие случаи заболевания обычно реагируют на прекращение приема антибактериальных ЛС, не направленных против сlostridium difficile. В умеренных и тяжелых случаях следует рассмотреть возможность введения физраствора и электролитов, белковых добавок и проведения терапии антибактериальным средством, клинически эффективным против сlostridium difficile. Не следует использовать при лечении заболеваний, ассоциированных с сlostridium difficile, ЛС, подавляющие перистальтику кишечника, поскольку они могут замедлить выведение сlostridium difficile и ее токсинов. Хирургическое обследование должно проводиться по клиническим показаниям, поскольку в некоторых тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство.
 Чувствительность/резистентность.
 Применение фосфомицина при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции может оказаться неэффективным и привести к развитию лекарственно-резистентных бактерий.
 Применение в педиатрии.
 Безопасность и эффективность применения фосфомицина у детей младше 18 лет не установлены.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Хотя исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось, у пациентов, принимавших фосфомицин, сообщалось о головокружении. Это может повлиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

 Product monograph, 2017.

• 279-330₽ Фосфомицин-ЛекТ (Тюменский химико-фармацевтический завод )
• 229-577₽ Фосфомицин Эспарма (4 фирмы)
• 331-572₽ Овеа (2 фирмы)
• 429-476₽ Фосфорал Ромфарм
• 361-556₽ Экофомурал (AVVA Pharmaceuticals AG )
• 487₽ Фосфомицин (5 фирм)
• 401-937₽ Уронормин-Ф (2 фирмы)
• 496-1024₽ Монурал (Zambon Switzerland Ltd )
• — Вельнур (Адифарм ЕАД )
• — Мономицин (Тульская фармацевтическая фабрика ООО )
• — Монусфоцин (Тульская фармацевтическая фабрика ООО )
• — Монуцин
• — Уробактоцин
• — Урофосфабол (Пребенд ПФК ООО )
• — Урофосцин (2 фирмы)
• — Фосмицин
• — Фосфомицин натрия
• — Фосфомицина трометамол (4 фирмы)
• Показать все