|
|
Другие названия и синонимы
Methyldopa.
Фармакологическая группа
Латинское название
Methyldopa ( Methyldopae).
Химическое название
3-Гидрокси-альфа-метил-L-тирозин.
Используется в лечении
Код CAS
555-30-6.
Фармакологическое действие
Гипотензивное.
Характеристика вещества
Гипотензивное средство. Белый или желтовато-белый порошок без запаха. Растворим в воде.
Фармакодинамика
Влияет на центральные механизмы регуляции АД. Метилдопа превращается в альфа-метилнорадреналин, который стимулирует альфа2-адренорецепторы пресинаптической мембраны нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и тормозит симпатическую импульсацию к сосудам.
После приема внутрь биодоступность варьирует, но в среднем составляет около 50%. Биотрансформация начинается уже в слизистой ЖКТ (образуются ортосульфированные производные). Tmax - 2-6 Проникает в ЦНС, где около 10% принятой дозы декарбоксилируется и бета-гидроксилируется в альфа-метилдофамин, а затем - в альфа-метилнорадреналин. В печени образуются конъюгаты с сульфатами. Связывание с белками плазмы крови - менее 20% (метилдопа), 30-40% - у конъюгатов. Объем распределения - не более 0,29 л/кг. Выводится почками (примерно 70%), преимущественно в неизмененной форме, а также в виде о-сульфатных конъюгатов, почечный клиренс составляет около 130 мл/мин. Выведение имеет биэкспоненциальный характер - 1-я фаза у людей с нормальной функцией почек составляет 100-120 мин (в этот период экскретируется 90%), 2-я фаза при приеме внутрь - около 2 T1/2 альфа-метилнорадреналина - 1,7 Полная элиминация происходит в среднем в течение 36 При тяжелой почечной недостаточности замедляется выведение (в 1-ю фазу экскретируется только 50%), при заболеваниях печени - биотрансформация. При длительном применении кумулирует. Метилдопа удаляется при гемодиализе и перитонеальном диализе.
Снижает ОПСС, вызывает гипотензию. Увеличивает скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток, умеренно подавляет активность ренина плазмы. Уменьшает тканевую концентрацию серотонина, дофамина, эпинефрина. Минутный объем крови и почечный кровоток существенно не изменяются. При длительном применении способен вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка с увеличением содержания коллагена в миокарде. После приема первой дозы в ряде случаев вызывает кратковременную гипертензию. Во время физической нагрузки гипотензивный эффект выражен меньше. Замедляет синусовый ритм; задерживает экскрецию натрия и воды, повышает активность барорецепторов, что, возможно, обусловливает развитие рефрактерности при длительном (1-1,5 мес) лечении. Характерен синдром отмены. Вызывает седацию, уменьшающуюся через 2-3 нед после начала лечения. Максимальное снижение АД наступает через 4-6 ч и продолжается 1-2 суток; в течение первых нескольких дней лечения гипотензивный эффект постепенно увеличивается. При в/в введении снижение АД наступает через 2-3 пик эффекта - через 3-5 продолжительность - 6-10.
После приема внутрь биодоступность варьирует, но в среднем составляет около 50%. Биотрансформация начинается уже в слизистой ЖКТ (образуются ортосульфированные производные). Tmax - 2-6 Проникает в ЦНС, где около 10% принятой дозы декарбоксилируется и бета-гидроксилируется в альфа-метилдофамин, а затем - в альфа-метилнорадреналин. В печени образуются конъюгаты с сульфатами. Связывание с белками плазмы крови - менее 20% (метилдопа), 30-40% - у конъюгатов. Объем распределения - не более 0,29 л/кг. Выводится почками (примерно 70%), преимущественно в неизмененной форме, а также в виде о-сульфатных конъюгатов, почечный клиренс составляет около 130 мл/мин. Выведение имеет биэкспоненциальный характер - 1-я фаза у людей с нормальной функцией почек составляет 100-120 мин (в этот период экскретируется 90%), 2-я фаза при приеме внутрь - около 2 T1/2 альфа-метилнорадреналина - 1,7 Полная элиминация происходит в среднем в течение 36 При тяжелой почечной недостаточности замедляется выведение (в 1-ю фазу экскретируется только 50%), при заболеваниях печени - биотрансформация. При длительном применении кумулирует. Метилдопа удаляется при гемодиализе и перитонеальном диализе.
Снижает ОПСС, вызывает гипотензию. Увеличивает скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток, умеренно подавляет активность ренина плазмы. Уменьшает тканевую концентрацию серотонина, дофамина, эпинефрина. Минутный объем крови и почечный кровоток существенно не изменяются. При длительном применении способен вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка с увеличением содержания коллагена в миокарде. После приема первой дозы в ряде случаев вызывает кратковременную гипертензию. Во время физической нагрузки гипотензивный эффект выражен меньше. Замедляет синусовый ритм; задерживает экскрецию натрия и воды, повышает активность барорецепторов, что, возможно, обусловливает развитие рефрактерности при длительном (1-1,5 мес) лечении. Характерен синдром отмены. Вызывает седацию, уменьшающуюся через 2-3 нед после начала лечения. Максимальное снижение АД наступает через 4-6 ч и продолжается 1-2 суток; в течение первых нескольких дней лечения гипотензивный эффект постепенно увеличивается. При в/в введении снижение АД наступает через 2-3 пик эффекта - через 3-5 продолжительность - 6-10.
Показания к применению
Артериальная гипертензия легкой и средней тяжести.
Противопоказания
Гиперчувствительность. гепатит. цирроз печени. печеночно-почечная недостаточность. феохромоцитома. депрессивные состояния. острый инфаркт миокарда. цереброваскулярные заболевания. тяжелая ИБС. аутоиммунная гемолитическая анемия. коллагеноз. паркинсонизм. порфирия. одновременное применение ингибиторов МАО. леводопы.
Ограничения к использованию
Гепатит (в анамнезе), острая недостаточность левого желудочка, диэнцефальный синдром.
При беременности и кормлении грудью
В опытах на кроликах, мышах и крысах, получавших дозы до 1000 мг/кг/сут (в 16,6 раза превышающие МРДЧ), неблагоприятных эффектов не выявлено. Метилдопа проходит через плаценту. Адекватных и строго контролируемых исследований действия метилдопы у женщин в I и II триместре беременности не проведено. При изучении применения метилдопы в III триместре беременности неблагоприятных эффектов не обнаружено. Применение при беременности возможно (по строгим показаниям).
Категория действия на плод по FDA. в.
С осторожностью применять в период кормления грудью (метилдопа проникает в грудное молоко).
Категория действия на плод по FDA. в.
С осторожностью применять в период кормления грудью (метилдопа проникает в грудное молоко).
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств. Слабость. астения. сонливость. головокружение. головная боль (возникают в ранние сроки лечения и обычно вскоре исчезают). заторможенность. беспокойство. паркинсонизм. паралич лицевого нерва. самопроизвольные хореоатетоидные движения. парестезия. пошатывание при ходьбе. ухудшение сообразительности. симптомы цереброваскулярной недостаточности. изменения психического состояния (включая ночные кошмары или необычно яркие сновидения. депрессия или состояние тревоги).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): брадикардия. ортостатическая гипотензия. периферические отеки. гиперемия кожи верхней половины туловища. усиление стенокардии. усугубление явлений сердечной недостаточности. редко - миокардит. перикардит. обратимая лейкопения и тромбоцитопения. аутоиммунная гемолитическая анемия. эозинофилия.
Со стороны органов ЖКТ. Сухость во рту. тошнота. рвота. запор/диарея. глоссалгия. воспаление слюнных желез. стоматит. панкреатит. колит (тяжелая или продолжительная диарея или спазмы в желудке). нарушение функции печени с развитием холестаза. желтуха. гепатит.
Со стороны мочеполовой системы. Гиперпролактинемия. гинекомастия. галакторея. аменорея. повышение мочевинного азота крови. снижение либидо. импотенция.
Аллергические реакции. Экзантема, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие. Артралгия, миалгия, лихорадочный синдром, заложенность носа, волчаночноподобный синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): брадикардия. ортостатическая гипотензия. периферические отеки. гиперемия кожи верхней половины туловища. усиление стенокардии. усугубление явлений сердечной недостаточности. редко - миокардит. перикардит. обратимая лейкопения и тромбоцитопения. аутоиммунная гемолитическая анемия. эозинофилия.
Со стороны органов ЖКТ. Сухость во рту. тошнота. рвота. запор/диарея. глоссалгия. воспаление слюнных желез. стоматит. панкреатит. колит (тяжелая или продолжительная диарея или спазмы в желудке). нарушение функции печени с развитием холестаза. желтуха. гепатит.
Со стороны мочеполовой системы. Гиперпролактинемия. гинекомастия. галакторея. аменорея. повышение мочевинного азота крови. снижение либидо. импотенция.
Аллергические реакции. Экзантема, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие. Артралгия, миалгия, лихорадочный синдром, заложенность носа, волчаночноподобный синдром.
Взаимодействие
Антигипертензивный эффект снижают адреномиметики и НПВС. При совместном применении с галоперидолом возможно нежелательное влияние на психичеcкую деятельность, в частности возникновение дезориентации и замедление/затруднение процессов мышления. Повышает риск развития токсических эффектов солей лития (даже при сохранении концентраций лития в сыворотке крови на рекомендуемом терапевтическом уровне).
Не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО (включая фуразолидон, прокарбазин и селегилин), , во-первых, метилдопа может вызывать гипервозбудимость у больных, получающих ингибиторы МАО и, во-вторых, имеются сообщения о возникновении головной боли, тяжелой гипертензии и галлюцинаций. При совместном назначении с трициклическими антидепрессантами возможно снижение антигипертензивного действия метилдопы (необходимо тщательное наблюдение за больными). При сочетанном применении с леводопой может изменяться антипаркинсонический эффект леводопы, а также возможно аддитивное токсическое действие на ЦНС, в частности развитие психоза. Для усиления гипотензивного эффекта целесообразно применение одновременно с гидралазином, диуретиками и нифедипином. Возможно также применение с верапамилом, каптоприлом.
Комбинация с анксиолитиками усиливает гипотензивное действие. При повышении pH мочи во время приема пациентом подщелачивающих мочу ЛС, действие метилдопы усиливается, концентрация в крови сохраняется на высоком уровне более продолжительное время, что обусловлено увеличением реабсорбции в почечных канальцах. При закислении мочи действие метилдопы уменьшается.
С осторожностью назначают больным, получающим метилдопу, ЛС для общей анестезии (галотан или тиопентал натрий); этиловый эфир противопоказан. У больных, получающих метилдопу, во время общей анестезии возможно развитие коллаптоидного состояния (целесообразно прекращение ее приема за 7-10 дней до общей анестезии).
Не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО (включая фуразолидон, прокарбазин и селегилин), , во-первых, метилдопа может вызывать гипервозбудимость у больных, получающих ингибиторы МАО и, во-вторых, имеются сообщения о возникновении головной боли, тяжелой гипертензии и галлюцинаций. При совместном назначении с трициклическими антидепрессантами возможно снижение антигипертензивного действия метилдопы (необходимо тщательное наблюдение за больными). При сочетанном применении с леводопой может изменяться антипаркинсонический эффект леводопы, а также возможно аддитивное токсическое действие на ЦНС, в частности развитие психоза. Для усиления гипотензивного эффекта целесообразно применение одновременно с гидралазином, диуретиками и нифедипином. Возможно также применение с верапамилом, каптоприлом.
Комбинация с анксиолитиками усиливает гипотензивное действие. При повышении pH мочи во время приема пациентом подщелачивающих мочу ЛС, действие метилдопы усиливается, концентрация в крови сохраняется на высоком уровне более продолжительное время, что обусловлено увеличением реабсорбции в почечных канальцах. При закислении мочи действие метилдопы уменьшается.
С осторожностью назначают больным, получающим метилдопу, ЛС для общей анестезии (галотан или тиопентал натрий); этиловый эфир противопоказан. У больных, получающих метилдопу, во время общей анестезии возможно развитие коллаптоидного состояния (целесообразно прекращение ее приема за 7-10 дней до общей анестезии).
Передозировка
|
|
Лечение. Рекомендуется промывание желудка или индукция рвоты, форсированный диурез, назначение адреномиметиков (норэпинефрин, эпинефрин). Необходим контроль за сердечным ритмом, ОЦК, электролитным балансом, функцией почек и ЦНС.
Способ применения и дозы
Внутрь. Дозу подбирают индивидуально. Обычно начальная доза для взрослых - 250 мг/сут (первый прием - вечером, перед сном), затем каждые 2 дня дозу увеличивают на 250 мг в зависимости от выраженности терапевтического эффекта, максимальная суточная доза - 3 г. При достижении необходимого стабильного гипотензивного эффекта дозу снижают до поддерживающей минимальной эффективной на 250 мг каждые 2 дня. Для пожилых людей начальная доза - 125 мг 1-2 раза в сутки, максимальная суточная доза - 2 г в 2 приема.
Меры предосторожности применения
Для предупреждения развития синдрома отмены рекомендуется постепенное снижение дозы. Больным с нарушением функции почек необходимо уменьшить разовую дозу.
Необходимо учитывать, что после прекращения применения антигипертензивное действие относительно быстро прекращается, повышение АД происходит обычно в течение 48 В процессе терапии обязателен контроль за функцией печени и картиной периферической крови. При длительной терапии в первые 6-10 нед лечения, а затем через каждые 6-12 мес рекомендуется проводить пробу Кумбса; при появлении положительного прямого теста Кумбса и гемолитической анемии требуется отмена лечения и назначение глюкокортикоидов. В случае задержки жидкости в организме и появления отеков назначают диуретики, при этом дозу препарата понижают. В комбинации с другими антигипертензивными средствами рекомендуется уменьшить суточную дозу.
Может маскировать повышение температуры при инфекционных заболеваниях. Препарат и его метаболиты реагируют со стандартными химическими реактивами, используемыми для определения катехоламинов. Изменяет показатели физиологических/лабораторных тестов на мочевую кислоту, сывороточный креатинин и некоторые другие вещества. Моча больных в период лечения при стоянии приобретает темный цвет.
В начале лечения не разрешается вождение транспортных средств и занятия другими, потенциально опасными и требующими повышенного внимания видами деятельности. В дальнейшем степень ограничений определяют в зависимости от индивидуальной переносимости ЛС. На время лечения исключается прием алкоголя.
Необходимо учитывать, что после прекращения применения антигипертензивное действие относительно быстро прекращается, повышение АД происходит обычно в течение 48 В процессе терапии обязателен контроль за функцией печени и картиной периферической крови. При длительной терапии в первые 6-10 нед лечения, а затем через каждые 6-12 мес рекомендуется проводить пробу Кумбса; при появлении положительного прямого теста Кумбса и гемолитической анемии требуется отмена лечения и назначение глюкокортикоидов. В случае задержки жидкости в организме и появления отеков назначают диуретики, при этом дозу препарата понижают. В комбинации с другими антигипертензивными средствами рекомендуется уменьшить суточную дозу.
Может маскировать повышение температуры при инфекционных заболеваниях. Препарат и его метаболиты реагируют со стандартными химическими реактивами, используемыми для определения катехоламинов. Изменяет показатели физиологических/лабораторных тестов на мочевую кислоту, сывороточный креатинин и некоторые другие вещества. Моча больных в период лечения при стоянии приобретает темный цвет.
В начале лечения не разрешается вождение транспортных средств и занятия другими, потенциально опасными и требующими повышенного внимания видами деятельности. В дальнейшем степень ограничений определяют в зависимости от индивидуальной переносимости ЛС. На время лечения исключается прием алкоголя.