Другие названия и синонимы
Gazyva.
Действующие вещества
- Обинутузумаб (1000 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- — ≈100% Обинутузумаб
- 80% 10000-30000₽ Ацеллбия [Ритуксимаб]
- 72% — Флударабина фосфат [Флударабин]
- 72% — Флударабин-Эбеве [Флударабин]
- 72% — Флутотера [Флударабин]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
L01XC15 Обинутузумаб.
Используется в лечении
Состав
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 фл./1 мл |
| действующее вещество: | |
| обинутузумаб | 1000 мг/25 мг |
| вспомогательные вещества: L-гистидин - 57,6 мг; L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 89,6 мг; α,α-трегалозы дигидрат - 3632,0 мг; полоксамер 188 - 8,0 мг; вода для инъекций - до 40 мл |
Описание лекарственной формы
Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка коричневатого цвета.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1000 мг/40 мл. По 1000 мг/40 мл препарата помещают во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированный фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.
1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
В случае упаковки на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА». С целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры с надписью «контроль вскрытия».
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1000 мг/40 мл. По 1000 мг/40 мл препарата помещают во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированный фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.
1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
В случае упаковки на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА». С целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры с надписью «контроль вскрытия».
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Механизм действия. Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену сD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена СD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых в-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.
Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента, обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.
Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20-антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования, обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20-антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула в-клеток и повышенной противоопухолевой активности.
Истощение пула сD19+ в-клеток (до значений <0,07·109/L) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.
Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.
В опорном клиническом исследовании у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой у 97% оцениваемых пациентов, получающих препарат Газива, отмечалось истощение пула в-клеток в конце терапии, а у 97% пациентов истощение сохранялось более 6 месяцев после введения последней дозы. Восстановление числа в-клеток наблюдалось в течение 12-18 месяцев у 11% оцениваемых пациентов.
Иммуногенность. Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (антитерапевтических антител, AТA) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с AТA, или негативного влияния на клинический ответ.
У пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) не отмечалось образования HAHA (антитела человека к антителам человеческого происхождения - Human Anti-Human Antibody) по сравнению с исходным уровнем. У 0,2% пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой развивались HAHA на момент завершения индукции. Несмотря на то что клиническая значимость HAHA неизвестна, потенциальная взаимосвязь между развитием HAHA и клиническим течением заболевания не может быть исключена.
Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, чувствительность анализа к концентрации препарата Газива/антител в сыворотке крови, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.
Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента, обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.
Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20-антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования, обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20-антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула в-клеток и повышенной противоопухолевой активности.
Истощение пула сD19+ в-клеток (до значений <0,07·109/L) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.
Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.
В опорном клиническом исследовании у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой у 97% оцениваемых пациентов, получающих препарат Газива, отмечалось истощение пула в-клеток в конце терапии, а у 97% пациентов истощение сохранялось более 6 месяцев после введения последней дозы. Восстановление числа в-клеток наблюдалось в течение 12-18 месяцев у 11% оцениваемых пациентов.
Иммуногенность. Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (антитерапевтических антител, AТA) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с AТA, или негативного влияния на клинический ответ.
У пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) не отмечалось образования HAHA (антитела человека к антителам человеческого происхождения - Human Anti-Human Antibody) по сравнению с исходным уровнем. У 0,2% пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой развивались HAHA на момент завершения индукции. Несмотря на то что клиническая значимость HAHA неизвестна, потенциальная взаимосвязь между развитием HAHA и клиническим течением заболевания не может быть исключена.
Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, чувствительность анализа к концентрации препарата Газива/антител в сыворотке крови, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.
Фармакокинетика
Всасывание. Обинутузумаб вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.
Рассчитанное значение медианы максимальной концентрации (maxCmax) после инфузии в цикле 6, день 1-й, у пациентов с ХЛЛ составило 465,7 мкг/мл, а значение площади под кривой «концентрация-время» за период дозирования AUC(τ) составило 8961 мкг×д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) - 539,3 мкг/мл и 10956 мкг×д/мл, соответственно.
Распределение. После внутривенного введения объем распределения в центральной камере (dVd) составляет 2,72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения dVd и объема распределения обинутузумаба при равновесном состоянии (ssVss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.
Метаболизм. Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение. Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0,11 л/день и у пациентов с иНХЛ примерно 0,08 л/день с медианой периода полувыведения (1/2T1/2) 26,4 дня при ХЛЛ и 36,8 дня для иНХЛ.
Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток сD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство сD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.
Особые группы пациентов.
Пол. По данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии (Clss) и dVd у мужчин выше на 18 и 19%, соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и maxCmax в 6-м цикле составили 11282 мкг×д/мл и 578,9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг×д/мл и 432,5 мкг/мл у мужчин соответственно; при иНХЛ медианы AUC и maxCmax составили 13172 мкг×д/мл и 635,7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг×д/мл и 481,3 мкг/мл у мужчин соответственно), коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.
Пожилой и старческий возраст. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.
Нарушение функции почек. Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (Cl креатинина) 50-89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30-49 мл/мин) степени тяжести схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
Нарушения функции печени. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.
Рассчитанное значение медианы максимальной концентрации (maxCmax) после инфузии в цикле 6, день 1-й, у пациентов с ХЛЛ составило 465,7 мкг/мл, а значение площади под кривой «концентрация-время» за период дозирования AUC(τ) составило 8961 мкг×д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) - 539,3 мкг/мл и 10956 мкг×д/мл, соответственно.
Распределение. После внутривенного введения объем распределения в центральной камере (dVd) составляет 2,72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения dVd и объема распределения обинутузумаба при равновесном состоянии (ssVss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.
Метаболизм. Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение. Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0,11 л/день и у пациентов с иНХЛ примерно 0,08 л/день с медианой периода полувыведения (1/2T1/2) 26,4 дня при ХЛЛ и 36,8 дня для иНХЛ.
Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток сD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство сD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.
Особые группы пациентов.
Пол. По данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии (Clss) и dVd у мужчин выше на 18 и 19%, соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и maxCmax в 6-м цикле составили 11282 мкг×д/мл и 578,9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг×д/мл и 432,5 мкг/мл у мужчин соответственно; при иНХЛ медианы AUC и maxCmax составили 13172 мкг×д/мл и 635,7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг×д/мл и 481,3 мкг/мл у мужчин соответственно), коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.
Пожилой и старческий возраст. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.
Нарушение функции почек. Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (Cl креатинина) 50-89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30-49 мл/мин) степени тяжести схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
Нарушения функции печени. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.
Показания к применению
Хронический лимфолейкоз. В комбинации с хлорамбуцилом у взрослых пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом и с сопутствующими заболеваниями, при которых невозможно проведение терапии на основе флударабина в полной дозе.
Фолликулярная лимфома (ФЛ). В комбинации с химиотерапией и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива (при достижении. Как минимум. Частичной ремиссии) у взрослых пациентов с ранее нелеченной ФЛ (стадия II с любыми нодальными или экстранодальными вовлечениями ≥7 см в диаметре. Стадия III или IV).
В комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газивау взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой. Не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме. Или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после такого лечения.
Фолликулярная лимфома (ФЛ). В комбинации с химиотерапией и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива (при достижении. Как минимум. Частичной ремиссии) у взрослых пациентов с ранее нелеченной ФЛ (стадия II с любыми нодальными или экстранодальными вовлечениями ≥7 см в диаметре. Стадия III или IV).
В комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газивау взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой. Не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме. Или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после такого лечения.
Противопоказания
Гиперчувствительность к обинутузумабу и к другим компонентам препарата;
Активный гепатит в и/или другие инфекции в активной фазе;
Нарушения функции почек тяжелой степени при хроническом лимфолейкозе (Cl креатинина <30 мл/мин) и при фолликулярной лимфоме (Cl креатинина <40 мл/мин) (эффективность и безопасность применения не установлены);
Нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не установлены);
Вакцинация живыми вирусными вакцинами;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
С осторожностью. Хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.
Активный гепатит в и/или другие инфекции в активной фазе;
Нарушения функции почек тяжелой степени при хроническом лимфолейкозе (Cl креатинина <30 мл/мин) и при фолликулярной лимфоме (Cl креатинина <40 мл/мин) (эффективность и безопасность применения не установлены);
Нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не установлены);
Вакцинация живыми вирусными вакцинами;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
С осторожностью. Хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.
При беременности и кормлении грудью
Беременность и период грудного вскармливания. Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат Газива во время беременности, до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.
Обинутузумаб проникает в молоко животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива.
Контрацепция. Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива и в течение 18 месяцев после окончания терапии.
Обинутузумаб проникает в молоко животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива.
Контрацепция. Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива и в течение 18 месяцев после окончания терапии.
Способ применения и дозы
Внутривенно (в/в) капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.
Препарат Газива должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, препарат Газива не содержит антимикробных консервантов.
Для введения препарата Газива следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).
Совместимость. Препарат Газива в виде раствора с концентрацией 0,4-20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.
Раствор препарата Газива нельзя замораживать и встряхивать.
Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО). Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25·109/л) и/или нарушением функции почек (Cl креатинина <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.
Премедикация и профилактика инфузионных реакций. Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в таблице 1. Премедикация глюкокортикостероидами (ГКС) рекомендована для пациентов с ФЛ и обязательна для пациентов с ХЛЛ при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.
Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение артериального давления, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 часа после ее окончания.
Таблица 1.
Премедикация перед введением препарата Газива, необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР).
1 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Не следует применять гидрокортизон, он не является эффективным для предотвращения ИР.
2 Профилактическое внутривенное введение ГКС не требуется в том случае, если препарат Газива вводится в один день с комплексной химиотерапией, уже содержащей ГКС. В таком случае необходимо принять ГКС перорально как минимум за 60 минут до введения препарата Газива. .
3 Например 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.
4 Например 50 мг дифенгидрамина.
Стандартный режим дозирования.
ХЛЛ (в комбинации с хлорамбуцилом).
Цикл 1. Рекомендуемая доза препарата Газивасоставляет 1000 мг в/в в течение 1-го и 2-го дней, далее в 8-й день и 15-й день 1-го 28-дневного цикла, как указано в таблице 2.
Для введения первой дозы препарата Газиванеобходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг - для второй.
В том случае, если при введении 100 мг препарата Газиване потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата Газиваможно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя ( см таблицу 2).
Циклы 2-6. Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг с введением в 1-й день каждого 28-дневного цикла лечения, как указано в таблице 2.
Таблица 2.
Введение препарата Газивапри ХЛЛ.
Режим дозирования хлорамбуцила. Применение препарата Газивав комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила 0,5 мг/кг перорально в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6-й).
Пропуск дозы (ХЛЛ). При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.
ФЛ.
Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг в/в как указано в таблице 3.
Ранее нелеченная ФЛ.
- шесть 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином или.
- шесть 21-дневных циклов в комбинации с сHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем - 2 дополнительных цикла препарата Газивав монотерапии или.
- восемь 21-дневных циклов в комбинации с сVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон).
Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию препаратом Газивав комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газивав виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.
Рефрактерная/рецидивирующая ФЛ.
Пациентам с ФЛ, не ответившим на ритуксимабсодержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат Газива в комбинации с бендамустином в течение шести 28-дневных циклов.
Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газивав виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.
Препарат Газива следует вводить со стандартной скоростью инфузии в цикле 1 ( см таблицу 3). Пациентам, у которых не возникает инфузионных реакций ≥3-й степени тяжести во время цикла 1-го, препарат Газива может вводиться в виде короткой (приблизительно 90 минут) инфузии, начиная с цикла 2-го и далее ( см таблицу 4).
Таблица 3.
Введение препарата Газивапри ФЛ.
Таблица 4.
Введение препарата Газивакороткими инфузиями при ФЛ.
Режим дозирования бендамустина при рефрактерной/рецидивирующей и ранее нелеченной ФЛ. Применение препарата Газивав комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м2/сут внутривенно в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6).
Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона при ранее нелеченной ФЛ. Необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона (стандартные схемы сHOP и сVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе.
Пропуск дозы (ФЛ). При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу.
Если проявления токсичности развиваются перед днем 8-м или днем 15-м цикла 1-го и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2-го.
Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.
Коррекция дозы (все показания).
Изменение дозы препарата Газива не рекомендуется.
Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в таблице 5 и в разделе «Особые указания».
Таблица 5.
Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии ИР (также см «Особые указания»).
Особые указания по дозированию.
Пожилой и старческий возраст. Коррекции дозы у пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) не требуется.
Дети. Эффективность и безопасность препарата Газивау детей и подростков младше 18 лет не установлена.
Нарушение функции почек. Коррекции дозы препарата Газивау пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина ≥30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газивау пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлены.
Нарушение функции печени. Эффективность и безопасность препарата Газивау пациентов с нарушением функции печени не установлены.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий.
Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива в первом цикле терапии ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1-м в день 1-й, и дозу 900 мг для введения в цикле 1-м в день 1-й или день 2-й ( см таблицу 6).
Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива.
Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.
Таблица 6.
Введение препарата Газива в 8-й день и 15-й день 1-го цикла и в 1-й день 2-6-го циклов терапии ХЛЛ и во все циклы терапии ФЛ.
Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газиваи ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (неПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0,9% раствор натрия хлорида.
Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.
Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузии на предмет механических включений и изменения окраски.
С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Приготовленный раствор препарата Газива физически и химически стабилен в течение 24 часов при 2-8°C, затем в течение 24 часов при комнатной температуре (≤30 °C) и затем в течение не более 24 часов, во время которых должна быть завершена инфузия.
Препарат Газива должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, препарат Газива не содержит антимикробных консервантов.
Для введения препарата Газива следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).
Совместимость. Препарат Газива в виде раствора с концентрацией 0,4-20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.
Раствор препарата Газива нельзя замораживать и встряхивать.
Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО). Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25·109/л) и/или нарушением функции почек (Cl креатинина <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.
Премедикация и профилактика инфузионных реакций. Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в таблице 1. Премедикация глюкокортикостероидами (ГКС) рекомендована для пациентов с ФЛ и обязательна для пациентов с ХЛЛ при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.
Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение артериального давления, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 часа после ее окончания.
Таблица 1.
Премедикация перед введением препарата Газива, необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР).
| День цикла приема препарата | Пациенты, требующие премедикации | Лекарственное средство | Применение |
| Цикл 1-й | |||
| ХЛЛ, дни 1-й, 2-й | Все пациенты | ГКС (в/в)1,2 | Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива |
| ФЛ, день 1-й | Анальгетик/антипиретик, перорально (п/о)3 | Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива | |
| Антигистаминный препарат4 | |||
| Все последующие инфузии ХЛЛ и ФЛ | |||
| Пациенты без ИР при предшествующей инфузии | |||
| Пациенты с ИР (1-й или 2-й степеней) при предшествующей инфузии | |||
| Пациенты с ИР 3-й степени при предшествующей инфузии или пациенты с числом лимфоцитов >25·109/л перед проведением инфузии | |||
1 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Не следует применять гидрокортизон, он не является эффективным для предотвращения ИР.
2 Профилактическое внутривенное введение ГКС не требуется в том случае, если препарат Газива вводится в один день с комплексной химиотерапией, уже содержащей ГКС. В таком случае необходимо принять ГКС перорально как минимум за 60 минут до введения препарата Газива. .
3 Например 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.
4 Например 50 мг дифенгидрамина.
Стандартный режим дозирования.
ХЛЛ (в комбинации с хлорамбуцилом).
Цикл 1. Рекомендуемая доза препарата Газивасоставляет 1000 мг в/в в течение 1-го и 2-го дней, далее в 8-й день и 15-й день 1-го 28-дневного цикла, как указано в таблице 2.
Для введения первой дозы препарата Газиванеобходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг - для второй.
В том случае, если при введении 100 мг препарата Газиване потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата Газиваможно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя ( см таблицу 2).
Циклы 2-6. Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг с введением в 1-й день каждого 28-дневного цикла лечения, как указано в таблице 2.
Таблица 2.
Введение препарата Газивапри ХЛЛ.
| День цикла терапии | Доза препарата Газива | Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в Таблице 4) | |
| День 1-й | 100 мг | 25 мг/ч в течение 4 часов. Не увеличивать скорость инфузии | |
| День 2-й или День 1-й продолжение) | 900 мг | Если во время предыдущей инфузии ИР не возникло, скорость инфузии составляет 50 мг/ Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ Если во время предыдущей инфузии развилась ИР, начальная скорость инфузии должна составлять 25 мг/ Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом не более 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч | |
| День 8-й | 1000 мг | Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) ИР не возникло, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ Если во время предыдущей инфузии развилась ИР, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч | |
| День 15-й | 1000 мг | ||
| Циклы 2-6-й | 1000 мг | ||
Режим дозирования хлорамбуцила. Применение препарата Газивав комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила 0,5 мг/кг перорально в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6-й).
Пропуск дозы (ХЛЛ). При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.
ФЛ.
Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг в/в как указано в таблице 3.
Ранее нелеченная ФЛ.
- шесть 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином или.
- шесть 21-дневных циклов в комбинации с сHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем - 2 дополнительных цикла препарата Газивав монотерапии или.
- восемь 21-дневных циклов в комбинации с сVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон).
Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию препаратом Газивав комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газивав виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.
Рефрактерная/рецидивирующая ФЛ.
Пациентам с ФЛ, не ответившим на ритуксимабсодержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат Газива в комбинации с бендамустином в течение шести 28-дневных циклов.
Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газивав виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.
Препарат Газива следует вводить со стандартной скоростью инфузии в цикле 1 ( см таблицу 3). Пациентам, у которых не возникает инфузионных реакций ≥3-й степени тяжести во время цикла 1-го, препарат Газива может вводиться в виде короткой (приблизительно 90 минут) инфузии, начиная с цикла 2-го и далее ( см таблицу 4).
Таблица 3.
Введение препарата Газивапри ФЛ.
| День цикла терапии | Доза препарата Газива | Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в таблице 5) | |
| 1000 мг | 50 мг/ Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч | ||
| 1000 мг | Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) ИР не возникло или развилась ИР 1-й степени тяжести, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ Если во время предыдущей инфузии развилась ИР≥2-й степени тяжести, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч | ||
| 1000 мг | |||
| Циклы 2-6-й или 2-8-й | 1000 мг | ||
| Поддерживающая терапия пациентов с ФЛ | 1 раз в 2 мес не более 2 лет или до прогрессирования заболевания | 1000 мг | |
Таблица 4.
Введение препарата Газивакороткими инфузиями при ФЛ.
| Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в Таблице 5) | |||
| 1000 мг | Если во время цикла 1-го не возникло ИР ≥3-й степени тяжести: 100 мг/час в течение 30 минут, затем 900 мг/час в течение приблизительно 60 минут. Если во время предыдущей короткой инфузии развилась ИР 1-2-й степени тяжести с продолжающимися симптомами или ИР 3-й степени тяжести, то необходимо вводить препарат Газива со стандартной скоростью ( см Таблицу 3) | ||
| Поддерживающая терапия | 1 раз в 2 мес., не более 2 лет или до прогрессирования заболевания | 1000 мг | |
Режим дозирования бендамустина при рефрактерной/рецидивирующей и ранее нелеченной ФЛ. Применение препарата Газивав комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м2/сут внутривенно в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6).
Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона при ранее нелеченной ФЛ. Необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона (стандартные схемы сHOP и сVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе.
Пропуск дозы (ФЛ). При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу.
Если проявления токсичности развиваются перед днем 8-м или днем 15-м цикла 1-го и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2-го.
Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.
Коррекция дозы (все показания).
Изменение дозы препарата Газива не рекомендуется.
Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в таблице 5 и в разделе «Особые указания».
Таблица 5.
Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии ИР (также см «Особые указания»).
| Степень ИР | Рекомендации |
| 4-я степень (жизнеугрожающие ИР) | Остановить инфузию и полностью прекратить терапию |
| 3-я степень (тяжелые ИР) | Временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию. При развитии ИР 3-й степени при стандартной скорости инфузии после разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость предыдущей инфузии (скорость, с которой вводился препарат в то время, когда развились ИР). В дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблицах 2 и 3. При развитии ИР 3-й степени у пациентов с ФЛ при короткой инфузии после разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость предыдущей инфузии (скорость, с которой вводился препарат в то время, когда развились ИР) и не более чем 400 мг/ Если инфузия завершается без повторного развития ИР 3-й степени, то следующую инфузию необходимо проводить со стандартной скоростью. В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ При повторном развитии ИР 3-й степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию |
| 1-2-я степень (ИР легкой и средней степени тяжести) | Снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию. После разрешения симптомов продолжить инфузию. Если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблице 2, 3 и 4. В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива, разделенную на два дня, в день 1-й скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ч |
Особые указания по дозированию.
Пожилой и старческий возраст. Коррекции дозы у пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) не требуется.
Дети. Эффективность и безопасность препарата Газивау детей и подростков младше 18 лет не установлена.
Нарушение функции почек. Коррекции дозы препарата Газивау пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина ≥30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газивау пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлены.
Нарушение функции печени. Эффективность и безопасность препарата Газивау пациентов с нарушением функции печени не установлены.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий.
Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива в первом цикле терапии ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1-м в день 1-й, и дозу 900 мг для введения в цикле 1-м в день 1-й или день 2-й ( см таблицу 6).
Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива.
Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.
Таблица 6.
| Доза препарата Газива, предназначенная для введения | Необходимое количество концентрата препарата Газива | Объем инфузионного пакета |
| 100 мг | 4 мл | 100 мл |
| 900 мг | 36 мл | 250 мл |
| 1000 мг | 40 мл | 250 мл |
Введение препарата Газива в 8-й день и 15-й день 1-го цикла и в 1-й день 2-6-го циклов терапии ХЛЛ и во все циклы терапии ФЛ.
Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газиваи ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (неПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0,9% раствор натрия хлорида.
Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.
Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузии на предмет механических включений и изменения окраски.
С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Приготовленный раствор препарата Газива физически и химически стабилен в течение 24 часов при 2-8°C, затем в течение 24 часов при комнатной температуре (≤30 °C) и затем в течение не более 24 часов, во время которых должна быть завершена инфузия.
Побочные эффекты
Профиль безопасности препарата Газива основан на данных клинического изучения препарата у пациентов с различными гематологическими заболеваниями (включая ХЛЛ и иНХЛ; всего около 4900 пациентов). Преимущественно препарат применялся в комбинации с режимами химиотерапии (CHOP, сVP, хлорамбуцил или бендамустин).
Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) являлись:
- инфузионные реакции, наиболее часто встречавшиеся у пациентов с ХЛЛ ( см «Особые указания»);
- синдром лизиса опухоли, наиболее часто встречавшийся у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек ( см «Особые указания»);
- тромбоцитопения, в некоторых случаях имевшая летальный исход в 1-м цикле ( см «Особые указания»).
Наиболее часто встречающимися НР у пациентов независимо от заболевания были ИР, нейтропения, диарея, запор и кашель.
В перечне ниже представлены нежелательные реакции, связанные с применением препарата Газива в комбинации с различными режимами химиотерапии и по различным показаниям. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100). НР отнесены к той или иной категории на основании наиболее высокой частоты (различие ≥2% по сравнению с соответствующей группой сравнения), которая наблюдалась в любом из основных клинических исследований препарата Газива.
Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA >MedDRA.
В каждой категории нежелательные реакции указаны в порядке убывания частоты.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции1.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай (Herpes Zoster), пневмония, назофарингит; часто - ринит, герпес слизистой оболочки полости рта, грипп, легочная инфекция, фарингит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - утомляемость, повышение температуры тела, астения; часто - боль в груди.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель; часто - боль в ротоглотке, заложенность носа, ринорея.
Нарушения обмена веществ и питания. Часто - гипокалиемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия, боль в спине, боли в конечностях; часто - боли в костях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница; часто - тревожность, депрессия.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы. Часто - недержание мочи, дизурия.
Нарушения со стороны сосудов. Часто - повышение артериального давления.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Часто - снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела, снижение числа лейкоцитов.
Нарушения со стороны сердца. Часто - фибрилляция предсердий.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто - запор, диарея; часто - диспепсия, геморрой.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - алопеция, зуд; часто - экзема.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
1Определяется как любое связанное с терапией нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 часов после инфузии.
Описание отдельных нежелательных реакций.
ИР.
Наиболее часто (≥5%) наблюдались следующие симптомы ИР: тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, озноб, повышение температуры тела, понижение артериального давления, приливы, повышение артериального давления, тахикардия, одышка и дискомфорт в области грудной клетки. Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и со стороны сердца: фибрилляция предсердий.
ХЛЛ. Частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4-й степени тяжести. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после 2-й дозы препарата Газива (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4-й степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива. При последующих введениях ИР 3-5-й степени не наблюдалось.
Комплекс мер по предупреждению ИР ( см «Способ применения и дозы») позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4-й степени тяжести.
Неходжкинская лимфома. В цикле 1-м общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из соответствующих групп сравнения. У пациентов, получавших препарат Газивав комбинации с химиотерапией, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1-й, постепенно снижалась при последующих инфузиях и продолжала снижаться во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива.
В целом у 4% пациентов развились ИР, послужившие причиной прекращения лечения препаратом Газива.
В клиническом исследовании, разработанном для изучения профиля безопасности коротких (приблизительно 90 минут) инфузий после цикла 1 у пациентов с ранее нелеченной ФЛ, частота, тяжесть и типы симптомов ИР были аналогичны тем, что наблюдались у пациентов, получавших инфузии со стандартной скоростью введения.
Нейтропения и инфекции.
ХЛЛ. Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40,7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5-й степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).
Неходжкинская лимфома. Нейтропения возникала чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из контрольных популяций, а риск ее развития был повышен в периоде индукции.
Частоты длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом при лечении препаратом Газива и химиотерапией составляли соответственно 3 и 7%. Частота возникновения инфекций составляла 78% при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией (явления 3-5-й степени тяжести отмечались у 22%, и летальные исходы зарегистрированы у 3% пациентов).
Среди пациентов, получивших профилактическое лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, инфекции 3-5 степени тяжести встречались реже.
Тромбоцитопения и кровотечения.
ХЛЛ. Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составила 15,4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 часов после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.
Неходжкинская лимфома. Тромбоцитопения возникала с повышенной частотой в 1-м цикле при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией. Тромбоцитопения, развивающаяся в течение инфузии или не позднее 24 ч после инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов, получавших терапию препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов из групп сравнения.
Частота кровотечений всех степеней тяжести и кровотечений 3-5-й степени тяжести составила 12 и 4% соответственно. Частота случаев кровотечений с летальным исходом составила менее 1%, при этом в цикле 1 таких явлений не возникало.
Нарушение коагуляции, включая синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Собщалось о случаях развития ДВС-синдрома у пациентов с ФЛ и хроническим лимфолейкозом, получавших терапию препаратом Газива. В некоторых случаях явления были связаны с ИР и/или СЛО. Специфичных исходных факторов риска развития ДВС-синдрома выявлено не было. Сообщалось о 3 пациентах, у которых развился ДВС-синдром (у одного пациента - серьезное явление, у 2 - несерьезное) среди 1135 пациентов, получавших терапию препаратом Газива в трех крупнейших контролируемых исследованиях терапии ФЛ и хронического лимфолейкоза, спонсированных компанией. Все явления были отмечены в группе терапии обинутузумабом, в группах сравнения ни одного явления зарегистрировано не было. Все явления произошли в течение 1-2 дней после первой инфузии. Все пациенты продолжили лечение ( см «Особые указания»).
Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). ПМЛ зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Газива.
Реактивация вируса гепатита в. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита в на фоне терапии препаратом Газива.
Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца. На фоне терапии препаратом Газива наблюдались случаи нарушения функции сердца, в тч с летальным исходом.
Перфорация органов желудочно-кишечного тракта. Сообщалось о случаях перфорации органов желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих препарат Газива, преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы.
Поддерживающая терапия у пациентов с иНХЛ. У пациентов с рефрактерной/рецидивирующей иНХЛ во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива, проводимой после индукционной терапии препаратом Газива в комбинации с бендамустином, самыми частыми НР были кашель (20,3%), нейтропения (12,7%), инфекции верхних дыхательных путей (12,0%), диарея (10,1%), бронхит (9,5%), синусит (9,5%), тошнота (8,9%), утомляемость (8,9%), ИР (8,2%), инфекция мочевыводящих путей (7,0%), назофарингит (7,0%), повышение температуры тела (7,0%), артралгия (6,3%), рвота (5,7%), сыпь (5,7%), пневмония (5,1%), одышка (5,1%) и боли в конечностях (5,1%). Самыми частыми нежелательными реакциями 3-5-й степени тяжести были нейтропения (10,8%), фебрильная нейтропения (1,9%) и анемия, тромбоцитопения, пневмония, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей (все с частотой 1,3%).
Изменения лабораторных показателей. Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии препарата Газива.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) являлись:
- инфузионные реакции, наиболее часто встречавшиеся у пациентов с ХЛЛ ( см «Особые указания»);
- синдром лизиса опухоли, наиболее часто встречавшийся у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек ( см «Особые указания»);
- тромбоцитопения, в некоторых случаях имевшая летальный исход в 1-м цикле ( см «Особые указания»).
Наиболее часто встречающимися НР у пациентов независимо от заболевания были ИР, нейтропения, диарея, запор и кашель.
В перечне ниже представлены нежелательные реакции, связанные с применением препарата Газива в комбинации с различными режимами химиотерапии и по различным показаниям. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100). НР отнесены к той или иной категории на основании наиболее высокой частоты (различие ≥2% по сравнению с соответствующей группой сравнения), которая наблюдалась в любом из основных клинических исследований препарата Газива.
Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA >MedDRA.
В каждой категории нежелательные реакции указаны в порядке убывания частоты.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции1.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай (Herpes Zoster), пневмония, назофарингит; часто - ринит, герпес слизистой оболочки полости рта, грипп, легочная инфекция, фарингит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - утомляемость, повышение температуры тела, астения; часто - боль в груди.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель; часто - боль в ротоглотке, заложенность носа, ринорея.
Нарушения обмена веществ и питания. Часто - гипокалиемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия, боль в спине, боли в конечностях; часто - боли в костях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница; часто - тревожность, депрессия.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы. Часто - недержание мочи, дизурия.
Нарушения со стороны сосудов. Часто - повышение артериального давления.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Часто - снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела, снижение числа лейкоцитов.
Нарушения со стороны сердца. Часто - фибрилляция предсердий.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто - запор, диарея; часто - диспепсия, геморрой.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - алопеция, зуд; часто - экзема.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
1Определяется как любое связанное с терапией нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 часов после инфузии.
Описание отдельных нежелательных реакций.
ИР.
Наиболее часто (≥5%) наблюдались следующие симптомы ИР: тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, озноб, повышение температуры тела, понижение артериального давления, приливы, повышение артериального давления, тахикардия, одышка и дискомфорт в области грудной клетки. Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и со стороны сердца: фибрилляция предсердий.
ХЛЛ. Частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4-й степени тяжести. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после 2-й дозы препарата Газива (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4-й степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива. При последующих введениях ИР 3-5-й степени не наблюдалось.
Комплекс мер по предупреждению ИР ( см «Способ применения и дозы») позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4-й степени тяжести.
Неходжкинская лимфома. В цикле 1-м общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из соответствующих групп сравнения. У пациентов, получавших препарат Газивав комбинации с химиотерапией, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1-й, постепенно снижалась при последующих инфузиях и продолжала снижаться во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива.
В целом у 4% пациентов развились ИР, послужившие причиной прекращения лечения препаратом Газива.
В клиническом исследовании, разработанном для изучения профиля безопасности коротких (приблизительно 90 минут) инфузий после цикла 1 у пациентов с ранее нелеченной ФЛ, частота, тяжесть и типы симптомов ИР были аналогичны тем, что наблюдались у пациентов, получавших инфузии со стандартной скоростью введения.
Нейтропения и инфекции.
ХЛЛ. Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40,7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5-й степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).
Неходжкинская лимфома. Нейтропения возникала чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из контрольных популяций, а риск ее развития был повышен в периоде индукции.
Частоты длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом при лечении препаратом Газива и химиотерапией составляли соответственно 3 и 7%. Частота возникновения инфекций составляла 78% при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией (явления 3-5-й степени тяжести отмечались у 22%, и летальные исходы зарегистрированы у 3% пациентов).
Среди пациентов, получивших профилактическое лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, инфекции 3-5 степени тяжести встречались реже.
Тромбоцитопения и кровотечения.
ХЛЛ. Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составила 15,4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 часов после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.
Неходжкинская лимфома. Тромбоцитопения возникала с повышенной частотой в 1-м цикле при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией. Тромбоцитопения, развивающаяся в течение инфузии или не позднее 24 ч после инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов, получавших терапию препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов из групп сравнения.
Частота кровотечений всех степеней тяжести и кровотечений 3-5-й степени тяжести составила 12 и 4% соответственно. Частота случаев кровотечений с летальным исходом составила менее 1%, при этом в цикле 1 таких явлений не возникало.
Нарушение коагуляции, включая синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Собщалось о случаях развития ДВС-синдрома у пациентов с ФЛ и хроническим лимфолейкозом, получавших терапию препаратом Газива. В некоторых случаях явления были связаны с ИР и/или СЛО. Специфичных исходных факторов риска развития ДВС-синдрома выявлено не было. Сообщалось о 3 пациентах, у которых развился ДВС-синдром (у одного пациента - серьезное явление, у 2 - несерьезное) среди 1135 пациентов, получавших терапию препаратом Газива в трех крупнейших контролируемых исследованиях терапии ФЛ и хронического лимфолейкоза, спонсированных компанией. Все явления были отмечены в группе терапии обинутузумабом, в группах сравнения ни одного явления зарегистрировано не было. Все явления произошли в течение 1-2 дней после первой инфузии. Все пациенты продолжили лечение ( см «Особые указания»).
Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). ПМЛ зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Газива.
Реактивация вируса гепатита в. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита в на фоне терапии препаратом Газива.
Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца. На фоне терапии препаратом Газива наблюдались случаи нарушения функции сердца, в тч с летальным исходом.
Перфорация органов желудочно-кишечного тракта. Сообщалось о случаях перфорации органов желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих препарат Газива, преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы.
Поддерживающая терапия у пациентов с иНХЛ. У пациентов с рефрактерной/рецидивирующей иНХЛ во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива, проводимой после индукционной терапии препаратом Газива в комбинации с бендамустином, самыми частыми НР были кашель (20,3%), нейтропения (12,7%), инфекции верхних дыхательных путей (12,0%), диарея (10,1%), бронхит (9,5%), синусит (9,5%), тошнота (8,9%), утомляемость (8,9%), ИР (8,2%), инфекция мочевыводящих путей (7,0%), назофарингит (7,0%), повышение температуры тела (7,0%), артралгия (6,3%), рвота (5,7%), сыпь (5,7%), пневмония (5,1%), одышка (5,1%) и боли в конечностях (5,1%). Самыми частыми нежелательными реакциями 3-5-й степени тяжести были нейтропения (10,8%), фебрильная нейтропения (1,9%) и анемия, тромбоцитопения, пневмония, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей (все с частотой 1,3%).
Изменения лабораторных показателей. Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии препарата Газива.
Взаимодействие
Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.
Однако были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия препарата Газива с бендамустином, препаратами схемы сHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом.
Совместное введение препарата Газива не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы сHOP; кроме того отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или сHOP на фармакокинетику препарата Газива.
Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.
Однако были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия препарата Газива с бендамустином, препаратами схемы сHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом.
Совместное введение препарата Газива не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы сHOP; кроме того отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или сHOP на фармакокинетику препарата Газива.
Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.
Передозировка
Опыт превышения рекомендованной дозы препарата Газива отсутствует. Изучено применение доз от 50 до 2000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота НР не зависели от дозы.
При случайном превышении дозы препарата Газива необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.
При случайном превышении дозы препарата Газива необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.
Особые указания
В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата (Газива) и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Газива.
Терапия препаратом Газива должна назначаться онкологом или гематологом. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.
ИР. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих препарат Газива, были ИР, развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего ГКС, перорального анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4-й степени.
Рекомендуется принимать меры по предупреждению ИР, описанные в разделе «Способ применения и дозы».
Частота и тяжесть инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата Газива, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались.
В основном, независимо от показаний, наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее известно также о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ (>25·109/л) риск развития тяжелых ИР повышен. Меры по профилактике ИР описаны в разделе «Способ применения и дозы». Меры по купированию инфузионных реакций с учетом их степени тяжести описаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 5.
Терапию препаратом Газива следует полностью прекратить в случае развития:
- жизнеугрожающих острых респираторных симптомов;
- ИР 4-й степени (угрожающих жизни);
- повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3-й степени.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата Газива возможно понижение артериального давления. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 часов перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 часа после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.
Реакции гиперчувствительности. На фоне терапии препаратом Газива отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива следует отменить и не возобновлять в дальнейшем. Пациентам с установленной гиперчувствительностью к препарату Газива противопоказана терапия данным препаратом. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионной реакции.
СЛО. Наблюдались случаи СЛО. Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек (Cl креатинина <70 мл/мин) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) до начала инфузии, как указано в разделе «Способ применения и дозы». Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.
Нейтропения. Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Возможно развитие нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.
Тромбоцитопения. Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в том числе случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 часов после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена. В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение препарата Газива. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием любых сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии.
Нарушение коагуляции, включая ДВС-синдром. Сообщалось о случаях развития ДВС-синдрома у пациентов с ФЛ и хроническим лимфолейкозом, получавших терапию препаратом Газива. В большинстве случаев явления включали субклинические (бессимптомные) изменения лабораторных показателей тромбоцитов и коагулограммы после первой инфузии со спонтанным разрешением, как правило к 8-му дню. В некоторых случаях явления были связаны с ИР и/или СЛО. Специфичных исходных факторов риска развития ДВС-синдрома выявлено не было ( см «Побочные действия»).
Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца. У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, получавших терапию препаратом Газива, отмечалось развивитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмии), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности ( см «Побочные действия»). Данные явления могут развиться как часть инфузионных реакций и иметь летальный исход. Таким образом, пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно мониторировать. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации с целью избежать потенциального образования избытка жидкости.
Инфекции. Препарат Газива не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.
У пациентов с ФЛ зарегистрирована высокая частота развития инфекций на всех этапах клинических исследований, включая периоды последующего наблюдения. При этом наиболее высокая частота инфекций была характерна для периода поддерживающей терапии.
В периоде последующего наблюдения инфекции 3-5-й степеней тяжести чаще наблюдались у пациентов, которые на этапе индукции получали препарат Газива в комбинации с бендамустином.
Реактивация вируса гепатита В. На фоне применения анти-CD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход.
Перед назначением препарата Газива всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg-статуса, HBcAb-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Препарат Газива не следует применять пациентам с активным гепатитом в. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита в следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата Газива. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита в в соответствии с местными стандартами.
ПМЛ. У пациентов, получавших терапию препаратом Газива, отмечалась ПМЛ ( см «Побочные действия»). При развитии у пациентов новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо рассмотреть возможность диагноза ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения в головном мозге. Часто наблюдаются моторные симптомы с пирамидными нарушениями (например, мышечная слабость, паралич и нарушения чувствительности), аномалии чувствительности, мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения. Могут развиться некоторые признаки/симптомы, считающиеся «корковыми» (например, афазия или визуально-пространственная дезориентация). Диагностика ПМЛ включает, но не ограничивается консультацией врача-невролога, проведением магнитно-резонансной томографии головного мозга и люмбарной пункцией (анализ спинно-мозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса). Терапию препаратом Газива необходимо приостановить на время проведения обследования потенциальной ПМЛ и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность прекращения или сокращения любой сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для оценки и лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу.
Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.
Внутриутробное воздействие препарата Газива и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами: в связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат Газиваво время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с врачом педиатром.
Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы.
Пациенты с нарушением функции почек.
ХЛЛ. У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин), получающих лечение препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с сl креатинина ≥50 мл/мин.
Различия в эффективности между пациентами с сl креатинина <50 мл/мин и ≥50 мл/мин отсутствуют.
Применение препарата Газива у пациентов с сl креатинина <30 мл/мин не изучалось.
НХЛ. В ходе изучения препарата Газива в комбинации с химиотерапией у 7,7% пациентов с рефрактерной/рецидивирующей фолликулярной лимфомой и у 5% с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой имелось нарушение функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин). У этих пациентов развивалось большее число серьезных НР, НР, ведущих к отмене терапии (только у пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой), и НР 3-5-й степени тяжести по сравнению с пациентами с сl креатинина ≥50 мл/мин.
Применение препарата Газива у пациентов с сl креатинина <40 мл/мин не изучалось.
Пациенты пожилого и старческого возраста.
ХЛЛ. У пациентов с ХЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию препаратом Газивав комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом была выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.
НХЛ. При изучении применения препарата Газива в комбинации с химиотерапией при иНХЛ у пациентов в возрасте 65 лет и старше развивалось большее число серьезных НР, НР, ведущих к отмене терапии, и НР с летальным исходом по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Клинически значимые различия в эффективности не наблюдались.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного препарата Газива в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата Газива на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии ИР и других НР рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.
Терапия препаратом Газива должна назначаться онкологом или гематологом. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.
ИР. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих препарат Газива, были ИР, развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего ГКС, перорального анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4-й степени.
Рекомендуется принимать меры по предупреждению ИР, описанные в разделе «Способ применения и дозы».
Частота и тяжесть инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата Газива, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались.
В основном, независимо от показаний, наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее известно также о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ (>25·109/л) риск развития тяжелых ИР повышен. Меры по профилактике ИР описаны в разделе «Способ применения и дозы». Меры по купированию инфузионных реакций с учетом их степени тяжести описаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 5.
Терапию препаратом Газива следует полностью прекратить в случае развития:
- жизнеугрожающих острых респираторных симптомов;
- ИР 4-й степени (угрожающих жизни);
- повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3-й степени.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата Газива возможно понижение артериального давления. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 часов перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 часа после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.
Реакции гиперчувствительности. На фоне терапии препаратом Газива отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива следует отменить и не возобновлять в дальнейшем. Пациентам с установленной гиперчувствительностью к препарату Газива противопоказана терапия данным препаратом. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионной реакции.
СЛО. Наблюдались случаи СЛО. Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек (Cl креатинина <70 мл/мин) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) до начала инфузии, как указано в разделе «Способ применения и дозы». Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.
Нейтропения. Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Возможно развитие нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.
Тромбоцитопения. Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в том числе случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 часов после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена. В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение препарата Газива. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием любых сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии.
Нарушение коагуляции, включая ДВС-синдром. Сообщалось о случаях развития ДВС-синдрома у пациентов с ФЛ и хроническим лимфолейкозом, получавших терапию препаратом Газива. В большинстве случаев явления включали субклинические (бессимптомные) изменения лабораторных показателей тромбоцитов и коагулограммы после первой инфузии со спонтанным разрешением, как правило к 8-му дню. В некоторых случаях явления были связаны с ИР и/или СЛО. Специфичных исходных факторов риска развития ДВС-синдрома выявлено не было ( см «Побочные действия»).
Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца. У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, получавших терапию препаратом Газива, отмечалось развивитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмии), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности ( см «Побочные действия»). Данные явления могут развиться как часть инфузионных реакций и иметь летальный исход. Таким образом, пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно мониторировать. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации с целью избежать потенциального образования избытка жидкости.
Инфекции. Препарат Газива не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.
У пациентов с ФЛ зарегистрирована высокая частота развития инфекций на всех этапах клинических исследований, включая периоды последующего наблюдения. При этом наиболее высокая частота инфекций была характерна для периода поддерживающей терапии.
В периоде последующего наблюдения инфекции 3-5-й степеней тяжести чаще наблюдались у пациентов, которые на этапе индукции получали препарат Газива в комбинации с бендамустином.
Реактивация вируса гепатита В. На фоне применения анти-CD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход.
Перед назначением препарата Газива всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg-статуса, HBcAb-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Препарат Газива не следует применять пациентам с активным гепатитом в. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита в следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата Газива. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита в в соответствии с местными стандартами.
ПМЛ. У пациентов, получавших терапию препаратом Газива, отмечалась ПМЛ ( см «Побочные действия»). При развитии у пациентов новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо рассмотреть возможность диагноза ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения в головном мозге. Часто наблюдаются моторные симптомы с пирамидными нарушениями (например, мышечная слабость, паралич и нарушения чувствительности), аномалии чувствительности, мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения. Могут развиться некоторые признаки/симптомы, считающиеся «корковыми» (например, афазия или визуально-пространственная дезориентация). Диагностика ПМЛ включает, но не ограничивается консультацией врача-невролога, проведением магнитно-резонансной томографии головного мозга и люмбарной пункцией (анализ спинно-мозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса). Терапию препаратом Газива необходимо приостановить на время проведения обследования потенциальной ПМЛ и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность прекращения или сокращения любой сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для оценки и лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу.
Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.
Внутриутробное воздействие препарата Газива и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами: в связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат Газиваво время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с врачом педиатром.
Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы.
Пациенты с нарушением функции почек.
ХЛЛ. У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин), получающих лечение препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с сl креатинина ≥50 мл/мин.
Различия в эффективности между пациентами с сl креатинина <50 мл/мин и ≥50 мл/мин отсутствуют.
Применение препарата Газива у пациентов с сl креатинина <30 мл/мин не изучалось.
НХЛ. В ходе изучения препарата Газива в комбинации с химиотерапией у 7,7% пациентов с рефрактерной/рецидивирующей фолликулярной лимфомой и у 5% с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой имелось нарушение функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин). У этих пациентов развивалось большее число серьезных НР, НР, ведущих к отмене терапии (только у пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой), и НР 3-5-й степени тяжести по сравнению с пациентами с сl креатинина ≥50 мл/мин.
Применение препарата Газива у пациентов с сl креатинина <40 мл/мин не изучалось.
Пациенты пожилого и старческого возраста.
ХЛЛ. У пациентов с ХЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию препаратом Газивав комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом была выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.
НХЛ. При изучении применения препарата Газива в комбинации с химиотерапией при иНХЛ у пациентов в возрасте 65 лет и старше развивалось большее число серьезных НР, НР, ведущих к отмене терапии, и НР с летальным исходом по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Клинически значимые различия в эффективности не наблюдались.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного препарата Газива в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата Газива на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии ИР и других НР рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Obinutuzumab.
Повышенная чувствительность (опосредуемая IgE) к обинутузумабу. возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены). беременность и период грудного вскармливания. активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе. почечная недостаточность с сl креатинина <30 мл/мин.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Obinutuzumab.
Ниже приведены нежелательные реакции. наблюдавшиеся в клинических исследованиях с большей частотой (разница ≥2%) на фоне терапии препаратом обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом. по сравнению с таковой на фоне терапии только хлорамбуцилом или на фоне комбинированной терапии хлорамбуцилом и ритуксимабом. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Травмы, отравления и осложнения манипуляций. Очень часто - инфузионные реакции.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения.
Со стороны сосудов. Часто - повышение АД.
Со стороны сердца. Часто - фибрилляция предсердий.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - инфекции мочевыводящих путей, герпес слизистой оболочки полости рта, ринит*, назофарингит, фарингит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышение температуры тела.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - артралгия, боль в спине, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.
Со стороны лабораторных показателей. Часто - снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточная карцинома кожи.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея*; часто - запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - алопеция.
Сообщения о нежелательных реакциях. отмеченные «*». отличались менее чем на 2% у пациентов. получаюших лечение обинутузумабом и хлорамбуцилом. по сравнению с пациентами. получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.
Не выявлено фатальных нежелательных реакций. частота развития которых была бы выше на ≥2% у пациентов. получающих лечение обинутузумабом и хлорамбуцилом. по сравнению с пациентами. получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфузионные реакции.
Частота инфузионных реакций (ИР) составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4-й степени тяжести, сообщения о летальном исходе отсутствовали. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения обинутузумабом. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы (1000 мг) и 1% после введения следующих доз обинутузумаба. ИР 3-4-й степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг обинутузумаба. Комплекс мер по предупреждению ИР позволяет снизить частоту ИР, за исключением ИР 3-4-й степени тяжести. Наиболее часто наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота. озноб. понижение АД. повышение температуры тела. рвота. одышка. приливы. повышение АД. головная боль. тахикардия и диарея. Кроме того. сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы и сердца. таких как бронхоспазм. раздражение горла и гортани. хрипы. отек гортани и фибрилляция предсердий.
Нейтропения и инфекции. Частота развития нейтропении на фоне терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40,7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5-й степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).
Тромбоцитопения. Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии обинузутумабом в комбинации с хлорамбуцилом составила 15,4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 ч после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.
Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Зарегистрирован 1 случай ПМЛ у пациента, получавшего обинутузумаб для лечения неходжкинской лимфомы.
Реактивация вируса гепатита В. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии обинутузумабом.
Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца. На фоне терапии обинутузумабом наблюдались случаи нарушения функции сердца, в тч с летальным исходом.
Изменения лабораторных показателей. Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии обинутузумаба.
RxList.com.
Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в следующих разделах данного описания:
- реактивация вируса гепатита в ( см «Меры предосторожности»);
- ПМЛ ( см «Меры предосторожности»);
- инфузионные реакции ( см «Меры предосторожности»);
- синдром лизиса опухоли ( см «Меры предосторожности»);
- инфекции ( см «Меры предосторожности»);
- нейтропения ( см «Меры предосторожности»);
- тромбоцитопения ( см «Меры предосторожности»).
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту возникновения побочных эффектов в клинической практике.
Обобщены данные оценки безопасности для популяции, состоявшей из 773 пациентов, ранее не получавших лечение ХЛЛ. Пациенты получали хлорамбуцил в виде монотерапии, обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом или ритуксимаб в комбинации с хлорамбуцилом. На 1-й стадии сравнивались обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом против хлорамбуцила в виде монотерапии и на 2-й стадии - обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом против ритуксимаба в комбинации с хлорамбуцилом. Пациенты получали 3 дозы обинутузумаба по 1000 мг в 1-м цикле и однократную дозу 1000 мг 1 раз каждые 28 дней в течение дополнительных пяти циклов в комбинации с хлорамбуцилом (в общем 6 циклов по 28 дней каждый). У последних 140 пациентов первая доза обинутузумаба была разделена между 1-м (100 мг) и 2-м (900 мг) днем. В целом 81% пациентов получили все 6 циклов терапии (каждый по 28 дней) с применением обинутузумаба.
Наиболее распространенными побочными реакциями (с частотой ≥10%) были ИР. нейтропения. тромбоцитопения. анемия. гипертермия. кашель. тошнота и диарея.
Ниже суммированы данные 1-й стадии о побочных реакциях. наблюдавшихся у ≥5% пациентов и возникавших по крайней мере на 2% чаще при добавлении обинутузумаба к терапии хлорамбуцилом (классификация приведена в соответствии с MedDRA. первая цифра для побочных реакций всех степеней тяжести при применении комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (N=241) и вторая - для хлорамбуцила в виде монотерапии (N=116). в скобках - для степеней тяжести 3-4).
Травмы, отравления и осложнения манипуляций: ИР 69% (21%) и 0% (0%).
Со стороны крови и лимфатической системы (обозначенные в исследованиях как клинически значимые): нейтропения 41% (35%) и 18% (16%); тромбоцитопения 15% (11%) и 8% (4%); анемия 12% (5%) и 10% (4%); лейкопения 7% (5%) и 0% (0%).
Общие нарушения и состояния в месте введения: гипертермия 10% (<1%) и 7% (0%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель 10% (0%) и 7% (<1%).
Инфекции и инвазии: инфекция мочевого тракта 6% (2%) и 3% (<1%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 5% (<1%) и 2% (0%).
Ниже суммированы данные 2-й стадии о побочных реакциях. наблюдавшихся у ≥5% пациентов и возникавших по крайней мере на 2% чаще при добавлении обинутузумаба к терапии хлорамбуцилом (классификация приведена в соответствии с MedDRA. первая цифра для побочных реакций всех степеней тяжести при применении комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (N=336) и вторая - для комбинации ритуксимаб + хлорамбуцил (N=321). в скобках - для степеней тяжести 3-4).
Травмы, отравления и осложнения манипуляций: ИР 66% (20%) и 38% (4%).
Со стороны крови и лимфатической системы (обозначенные в исследованиях как клинически значимые): нейтропения 38% (33%) и 32% (28%); тромбоцитопения 14% (10%) и 7% (3%); лейкопения 6% (4%) и 2% (<1%).
Общие нарушения и состояния в месте введения: гипертермия 9% (<1%) и 7% (<1%).
Со стороны ЖКТ: диарея 10% (2%) и 8% (<1%); запор 8% (0%) и 5% (0%).
Инфекции и инвазии: назофарингиты 6% (<1%) и 3% (0%); инфекция мочевого тракта 5% (1%) и 2% (<1%).
Ниже суммированы данные 1-й стадии об изменениях лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем. возникавших у ≥5% пациентов и по крайней мере на 2% чаще при добавлении обинутузумаба к терапии хлорамбуцилом (классификация приведена в соответствии с критериями общей терминологии для побочных реакций. принятыми Национальным институтом здоровья и Национальным институтом рака США (CTCAE). первая цифра для побочных реакций всех степеней тяжести при применении комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (N=241) и вторая - для хлорамбуцила в виде монотерапии (N=116). в скобках - для степеней тяжести 3-4).
Гематологические показатели: нейтропения 78% (48%) и 53% (27%); лимфопения 80% (40%) и 9% (3%); лейкопения 84% (37%) и 12% (<1%).
Биохимические показатели: гипокальциемия 38% (3%) и 33% (2%). гиперкалиемия 33% (5%) и 18% (3%). гипонатриемия 30% (8%) и 12% (3%). АСТ 29% (1%) и 16% (0%). увеличение уровня креатинина 30% (<1%) и 20% (2%). АЛТ 27% (2%) и 16% (0%). гипоальбуминемия 22% (<1%) и 15% (<1%). увеличение уровня ЩФ 18% (0%) и 11% (0%). гипокалиемия 15% (1%) и 5% (<1%).
Ниже суммированы данные 2-й стадии об изменениях лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем. возникавших у ≥5% пациентов и по крайней мере на 2% чаще при добавлении обинутузумаба к терапии хлорамбуцилом (классификация приведена в соответствии с сTCAE. первая цифра для побочных реакций всех степеней тяжести при применении комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (N=336) и вторая - для комбинации ритуксимаб + хлорамбуцил (N=321). в скобках - для степеней тяжести 3-4).
Гематологические показатели: нейтропения 76% (46%) и 69% (41%); лимфопения 80% (39%) и 50% (16%); лейкопения 84% (35%) и 62% (16%); тромбоцитопения 48% (13%) и 40% (8%); анемия 39% (10%) и 37% (10%).
Биохимические показатели: гипокальциемия 37% (3%) и 32% (<1%). гиперкалиемия 14% (1%) и 10% (<1%). гипонатриемия 26% (7%) и 18% (2%). АСТ 27% (2%) и 21% (<1%). АЛТ 28% (2%) и 21% (1%). гипоальбуминемия 23% (<1%) и 16% (<1%).
Инфузионные реакции. Частота ИР составила 65% после первой инфузии обинутузумаба. Доля ИР 3-й или 4-й степени тяжести была 20%, 7% пациентов прервали терапию. При последующих инфузиях частота ИР составил 3% после второй инфузии 1000 мг и <1% после следующих инфузий. Не было отмечено ИР 3-й или 4-й степени тяжести при последующих инфузиях.
Во время испытания 47 из 53 первых пациентов (89%) испытали ИР. После этого в протокол испытаний были внесены изменения, предусматривающие обязательную премедикацию ГКС, антигистаминными ЛС и парацетамолом. Кроме того, первая доза была разделена на две инфузии (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2). После применения смягчающих мер 74 из 140 пациентов (53%). к которым были применены эти меры. испытали ИР при применении первой дозы 1000 мг (64 пациента в день 1. 3 пациента в день 2 и 7 пациентов в оба дня) и <3% - при получении следующих доз.
Нейтропения. Частота случаев нейтропении, расцененных как побочная реакция, составила 38% при добавлении обинутузумаба к лечению и 32% при добавлении ритуксимаба к лечению, из них случаи тяжелой нейтропении - 1% и <1% соответственно. Доля случаев нейтропении с поздней манифестацией (случаи, возникающие через 28 дней после завершения лечения или позже) составила 16% при добавлении обинутузумаба к лечению и 12% при добавлении ритуксимаба к лечению.
Инфекция. Частота случаев инфекций в схемах лечения с добавлением обинутузумаба и ритуксимаба была схожей и составила 38 и 37% соответственно, инфекции 3-4-й степени тяжести возникали в 11 и 13% случаев соответственно. Летальный исход наблюдался в 1% случаев при обеих схемах лечения.
Тромбоцитопения. В целом частота случаев тромбоцитопении. расцененных как побочная реакция. была выше при добавлении обинутузумаба к терапии (14%) по сравнению с терапией с добавлением ритуксимаба (7%). частота случаев побочных реакций 3-4-й степени тяжести составляла 10 и 3% соответственно. Основной вклад в это различие между схемами лечения внесли случаи, возникавшие в течение первого цикла терапии. Частота случаев тромбоцитопении (все степени тяжести) в первый цикл терапии составила 11 и 3% для схемы с обинутузумабом и ритуксимабом соответственно, в тч 8 и 2% случаев 3-4-й степени тяжести соответственно. В схеме лечения с применением обинутузумаба у 4% пациентов развилась острая тромбоцитопения (возникшая в течение 24 ч после инфузии обинутузумаба).
Общая частота случаев кровотечения и случаев кровотечения с летальным исходом была схожей в обеих схемах лечения - 3 случая в схеме лечения с добавлением ритуксимаба и 4 случая при применении обинутузумаба. Все случаи кровотечения с летальным исходом у пациентов, получавших обинутузумаб, возникли в 1-м цикле лечения.
Синдром лизиса опухоли (СЛО). Случаи СЛО зарегистрированы у 2% пациентов, получавших обинутузумаб, по сравнению с 0% пациентов, получавших ритуксимаб.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы. Побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы (по классификации MedDRA), включая боль, наблюдались чаще при добавлении обинутузумаба к терапии по сравнению с ритуксимабом (18 и 15% соответственно).
Повышение уровня печеночных ферментов. У пациентов, получавших обинутузумаб в ходе клинических испытаний и имевших нормальные исходные уровни печеночных ферментов (АСТ, АЛТ и ЩФ), наблюдались случаи повышения уровня печеночных ферментов. Эти случаи чаще всего возникали в течение 24-48 ч первой инфузии. У некоторых пациентов повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось одновременно с ИР и СЛО. В основном исследовании не обнаружено клинически значимых различий в случаях гепатотоксических побочных реакций при применении всех схем лечения (4% пациентов при лечении с применением обинутузумаба). Свой вклад в развитие этих случаев может также внести применение ЛС, используемых для предотвращения ИР (например парацетамол). Следует проводить мониторинг функции печени во время лечения, в особенности в течение 1-го цикла, и предусмотреть прерывание или прекращение лечения вследствие гепатотоксичности.
Иммуногенность. В период лечения и после лечения с применением обинутузумаба образцы сыворотки пациентов, ранее не получавших лечение по поводу ХЛЛ, тестировались на наличие антител к обинутузумабу. Положительную реакцию на наличие антител к обинутузумабу в одной или нескольких временных точках имели 7% (18 из 271) пациентов, получавших обинутузумаб. Нейтрализующая активность антител к обинутузумабу не оценивалась.
Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого метода анализа. Кроме того. наблюдаемая частота положительных реакций в конкретном тесте может зависеть от ряда факторов. включая методику обработки образца. время отбора образца. лекарственное взаимодействие. наличие сопутствующего лечения и сопутствующего заболевания. Поэтому сравнение частоты случаев обнаружения антител к обинутузумабу с аналогичным показателем для других ЛС может вводить в заблуждение.
Клиническая значимость наличия антител к обинутузумабу неизвестна.
Данные дополнительных клинических испытаний. Ухудшение существующих сердечных состояний: у пациентов, получавших обинутузумаб, наблюдались случаи острого сердечного приступа с летальным исходом.