|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
N06BA09 Атомоксетин.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Atomoxetine.
Гиперчувствительность. Атомоксетин противопоказан пациентам с известной чувствительностью к нему ( см «Меры предосторожности»).Ингибиторы МАО. Атомоксетин не следует принимать вместе с ингибиторами МАО или в течение 2 нед после прекращения их применения. Лечение ингибиторами МАО не следует начинать в течение 2 нед после прекращения приема атомоксетина ( см «Взаимодействие»).
Закрытоугольная глаукома. В клинических исследованиях применение атомоксетина было ассоциировано с повышенным риском развития мидриаза, поэтому его не рекомендуется использовать у пациентов с закрытоугольной глаукомой.
Феохромоцитома. Сообщалось о серьезных реакциях, включая повышение АД и тахиаритмию, у пациентов с феохромоцитомой или феохромоцитомой в анамнезе, получавших атомоксетин. Поэтому атомоксетин не следует принимать пациентам с феохромоцитомой или феохромоцитомой в анамнезе.
Атомоксетин не следует применять у пациентов с тяжелыми сердечными или сосудистыми заболеваниями, состояние которых может ухудшиться в случае клинически значимого повышения АД или ЧСС (например, АД на 15-20 мм или ЧСС на 20 уд./мин) ( см «Меры предосторожности»).
Использование препарата Atomoxetine при кормлении грудью.
Беременность.Категория действия на плод по FDA. с.
Беременным крольчихам вводили атомоксетин в дозах до 100 мг/кг/сут через желудочный зонд в течение всего периода органогенеза. При этой дозе в 1 из 3 исследований наблюдалось снижение числа живых плодов и увеличение ранней резорбции. Наблюдалось незначительное увеличение частоты атипичного положения сонной артерии и отсутствия подключичной артерии. Эти результаты наблюдались при дозах, которые вызывали небольшую материнскую токсичность. Доза без эффекта для этих результатов составила 30 мг/кг/сут. Доза 100 мг/кг примерно в 23 раза превышает максимальную дозу для человека в мг/м2; уровни в плазме (AUC) атомоксетина при этой дозе у кроликов оцениваются в 3,3 раза (экстенсивные метаболизаторы) или в 0,4 раза (медленные метаболизаторы) выше, чем таковые у человека при максимальной дозе.
Крысы получали атомоксетин в дозе приблизительно до 50 мг/кг/сут (примерно в 6 раз больше максимальной дозы для человека при расчете в мг/м2) в рационе за 10 нед до спаривания (самцы) или за 2 нед до спаривания и на протяжении всего периода органогенеза и лактации (самки). В 1 из 2 исследований наблюдалось снижение веса и выживаемости детенышей. Снижение выживаемости детенышей также наблюдалось при дозе 25 мг/кг (но не при дозе 13 мг/кг). В исследовании, в котором крысы получали атомоксетин в рационе за 10 нед до спаривания (самцы) или за 2 нед до спаривания и на протяжении всего периода органогенеза (самки), снижение массы плодов (только самки) и увеличение частоты неполной оссификации дуг позвонков у плодов наблюдались при дозе 40 мг/кг/сут (примерно в 5 раз выше максимальной дозы для человека при расчете в мг/м2), но не при дозе 20 мг/кг/сут.
Каких-либо неблагоприятных эффектов на плод не наблюдалось, когда беременным крысам вводили до 150 мг/кг/сут (примерно в 17 раз больше максимальной дозы для человека при расчете в мг/м2) через желудочный зонд на протяжении всего периода органогенеза.
Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Атомоксетин не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Роды и родоразрешение.
На роды у крыс атомоксетин не влиял. Влияние атомоксетина на роды и родоразрешение у женщин неизвестно.
Грудное вскармливание.
Атомоксетин и/или его метаболиты экскретировались в молоко крыс. Неизвестно, экскретируется ли атомоксетин в грудное молоко. Следует соблюдать осторожность при назначении атомоксетина кормящей женщине.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Atomoxetine.
Опыт клинических испытаний.В ходе клинических исследований атомоксетин применяли у 5382 детей и подростков с СДВГ и у 1007 взрослых с СДВГ. Во время клинических испытаний СДВГ 1625 детей и подростков лечили более 1 года, а 2529 детей и подростков лечили более 6 мес.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Клинические испытания у детей и подростков.
Причины прекращения лечения из-за побочных реакций в клинических испытаниях у детей и подростков.
В неотложных плацебо-контролируемых испытаниях у детей и подростков 3% (48/1613) пациентов, принимавших атомоксетин, и 1,4% (13/945) пациентов, принимавших плацебо, прекратили прием из-за возникновения побочных реакций. Во всех исследованиях (включая открытые и долгосрочные исследования) 6,3% пациентов. являющихся экстенсивными метаболизаторами. и 11,2% пациентов. являющихся медленными метаболизаторами. прекратили лечение из-за побочных реакций. Среди пациентов. получавших атомоксетин. раздражительность (0,3%. n=5). сонливость (0,3%. n=5). агрессивность (0,2%. n=4). тошнота (0,2%. n=4). рвота (0,2%. n=4). боль в животе (0,2%. n=4). запор (0,1%. n=2). утомляемость (0,1%. n=2). необычные ощущения (0,1%. n=2) и головная боль (0,1%. n=2) были причинами прекращения лечения. о которых сообщил более чем 1 пациент.
Судороги.
Атомоксетин не оценивали систематически у детей с судорожными расстройствами, поскольку эти пациенты были исключены из клинических исследований во время премаркетинговой оценки. В программе клинических исследований судороги были зарегистрированы у 0,2% (12/5073) детей, средний возраст которых составлял 10 лет (от 6 до 16 лет). В этих клинических испытаниях риск судорог у медленных метаболизаторов составил 0,3% (1/293) по сравнению с 0,2% (11/4741) у экстенсивных метаболизаторов.
Часто наблюдаемые побочные реакции в неотложных плацебо-контролируемых испытаниях у детей и подростков.
Часто наблюдаемые побочные реакции. ассоциированные с применением атомоксетина (частота 2% или выше) и не наблюдавшиеся с эквивалентной частотой у пациентов. получавших плацебо (частота при приеме атомоксетина выше. чем при приеме плацебо). перечислены в таблице 1. Результаты были схожими в испытаниях с приемом 2 раза и 1 раз в день. за исключением случаев. показанных в таблице 2. где представлены данные. основанные на статистически значимых результатах теста вreslow-Day. как при приеме 2 раза. так и 1 раз для выбранных побочных реакций. Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями у пациентов. получавших атомоксетин (частота возникновения 5% или выше и по крайней мере в 2 раза выше. чем у пациентов. получавших плацебо. при приеме либо 2 раза в день. либо 1 раз в день) были тошнота. рвота. утомляемость. снижение аппетита. боль в животе и сонливость ( см таблицы 1 и 2).
Дополнительные данные клинических испытаний СДВГ (контролируемые и неконтролируемые) показали, что примерно у 5-10% педиатрических пациентов наблюдались потенциально клинически значимые изменения ЧСС (≥20 уд./мин) или АД (≥15 до 20 мм ) ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Таблица 1.
Распространенные побочные реакции во время лечения, ассоциированные с приемом атомоксетина в неотложных (до 18 нед) испытаниях у детей и подростков.
| Побочная реакция1 | Процент пациентов, сообщивших о реакции | |
| Системно-органный класс/побочная реакция | Атомоксетин (n=1597) | Плацебо (n=934) |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Боль в животе2 | 18 | 10 |
| Рвота | 11 | 6 |
| Тошнота | 10 | 5 |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | ||
| Усталость | 8 | 3 |
| Раздражительность | 6 | 3 |
| Непредвиденный терапевтический ответ | 2 | 1 |
| Исследования | ||
| Снижение массы тела | 3 | 0 |
| Со стороны метаболизма и нарушение питания | ||
| Снижение аппетита | 16 | 4 |
| Анорексия | 3 | 1 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 19 | 15 |
| Сонливость3 | 11 | 4 |
| Головокружение | 5 | 2 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Сыпь | 2 | 1 |
1 Реакции, о которых сообщали не менее 2% пациентов, получавших атомоксетин, и чаще, чем плацебо. Следующие реакции не соответствовали этому критерию. но о них сообщало больше пациентов. получавших атомоксетин. чем пациентов. получавших плацебо. и. возможно. они были связаны с лечением атомоксетином: повышение АД. раннее утреннее пробуждение (терминальная инсомния). приливы крови к лицу. мидриаз. синусовая тахикардия. астения. пальпитация. перепады настроения. запор и диспепсия.
Следующие реакции были зарегистрированы по крайней мере у 2% пациентов. получавших атомоксетин. и частота была равной или меньшей. чем при приеме плацебо: боль в глотке. инсомния (инсомния включает термины инсомния. нарушение засыпания. интрасомническое расстройство). Следующая реакция не соответствовала этому критерию, но показала статистически значимую зависимость от дозы: прурит.
2 Боль в животе включает термины: боль вверху живота, боль в животе, дискомфорт в желудке, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастрии.
3 Сонливость включает термины: седативный эффект, сонливость.
Таблица 2.
Распространенные побочные реакции во время лечения, ассоциированные с приемом атомоксетина в неотложных (до 18 нед) испытаниях у детей и подростков.
| Побочная реакция | Процент пациентов, сообщивших о реакции в испытаниях с приемом 2 раза | Процент пациентов, сообщивших о реакции в испытаниях с приемом 1 раз | ||
| Атомоксетин (n=715) | Плацебо (n=434) | Атомоксетин (n=882) | Плацебо (n=500) | |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Боль в животе1 | 17 | 13 | 18 | 7 |
| Рвота | 11 | 8 | 11 | 4 |
| Тошнота | 7 | 6 | 13 | 4 |
| Запор2 | 2 | 1 | 1 | 0 |
| Общие расстройства | ||||
| Усталость | 6 | 4 | 9 | 2 |
| Нарушение психики | ||||
| Перепады настроения3 | 2 | 0 | 1 | 1 |
1 Боль в животе включает термины: боль вверху живота, боль в животе, дискомфорт в желудке, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастрии.
2 Запор не был статистически значимым по тесту вreslow-Day, но включен в таблицу из-за фармакологической достоверности.
3 Перепады настроения не соответствовали статистической значимости по тесту вreslow-Day на уровне 0,05, но p-значение было <0,1 (тренд).
Следующие нежелательные реакции наблюдались по крайней мере у 2% детей и подростков. являющихся PM сYP2D6 и статистически значимо чаще встречались у PM пациентов по сравнению с EM по сYP2D6: инсомния (11% PM. 6% EM). снижение массы тела (7% PM. 4% EM). запор (7% PM. 4% EM). депрессия1 (7% PM. 4% EM). тремор. (5% PM. 1% EM). экскориация (4% PM. 2% EM). интрасомническое расстройство (3% PM. 1% EM). конъюнктивит (3% PM. 1% EM). обморок (3% PM. 1% EM). раннее утреннее пробуждение (2% PM. 1% EM). мидриаз (2% PM. 1% EM). седативный эффект (4% PM. 2% EM).
1 Депрессия включает следующие термины: депрессия, большая депрессия, депрессивные симптомы, депрессивное настроение, дисфория.
Клинические испытания у взрослых.
Причины прекращения лечения из-за побочных реакций в неотложных плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых.
В неотложных плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых 11,3% (61/541) пациентов, принимавших атомоксетин, и 3% (12/405) пациентов, принимавших плацебо, прекратили прием из-за возникновения побочных реакций. Среди пациентов. получавших атомоксетин. инсомния (0,9%. n=5). тошнота (0,9%. n=5). боль в груди (0,6%. n=3). усталость (0,6%. n=3). тревога (0,4%. n=2). эректильная дисфункция (0,4%. n=2). перепады настроения (0,4%. n=2). нервозность (0,4%. n=2). пальпитация (0,4%. n=2) и задержка мочеиспускания (0,4%. n=2) были причинами прекращения лечения. о которых сообщил более чем 1 пациент.
Судороги.
Атомоксетин не подвергался систематической оценке у взрослых пациентов с судорожным синдромом, поскольку эти пациенты были исключены из клинических исследований во время предмаркетинговой оценки. В программе клинических исследований судороги были зарегистрированы у 0,1% (1/748) взрослых пациентов. В этих клинических испытаниях не было сообщений о судорогах ни у одного из медленных метаболизаторов (0/43) по сравнению с 0,1% (1/705) экстенсивных метаболизаторов.
Часто наблюдаемые побочные реакции в неотложных плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых.
Часто наблюдаемые побочные реакции. ассоциированные с применением атомоксетина (частота 2% или выше) и не наблюдавшиеся с эквивалентной частотой у пациентов. получавших плацебо (частота при приеме атомоксетина выше. чем при приеме плацебо). перечислены в таблице 3. Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями у пациентов. получавших атомоксетин (частота 5% или более и по крайней мере в 2 раза выше. чем у пациентов. получавших плацебо). были запор. сухость во рту. тошнота. снижение аппетита. головокружение. эректильная дисфункция и задержка мочеиспускания ( см таблицу 3). Дополнительные данные клинических испытаний при СДВГ (контролируемые и неконтролируемые) показали, что примерно у 5-10% взрослых пациентов наблюдались потенциально клинически значимые изменения ЧСС (≥20 уд./мин) или АД (≥15 до 20 мм ) ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Таблица 3.
Распространенные побочные реакции во время лечения, ассоциированные с приемом атомоксетина в неотложных (до 25 нед) испытаниях у взрослых.
| Побочная реакция1 | Процент пациентов, сообщивших о реакции | |
| Системно-органный класс/побочная реакция | Атомоксетин (n=1697) | Плацебо (n=1560) |
| Со стороны сердца | ||
| Пальпитация | 3 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Сухость во рту | 20 | 5 |
| Тошнота | 26 | 6 |
| Запор | 8 | 3 |
| Боль в животе2 | 7 | 4 |
| Диспепсия | 4 | 2 |
| Рвота | 4 | 2 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Усталость | 10 | 6 |
| Озноб | 3 | 0 |
| Ощущение нервозности | 2 | 1 |
| Раздражительность | 5 | 3 |
| Жажда | 2 | 1 |
| Исследования | ||
| Снижение массы тела | 2 | 1 |
| Со стороны метаболизма и нарушение питания | ||
| Снижение аппетита | 16 | 3 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | 8 | 3 |
| Сонливость3 | 8 | 5 |
| Парестезия | 3 | 0 |
| Нарушение психики | ||
| Аномальные сновидения | 4 | 3 |
| Инсомния4 | 15 | 8 |
| Снижение либидо | 3 | 1 |
| Расстройство сна | 3 | 1 |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Затрудненное мочеиспускание5 | 6 | 1 |
| Дизурия | 2 | 0 |
| Со стороны репродуктивной системы и грудных желез | ||
| Эректильная дисфункция6 | 8 | 1 |
| Дисменорея7 | 3 | 2 |
| Задержка эякуляции6 и/или нарушение эякуляции6 | 4 | 1 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Гипергидроз | 4 | 1 |
| Со стороны сосудов | ||
| Приливы крови к лицу | 3 | 0 |
1 Реакции, о которых сообщали не менее 2% пациентов, получавших атомоксетин, и чаще, чем плацебо. Следующие реакции не соответствовали этому критерию. но о них сообщало больше пациентов. получавших атомоксетин. чем пациентов. получавших плацебо. и. возможно. они были связаны с лечением атомоксетином: похолодание конечностей. тахикардия. простатит. боль в яичках. нарушение оргазма. метеоризм. астения. ощущение холода. мышечный спазм. дисгевзия. ажитация. беспокойство. императивные позывы к мочеиспусканию. поллакиурия. прурит. крапивница. гиперемия. тремор. нерегулярные менструации. сыпь и задержка мочеиспускания.
Следующие реакции были зарегистрированы по крайней мере у 2% пациентов. получавших атомоксетин. и частота была равной или меньшей. чем при приеме плацебо: тревога. диарея. боль в спине. головная боль и боль в ротоглотке.
2 Боль в животе включает термины: боль вверху живота, боль в животе, дискомфорт в желудке, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастрии.
3 Сонливость включает термины: седативный эффект, сонливость.
4 Инсомния включает термины: инсомния, нарушение засыпания, интрасомническое расстройство и терминальная инсомния.
5 Затрудненное мочеиспускание включает термины: задержка мочеиспускания, снижение потока мочи.
6 На основе общего числа мужчин (атомоксетин, n=943; плацебо, n=869).
7 На основе общего числа женщин (атомоксетин, n=754; плацебо, n=691).
Следующие нежелательные явления наблюдались по крайней мере у 2% взрослых пациентов. являющихся PM по сYP2D6 и были статистически значимо более частыми у пациентов с PM по сравнению с EM по сYP2D6: нечеткость зрения (4% PM. 1% EM). сухость во рту (35% PM. 17% EM). запор (11% PM. 7% EM). ощущение нервозности (5% PM. 2% EM). снижение аппетита (23% PM. 15% EM). тремор (5% PM. 1% EM). инсомния (19% PM. 11% EM). расстройство сна (7% PM. 3% EM). интрасомническое расстройство (5% PM. 3% EM). терминальная инсомния (3% PM. 1% EM). задержка мочеиспускания (6% PM. 1% EM). эректильная дисфункция (21% PM. 9% EM). расстройство эякуляции (6% PM. 2% EM). гипергидроз (15% PM. 7% EM). похолодание конечностей (3% PM. 1% EM).
Сексуальная дисфункция у мужчин и женщин.
Атомоксетин, по-видимому, нарушает сексуальную функцию у некоторых пациентов. Изменения полового влечения. сексуальной активности и сексуального удовлетворения в большинстве клинических испытаний не оцениваются должным образом. поскольку они требуют особого внимания и потому. что пациенты могут неохотно их обсуждать с медицинскими работниками. Соответственно, оценки частоты неудачного сексуального опыта и активности, указанные в описании, вероятно, занижают их фактическую распространенность. В приведенной выше таблице 3 показана частота сексуальных побочных эффектов, о которых сообщали не менее 2% взрослых пациентов, принимавших атомоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований сексуальной дисфункции при лечении атомоксетином не проводилось. Хотя точно определить риск развития сексуальной дисфункции, ассоциированной с применением атомоксетина, трудно, врачи должны регулярно спрашивать о таких побочных эффектах.
Постмаркетинговые спонтанные сообщения.
Следующие побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период применения атомоксетина. Если не указано иное, эти побочные реакции наблюдались у взрослых, детей и подростков. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Со стороны ССС. Удлинение интервала QT, обморок.
Периферические сосудистые эффекты. Феномен Рейно.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Летаргия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы. Гипоэстезия, парестезия у детей и подростков, сенсорные нарушения, тики.
Нарушение психики. Депрессия и депрессивное настроение, тревога, снижение либидо.
Судороги. В постмаркетинговом периоде сообщалось о развитии судорог. Постмаркетинговые случаи судорог включают пациентов с ранее существовавшими судорожными расстройствами и пациентов с выявленными факторами риска развития судорог. а также пациентов. у которых ни в анамнезе. ни при лечении не были выявлены факторы риска развития судорог. Точную взаимосвязь между приемом атомоксетина и развитием судорог трудно оценить из-за неопределенного фонового риска судорог у пациентов с СДВГ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Алопеция, гипергидроз.
Со стороны мочеполовой системы. Тазовая боль у мужчин, затрудненное мочеиспускание у детей и подростков, задержка мочеиспускания у детей и подростков.