|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L01EX10 Мидостаурин.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке (блистер в картонной пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Мидостаурин ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и КIТ киназы. Мидостаурин ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование мидостаурином и дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой. Мидостаурин также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.
Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ - протеинкиназы С (РКС). Мидостаурин связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста.
Комбинация мидостаурина со многими химиотерапевтическими ЛС (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
Фармакодинамика.
Мидостаурин является ингибитором с высокой степенью сродства к рецепторной тирозинкиназе FLT3 (Kd 11 нМ) и в равной степени активен в отношении ITD- и TKD-мутантного FLT3.
Константа аффинности мидостаурина к рецепторной тирозинкиназе дикого типа KIT была определена как 220 нМ, а к D816V мутантному гену - 7,7 нМ. На моделях мыши и человека идентифицированы два основных метаболита. В исследованиях пролиферации с экспрессирующими FLT3-ITD клетками сGP62221 показал сходную эффективность по сравнению с исходным соединением, тогда как сGP52421 был примерно в 10 раз менее активным.
Кардиоэлектрофизиология.
В исследовании с участием 192 здоровых добровольцев, получавших мидостаурин в дозе 75 мг 2 раза в день, не было обнаружено клинически значимого удлинения интервала QT, обусловленного мидостаурином и сGP62221, вместе с тем продолжительность исследования не была достаточной для оценки удлинения корригированного интервала QT (QTc), вызванного метаболитом сGP52421.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Абсорбция мидостаурина после приема внутрь происходит быстро, при этом maxTmax в плазме крови общей радиоактивности составляет 1-3 ч после приема дозы. У здоровых пациентов степень абсорбции мидостаурина (AUC) была увеличена в среднем на 22% при приеме мидостаурина совместно со стандартной пищей и в среднем на 59% при его приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Сmах мидостаурина снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27% - с пищей с высоким содержанием жиров или натощак, а maxTmax удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана Тmах 2,5-3 ч). В клинических исследованиях мидостаурин принимали совместно с легкой пищей для уменьшения проявлений тошноты и рвоты. Пациентам рекомендуется принимать мидостаурин совместно с пищей.
Распределение.
Мидостаурин имеет высокое среднее геометрическое кажущегося dVd в терминальной фазе (Vz/F) - 95,2 л. Мидостаурин и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro, мидостаурин связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом с альфа1-кислым гликопротеином.
Биотрансформация/метаболизм.
Мидостаурин в основном метаболизируется изоферментом сYP3A4. Активные метаболиты сGP62221 и сGP52421 составляют (27,7±2,7) и (37,97±6,6)% соответственно от общей экспозиции в плазме крови. О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование - основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты сYP1A1, сYP3A4 и сYP3A5 способны метаболизировать как сGP62221, так и сGP52421.
Элиминация.
Т1/2 составляет 20,9 ч для мидостаурина, 32,3 ч для сGP62221 и 471 ч для сGP52421. Экскреция с калом составляет 78% от дозы, при этом 73% от дозы выделяется в виде метаболитов и 3% - в виде неизменного мидостаурина. Только 4% от дозы было обнаружено в моче.
В кале и моче были обнаружены и количественно определены 16 радиоактивно меченых метаболитов. В кале преобладающим метаболитом является Р29.6В (26,7 %), в моче - Р6В (гиппуровая кислота).
Линейность.
Мидостаурин и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 до 100 мг. Однако после приема нескольких доз в диапазоне от 50 до 225 мг в день было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное.
После приема внутрь нескольких доз мидостаурин продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени, с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели (пик сmin), после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, наблюдавшегося примерно через 28 дней. Хотя точный механизм снижения концентрации мидостаурина неясен, возможно, это связано с индукцией изофермента сYP3A4. Фармакокинетика метаболита сGP62221 продемонстрировала схожую картину. Концентрация метаболита сGP52421 увеличивалась до 9 раз у пациентов с ОМЛ по сравнению с мидостаурином после 1 мес лечения.
Особые группы пациентов.
Пациенты <18 лет. Безопасность и эффективность у пациентов данной возрастной категории не установлена.
Пациенты >65 лет. На основе модели популяционной фармакокинетики, статистически значимого влияния возраста на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. У пациентов данной возрастной категории с ОМЛ коррекция дозы мидостаурина не требуется.
Пол. На основе модели популяционной фармакокинетики, статистически значимого результата влияния пола на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. Коррекция дозы мидостаурина в зависимости от пола не требуется.
Расовая/этническая принадлежность. Фармакокинетический профиль представителей европеоидной и негроидной расы не различается. Основываясь на исследовании I фазы у здоровых японских добровольцев, фармакокинетические профили мидостаурина и его метаболитов (CGP62221 и сGP52421) сходны по сравнению с наблюдавшимися в других исследованиях популяционной фармакокинетики, проведенных у представителей европеоидной и негроидной расы. Коррекция дозы мидостаурина по этническому признаку не требуется.
Нарушение функции печени. В клиническом исследовании, оценивающем системное воздействие мидостаурина у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и нормальной функцией печени, не выявлено клинически значимого увеличения экспозиции (AUC) у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы мидостаурина у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется.
Фармакокинетика мидостаурина не оценивалась у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.
Мидостаурин ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и КIТ киназы. Мидостаурин ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование мидостаурином и дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой. Мидостаурин также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.
Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ - протеинкиназы С (РКС). Мидостаурин связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста.
Комбинация мидостаурина со многими химиотерапевтическими ЛС (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
Фармакодинамика.
Мидостаурин является ингибитором с высокой степенью сродства к рецепторной тирозинкиназе FLT3 (Kd 11 нМ) и в равной степени активен в отношении ITD- и TKD-мутантного FLT3.
Константа аффинности мидостаурина к рецепторной тирозинкиназе дикого типа KIT была определена как 220 нМ, а к D816V мутантному гену - 7,7 нМ. На моделях мыши и человека идентифицированы два основных метаболита. В исследованиях пролиферации с экспрессирующими FLT3-ITD клетками сGP62221 показал сходную эффективность по сравнению с исходным соединением, тогда как сGP52421 был примерно в 10 раз менее активным.
Кардиоэлектрофизиология.
В исследовании с участием 192 здоровых добровольцев, получавших мидостаурин в дозе 75 мг 2 раза в день, не было обнаружено клинически значимого удлинения интервала QT, обусловленного мидостаурином и сGP62221, вместе с тем продолжительность исследования не была достаточной для оценки удлинения корригированного интервала QT (QTc), вызванного метаболитом сGP52421.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Абсорбция мидостаурина после приема внутрь происходит быстро, при этом maxTmax в плазме крови общей радиоактивности составляет 1-3 ч после приема дозы. У здоровых пациентов степень абсорбции мидостаурина (AUC) была увеличена в среднем на 22% при приеме мидостаурина совместно со стандартной пищей и в среднем на 59% при его приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Сmах мидостаурина снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27% - с пищей с высоким содержанием жиров или натощак, а maxTmax удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана Тmах 2,5-3 ч). В клинических исследованиях мидостаурин принимали совместно с легкой пищей для уменьшения проявлений тошноты и рвоты. Пациентам рекомендуется принимать мидостаурин совместно с пищей.
Распределение.
Мидостаурин имеет высокое среднее геометрическое кажущегося dVd в терминальной фазе (Vz/F) - 95,2 л. Мидостаурин и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro, мидостаурин связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом с альфа1-кислым гликопротеином.
Биотрансформация/метаболизм.
Мидостаурин в основном метаболизируется изоферментом сYP3A4. Активные метаболиты сGP62221 и сGP52421 составляют (27,7±2,7) и (37,97±6,6)% соответственно от общей экспозиции в плазме крови. О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование - основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты сYP1A1, сYP3A4 и сYP3A5 способны метаболизировать как сGP62221, так и сGP52421.
Элиминация.
Т1/2 составляет 20,9 ч для мидостаурина, 32,3 ч для сGP62221 и 471 ч для сGP52421. Экскреция с калом составляет 78% от дозы, при этом 73% от дозы выделяется в виде метаболитов и 3% - в виде неизменного мидостаурина. Только 4% от дозы было обнаружено в моче.
В кале и моче были обнаружены и количественно определены 16 радиоактивно меченых метаболитов. В кале преобладающим метаболитом является Р29.6В (26,7 %), в моче - Р6В (гиппуровая кислота).
Линейность.
Мидостаурин и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 до 100 мг. Однако после приема нескольких доз в диапазоне от 50 до 225 мг в день было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное.
После приема внутрь нескольких доз мидостаурин продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени, с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели (пик сmin), после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, наблюдавшегося примерно через 28 дней. Хотя точный механизм снижения концентрации мидостаурина неясен, возможно, это связано с индукцией изофермента сYP3A4. Фармакокинетика метаболита сGP62221 продемонстрировала схожую картину. Концентрация метаболита сGP52421 увеличивалась до 9 раз у пациентов с ОМЛ по сравнению с мидостаурином после 1 мес лечения.
Особые группы пациентов.
Пациенты <18 лет. Безопасность и эффективность у пациентов данной возрастной категории не установлена.
Пациенты >65 лет. На основе модели популяционной фармакокинетики, статистически значимого влияния возраста на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. У пациентов данной возрастной категории с ОМЛ коррекция дозы мидостаурина не требуется.
Пол. На основе модели популяционной фармакокинетики, статистически значимого результата влияния пола на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. Коррекция дозы мидостаурина в зависимости от пола не требуется.
Расовая/этническая принадлежность. Фармакокинетический профиль представителей европеоидной и негроидной расы не различается. Основываясь на исследовании I фазы у здоровых японских добровольцев, фармакокинетические профили мидостаурина и его метаболитов (CGP62221 и сGP52421) сходны по сравнению с наблюдавшимися в других исследованиях популяционной фармакокинетики, проведенных у представителей европеоидной и негроидной расы. Коррекция дозы мидостаурина по этническому признаку не требуется.
Нарушение функции печени. В клиническом исследовании, оценивающем системное воздействие мидостаурина у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и нормальной функцией печени, не выявлено клинически значимого увеличения экспозиции (AUC) у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы мидостаурина у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется.
Фармакокинетика мидостаурина не оценивалась у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гиперчувствительность к мидостаурину. Детский возраст до 18 лет. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Одновременное применение с сильными индукторами сYP3A4 (например. Карбамазепин. Рифампицин. Зверобой продырявленный).
При беременности и кормлении грудью
Применение мидостаурина у беременных женщин может приводить к повреждению плода. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода.
Данные о применении мидостаурина у беременных женщин отсутствуют.
Данные о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко у женщин, об оказываемых эффектах на продукцию грудного молока и детей, получавших такое питание, отсутствуют.
Фармакодинамические (токсикологические) данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко.
Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения мидостаурином и в течение 4 мес после окончания терапии.
Фертильность.
На основании результатов, полученных на животных, мидостаурин может ухудшать фертильность. Обратимость нарушения фертильности неизвестна.
Женщины с детородным потенциалом.
Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется пройти тест на беременность за 7 дней до начала лечения мидостаурином.
Контрацепция.
Пациенты мужского и женского пола, обладающие детородным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят к менее 1% вероятности возникновения беременности) во время лечения мидостаурином и в течение 4 мес после окончания терапии.
Данных о влиянии мидостаурина на снижение эффективности пероральных контрацептивов нет, тем не менее женщинам, принимающим пероральные противозачаточные средства, следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.
Мужчины, принимающие мидостаурин, во время лечения и в течение 4 мес после прекращения терапии должны использовать презерватив во время полового акта с женщинами репродуктивного возраста или беременными женщинами для избежания возникновения беременности или развития эмбриональных повреждений плода.
Данные о применении мидостаурина у беременных женщин отсутствуют.
Данные о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко у женщин, об оказываемых эффектах на продукцию грудного молока и детей, получавших такое питание, отсутствуют.
Фармакодинамические (токсикологические) данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко.
Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения мидостаурином и в течение 4 мес после окончания терапии.
Фертильность.
На основании результатов, полученных на животных, мидостаурин может ухудшать фертильность. Обратимость нарушения фертильности неизвестна.
Женщины с детородным потенциалом.
Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется пройти тест на беременность за 7 дней до начала лечения мидостаурином.
Контрацепция.
Пациенты мужского и женского пола, обладающие детородным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят к менее 1% вероятности возникновения беременности) во время лечения мидостаурином и в течение 4 мес после окончания терапии.
Данных о влиянии мидостаурина на снижение эффективности пероральных контрацептивов нет, тем не менее женщинам, принимающим пероральные противозачаточные средства, следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.
Мужчины, принимающие мидостаурин, во время лечения и в течение 4 мес после прекращения терапии должны использовать презерватив во время полового акта с женщинами репродуктивного возраста или беременными женщинами для избежания возникновения беременности или развития эмбриональных повреждений плода.
Побочные эффекты
Оценка безопасности мидостаурина у пациентов с впервые выявленным положительным по FLT3-мутации ОМЛ основана на результатах рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) у пациентов, получавших мидостаурин и курс стандартной химиотерапии, были фебрильная нейтропения, тошнота, эксфолиативный дерматит, рвота, головная боль, петехия и пирексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести (≥10%) были фебрильная нейтропения, лимфопения, катетерассоциированная инфекция, эксфолиативный дерматит и тошнота.
Зарегистрированы случаи смерти у пациентов, получавших мидостаурин и курс стандартной химиотерапии. Наиболее частая причина смерти - сепсис.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением мидостаурина.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частота возникновения нежелательных реакций классифицирована как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения их частоты.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - катетерассоциированная инфекция; часто - инфекция верхних дыхательных путей; нечасто - нейтропенический сепсис.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - фебрильная нейтропения, петехия, лимфопения.
Со стороны иммунной системы. Очень часто - гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гиперурикемия.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - обморок, тремор.
Со стороны органа зрения. Часто - отек век.
Со стороны сердца. Очень часто - снижение АД; часто - синусовая тахикардия, повышение АД, экссудативный перикардит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кровотечение из носа, боль в гортани, одышка; часто - экссудативный плеврит, ринофарингит, синдром острой дыхательной недостаточности.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, стоматит, боль в верхней части живота, геморрой; часто - неприятные ощущения в аноректальной области, неприятные ощущения в животе.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - эксфолиативный дерматит, повышенное потоотделение; часто - сухость кожи, кератит.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в спине, артралгия; часто - боль в костях, боль в конечностях, боль в шее.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - пирексия; часто - катетерассоциированный тромбоз.
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто - гипергликемия, пролонгированное время образования и активности тромбопластина, уменьшение абсолютного числа нейтрофилов, снижение уровня Hb, повышение активности ACT, АЛТ, гипокалиемия, гипернатриемия; часто - увеличение массы тела, гиперкальциемия.
Профиль безопасности мидостаурина во время поддерживающей терапии.
Нежелательные реакции во время поддерживающей терапии в группах пациентов, получавших мидостаурин и плацебо, включали тошноту (46,4% по сравнению с 17,9%), гипергликемию (20,2% по сравнению с 12,5%), рвоту (19% по сравнению с 5,4%) и лимфопению (16,7% по сравнению с 8,9%).
Наиболее частые гематологические отклонения от нормы 3-4-й степени тяжести у пациентов на этапе поддерживающей терапии мидостаурином по сравнению с плацебо включали уменьшение абсолютного числа нейтрофилов (20,8% по сравнению с 18,9%) и лейкопению (7,5% по сравнению с 5,9%).
В целом нежелательные реакции на этапе поддерживающей терапии имели легкую или среднюю степень тяжести и очень редко приводили к выбыванию пациентов из клинического исследования (1,2% в группе пациентов, получавших мидостаурин, по сравнению с 0% в группе получавших плацебо).
Нарушения со стороны ЖКТ. У пациентов с ОМЛ во время поддерживающей терапии наблюдались слабо выраженные тошнота и рвота. У большинства пациентов данные симптомы хорошо купировались поддерживающими профилактическими средствами. Однако 2 пациента прекратили клиническое исследование из-за данных симптомов, по одному в каждой группе лечения.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) у пациентов, получавших мидостаурин и курс стандартной химиотерапии, были фебрильная нейтропения, тошнота, эксфолиативный дерматит, рвота, головная боль, петехия и пирексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести (≥10%) были фебрильная нейтропения, лимфопения, катетерассоциированная инфекция, эксфолиативный дерматит и тошнота.
Зарегистрированы случаи смерти у пациентов, получавших мидостаурин и курс стандартной химиотерапии. Наиболее частая причина смерти - сепсис.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением мидостаурина.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частота возникновения нежелательных реакций классифицирована как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения их частоты.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - катетерассоциированная инфекция; часто - инфекция верхних дыхательных путей; нечасто - нейтропенический сепсис.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - фебрильная нейтропения, петехия, лимфопения.
Со стороны иммунной системы. Очень часто - гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гиперурикемия.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - обморок, тремор.
Со стороны органа зрения. Часто - отек век.
Со стороны сердца. Очень часто - снижение АД; часто - синусовая тахикардия, повышение АД, экссудативный перикардит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кровотечение из носа, боль в гортани, одышка; часто - экссудативный плеврит, ринофарингит, синдром острой дыхательной недостаточности.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, стоматит, боль в верхней части живота, геморрой; часто - неприятные ощущения в аноректальной области, неприятные ощущения в животе.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - эксфолиативный дерматит, повышенное потоотделение; часто - сухость кожи, кератит.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в спине, артралгия; часто - боль в костях, боль в конечностях, боль в шее.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - пирексия; часто - катетерассоциированный тромбоз.
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто - гипергликемия, пролонгированное время образования и активности тромбопластина, уменьшение абсолютного числа нейтрофилов, снижение уровня Hb, повышение активности ACT, АЛТ, гипокалиемия, гипернатриемия; часто - увеличение массы тела, гиперкальциемия.
Профиль безопасности мидостаурина во время поддерживающей терапии.
Нежелательные реакции во время поддерживающей терапии в группах пациентов, получавших мидостаурин и плацебо, включали тошноту (46,4% по сравнению с 17,9%), гипергликемию (20,2% по сравнению с 12,5%), рвоту (19% по сравнению с 5,4%) и лимфопению (16,7% по сравнению с 8,9%).
Наиболее частые гематологические отклонения от нормы 3-4-й степени тяжести у пациентов на этапе поддерживающей терапии мидостаурином по сравнению с плацебо включали уменьшение абсолютного числа нейтрофилов (20,8% по сравнению с 18,9%) и лейкопению (7,5% по сравнению с 5,9%).
В целом нежелательные реакции на этапе поддерживающей терапии имели легкую или среднюю степень тяжести и очень редко приводили к выбыванию пациентов из клинического исследования (1,2% в группе пациентов, получавших мидостаурин, по сравнению с 0% в группе получавших плацебо).
Нарушения со стороны ЖКТ. У пациентов с ОМЛ во время поддерживающей терапии наблюдались слабо выраженные тошнота и рвота. У большинства пациентов данные симптомы хорошо купировались поддерживающими профилактическими средствами. Однако 2 пациента прекратили клиническое исследование из-за данных симптомов, по одному в каждой группе лечения.
Взаимодействие
|
|
Сильные ингибиторы изофермента сYP3A4.
Сильные ингибиторы изофермента сYP3A4 могут увеличить концентрацию мидостаурина в крови. По данным исследования, совместное применение сильного ингибитора изофермента сYP3A4 кетоконазола и однократной дозы мидостаурина привело к значительному увеличению концентрации последнего (увеличение Сmах в 1,8 раза и AUCinf в 10 раз), в то время как пиковые концентрации активных метаболитов сGP62221 и сGP52421 уменьшились вдвое.
В другом исследовании оценивали одновременное применение многократной дозы мидостаурина 50 мг 2 раза в день с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 итраконазолом. Данные показали, что итраконазол увеличивал ssCss мидостаурина только в 2,09 раза. В клиническом исследовании ОМЛ во время фазы индукции до 62% пациентов получали мидостаурин одновременно с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4. При совместном применении с ингибиторами изофермента сYP3A4 наблюдалось 1,44-кратное увеличение ssCss мидостаурина. Для активных метаболитов сGP62221 и сGP52421 воздействие не выявлено.
Клиническая значимость воздействия сильных ингибиторов сYP3A4 на экспозицию мидостаурина представляется ограниченной. В связи с этим следует проявлять осторожность при одновременном применении мидостаурина и ЛС, которые являются сильными ингибиторами изофермента сYP3A4, такими как противогрибковые ЛС (например, кетоконазол), некоторые противовирусные ЛС (например, ритонавир), антибиотики-макролиды (например, кларитромицин) и нефазодон. Следует рассмотреть альтернативную терапию, не проявляющую сильное ингибирование активности изофермента сYP3A4. Если такая терапия невозможна, рекомендуется внимательно следить за возникновением нежелательных реакций.
Сильные индукторы изофермента сYP3A4.
Сильные индукторы изофермента сYP3A4 могут снижать концентрацию мидостаурина в сыворотке крови. В исследовании при совместном применении сильного индуктора изофермента сYP3A4 рифампицина (600 мг в день) и однократной дозы мидостаурина отмечалось снижение maxCmax мидостаурина на 73 % и AUCinf на 96% соответственно. Оба метаболита, сGP62221 и сGP52421, показали аналогичное взаимодействие. Не рекомендуется применение мидостаурина с сильными индукторами изофермента сYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, зверобой продырявленный).
Взаимодействие с другими ЛС.
Не выявлено изменения фармакокинетики мидазолама при одновременном применении с мидостаурином в течение 4 дней. Хотя период дозирования охватывал только maxCmax мидостаурина, данные свидетельствуют о том, что мидостаурин не является сильным индуктором изофермента сYP3A4. По данным in vitro >in vitro, мидостаурин и его метаболиты потенциально могут ингибировать P-gp, вCRP и ОАТР1В1. ЛС с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортеров P-gp (например, паклитаксел), вCRP (например, аторвастатин) или ОАТР1В1 (например, дигоксин), следует применять с мидостаурином с осторожностью. Также может потребоваться коррекция дозы для поддержания оптимальной концентрации. Мидостаурин, сGP62221 и сGP52421 потенциально могут индуцировать изоферменты сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP3A4/5 и ингибировать сYP1A2, сYP2C8, сYP2C9, сYP2D6, сYP2E1, сYP3A4/5. В отсутствие клинических данных, ЛС с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами этих изоферментов, следует использовать с осторожностью при одновременном применении с мидостаурином, и, возможно, может потребоваться корректировка дозы для поддержания оптимального воздействия.
Передозировка
Клинический опыт передозировки мидостаурина у человека ограничен. Прием однократной дозы мидостаурина до 600 мг показал приемлемый уровень переносимости.
Лечение. В случае передозировки необходимо начать общие поддерживающие лечебные мероприятия.
Лечение. В случае передозировки необходимо начать общие поддерживающие лечебные мероприятия.
Способ применения и дозы
Внутрь, 2 раза в день с интервалом 12 ч.
Меры предосторожности применения
Нейтропения/инфекции.
Нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших мидостаурин в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией. Необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов, особенно в начале лечения.
При развитии тяжелой необъяснимой нейтропении у пациентов с ОМЛ, лечение мидостаурином следует прекратить до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет ≥1·109 клеток/л. Прием мидостаурина следует прекратить в случае развития рецидивирующей или продолжительной тяжелой нейтропении, которая, предположительно, связана с его применением.
Пациенты с тяжелыми инфекционными заболеваниями должны находиться под контролем до начала монотерапии мидостаурином. Следует следить за проявлениями и симптомами заболевания и при постановке диагноза инфекционного заболевания врач должен немедленно назначить соответствующее лечение, в тч при необходимости прекратить применение мидостаурина.
Нарушения работы сердца.
В рандомизированном исследовании ОМЛ у пациентов, получавших мидостаурин и химиотерапию, не было различий в возникновении ХСН и транзиторного снижения ФВЛЖ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и химиотерапию. Пациенты из группы риска должны находиться под тщательным наблюдением до начала и в течение терапии.
Нарушения функции легких.
У пациентов, получавших монотерапию мидостаурином или в сочетании с химиотерапией, были зарегистрированы случаи развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ) и пневмонита. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. У пациентов следует контролировать симптомы ИБЛ/пневмонита. В случае появления симптомов нарушения функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов (≥3-й степени по шкале NCI СТСАЕ) прием мидостаурина следует прекратить.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Мидостаурин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. У пациентов, получающих мидостаурин, отмечались случаи головокружения и пространственной дезориентации, что необходимо учитывать для оценки способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших мидостаурин в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией. Необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов, особенно в начале лечения.
При развитии тяжелой необъяснимой нейтропении у пациентов с ОМЛ, лечение мидостаурином следует прекратить до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет ≥1·109 клеток/л. Прием мидостаурина следует прекратить в случае развития рецидивирующей или продолжительной тяжелой нейтропении, которая, предположительно, связана с его применением.
Пациенты с тяжелыми инфекционными заболеваниями должны находиться под контролем до начала монотерапии мидостаурином. Следует следить за проявлениями и симптомами заболевания и при постановке диагноза инфекционного заболевания врач должен немедленно назначить соответствующее лечение, в тч при необходимости прекратить применение мидостаурина.
Нарушения работы сердца.
В рандомизированном исследовании ОМЛ у пациентов, получавших мидостаурин и химиотерапию, не было различий в возникновении ХСН и транзиторного снижения ФВЛЖ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и химиотерапию. Пациенты из группы риска должны находиться под тщательным наблюдением до начала и в течение терапии.
Нарушения функции легких.
У пациентов, получавших монотерапию мидостаурином или в сочетании с химиотерапией, были зарегистрированы случаи развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ) и пневмонита. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. У пациентов следует контролировать симптомы ИБЛ/пневмонита. В случае появления симптомов нарушения функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов (≥3-й степени по шкале NCI СТСАЕ) прием мидостаурина следует прекратить.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Мидостаурин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. У пациентов, получающих мидостаурин, отмечались случаи головокружения и пространственной дезориентации, что необходимо учитывать для оценки способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Midostaurin.
Гиперчувствительность к мидостаурину. детский возраст до 18 лет. применение при беременности и в период грудного вскармливания. одновременное применение с сильными индукторами сYP3A4 (например. карбамазепин. рифампицин. зверобой продырявленный).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Midostaurin.
Оценка безопасности мидостаурина у пациентов с впервые выявленным положительным по FLT3-мутации ОМЛ основана на результатах рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы.Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) у пациентов. получавших мидостаурин и курс стандартной химиотерапии. были фебрильная нейтропения. тошнота. эксфолиативный дерматит. рвота. головная боль. петехия и пирексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести (≥10%) были фебрильная нейтропения, лимфопения, катетерассоциированная инфекция, эксфолиативный дерматит и тошнота.
Зарегистрированы случаи смерти у пациентов, получавших мидостаурин и курс стандартной химиотерапии. Наиболее частая причина смерти - сепсис.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением мидостаурина.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частота возникновения нежелательных реакций классифицирована как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения их частоты.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - катетерассоциированная инфекция; часто - инфекция верхних дыхательных путей; нечасто - нейтропенический сепсис.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - фебрильная нейтропения, петехия, лимфопения.
Со стороны иммунной системы. Очень часто - гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гиперурикемия.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - обморок, тремор.
Со стороны органа зрения. Часто - отек век.
Со стороны сердца. Очень часто - снижение АД; часто - синусовая тахикардия, повышение АД, экссудативный перикардит.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: очень часто - кровотечение из носа. боль в гортани. одышка. часто - экссудативный плеврит. ринофарингит. синдром острой дыхательной недостаточности.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота. рвота. стоматит. боль в верхней части живота. геморрой. часто - неприятные ощущения в аноректальной области. неприятные ощущения в животе.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - эксфолиативный дерматит, повышенное потоотделение; часто - сухость кожи, кератит.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в спине, артралгия; часто - боль в костях, боль в конечностях, боль в шее.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - пирексия; часто - катетерассоциированный тромбоз.
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто - гипергликемия. пролонгированное время образования и активности тромбопластина. уменьшение абсолютного числа нейтрофилов. снижение уровня Hb. повышение активности ACT. АЛТ. гипокалиемия. гипернатриемия. часто - увеличение массы тела. гиперкальциемия.
Профиль безопасности мидостаурина во время поддерживающей терапии.
Нежелательные реакции во время поддерживающей терапии в группах пациентов. получавших мидостаурин и плацебо. включали тошноту (46,4% по сравнению с 17,9%). гипергликемию (20,2% по сравнению с 12,5%). рвоту (19% по сравнению с 5,4%) и лимфопению (16,7% по сравнению с 8,9%).
Наиболее частые гематологические отклонения от нормы 3-4-й степени тяжести у пациентов на этапе поддерживающей терапии мидостаурином по сравнению с плацебо включали уменьшение абсолютного числа нейтрофилов (20,8% по сравнению с 18,9%) и лейкопению (7,5% по сравнению с 5,9%).
В целом нежелательные реакции на этапе поддерживающей терапии имели легкую или среднюю степень тяжести и очень редко приводили к выбыванию пациентов из клинического исследования (1,2% в группе пациентов. получавших мидостаурин. по сравнению с 0% в группе получавших плацебо).
Нарушения со стороны ЖКТ. У пациентов с ОМЛ во время поддерживающей терапии наблюдались слабо выраженные тошнота и рвота. У большинства пациентов данные симптомы хорошо купировались поддерживающими профилактическими средствами. Однако 2 пациента прекратили клиническое исследование из-за данных симптомов, по одному в каждой группе лечения.