Обинутузумаб

Побочные эффекты Obinutuzumab.

 Ниже приведены нежелательные реакции. наблюдавшиеся в клинических исследованиях с большей частотой (разница ≥2%) на фоне терапии препаратом обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом. по сравнению с таковой на фоне терапии только хлорамбуцилом или на фоне комбинированной терапии хлорамбуцилом и ритуксимабом. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.
 Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
 Травмы, отравления и осложнения манипуляций. Очень часто - инфузионные реакции.
 Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения.
 Со стороны сосудов. Часто - повышение АД.
 Со стороны сердца. Часто - фибрилляция предсердий.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - инфекции мочевыводящих путей, герпес слизистой оболочки полости рта, ринит*, назофарингит, фарингит.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышение температуры тела.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель.
 Со стороны обмена веществ и питания. Часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - артралгия, боль в спине, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.
 Со стороны лабораторных показателей. Часто - снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела.
 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточная карцинома кожи.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея*; часто - запор.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - алопеция.
 Сообщения о нежелательных реакциях. отмеченные «*». отличались менее чем на 2% у пациентов. получаюших лечение обинутузумабом и хлорамбуцилом. по сравнению с пациентами. получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.
 Не выявлено фатальных нежелательных реакций. частота развития которых была бы выше на ≥2% у пациентов. получающих лечение обинутузумабом и хлорамбуцилом. по сравнению с пациентами. получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.
 Описание отдельных нежелательных реакций.
 Инфузионные реакции.
 Частота инфузионных реакций (ИР) составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4-й степени тяжести, сообщения о летальном исходе отсутствовали. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения обинутузумабом. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы (1000 мг) и 1% после введения следующих доз обинутузумаба. ИР 3-4-й степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг обинутузумаба. Комплекс мер по предупреждению ИР позволяет снизить частоту ИР, за исключением ИР 3-4-й степени тяжести. Наиболее часто наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота. озноб. понижение АД. повышение температуры тела. рвота. одышка. приливы. повышение АД. головная боль. тахикардия и диарея. Кроме того. сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы и сердца. таких как бронхоспазм. раздражение горла и гортани. хрипы. отек гортани и фибрилляция предсердий.
 Нейтропения и инфекции. Частота развития нейтропении на фоне терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40,7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5-й степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).
 Тромбоцитопения. Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии обинузутумабом в комбинации с хлорамбуцилом составила 15,4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 ч после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.
 Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Зарегистрирован 1 случай ПМЛ у пациента, получавшего обинутузумаб для лечения неходжкинской лимфомы.
 Реактивация вируса гепатита В. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии обинутузумабом.
 Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца. На фоне терапии обинутузумабом наблюдались случаи нарушения функции сердца, в тч с летальным исходом.
 Изменения лабораторных показателей. Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии обинутузумаба.
 RxList.com.
 Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в следующих разделах данного описания:
 - реактивация вируса гепатита в ( см «Меры предосторожности»);
 - ПМЛ ( см «Меры предосторожности»);
 - инфузионные реакции ( см «Меры предосторожности»);
 - синдром лизиса опухоли ( см «Меры предосторожности»);
 - инфекции ( см «Меры предосторожности»);
 - нейтропения ( см «Меры предосторожности»);
 - тромбоцитопения ( см «Меры предосторожности»).
 Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту возникновения побочных эффектов в клинической практике.
 Обобщены данные оценки безопасности для популяции, состоявшей из 773 пациентов, ранее не получавших лечение ХЛЛ. Пациенты получали хлорамбуцил в виде монотерапии, обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом или ритуксимаб в комбинации с хлорамбуцилом. На 1-й стадии сравнивались обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом против хлорамбуцила в виде монотерапии и на 2-й стадии - обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом против ритуксимаба в комбинации с хлорамбуцилом. Пациенты получали 3 дозы обинутузумаба по 1000 мг в 1-м цикле и однократную дозу 1000 мг 1 раз каждые 28 дней в течение дополнительных пяти циклов в комбинации с хлорамбуцилом (в общем 6 циклов по 28 дней каждый). У последних 140 пациентов первая доза обинутузумаба была разделена между 1-м (100 мг) и 2-м (900 мг) днем. В целом 81% пациентов получили все 6 циклов терапии (каждый по 28 дней) с применением обинутузумаба.
 Наиболее распространенными побочными реакциями (с частотой ≥10%) были ИР. нейтропения. тромбоцитопения. анемия. гипертермия. кашель. тошнота и диарея.
 Ниже суммированы данные 1-й стадии о побочных реакциях. наблюдавшихся у ≥5% пациентов и возникавших по крайней мере на 2% чаще при добавлении обинутузумаба к терапии хлорамбуцилом (классификация приведена в соответствии с MedDRA. первая цифра для побочных реакций всех степеней тяжести при применении комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (N=241) и вторая - для хлорамбуцила в виде монотерапии (N=116). в скобках - для степеней тяжести 3-4).
 Травмы, отравления и осложнения манипуляций: ИР 69% (21%) и 0% (0%).
 Со стороны крови и лимфатической системы (обозначенные в исследованиях как клинически значимые): нейтропения 41% (35%) и 18% (16%); тромбоцитопения 15% (11%) и 8% (4%); анемия 12% (5%) и 10% (4%); лейкопения 7% (5%) и 0% (0%).
 Общие нарушения и состояния в месте введения: гипертермия 10% (<1%) и 7% (0%).
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель 10% (0%) и 7% (<1%).
 Инфекции и инвазии: инфекция мочевого тракта 6% (2%) и 3% (<1%).
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 5% (<1%) и 2% (0%).
 Ниже суммированы данные 2-й стадии о побочных реакциях. наблюдавшихся у ≥5% пациентов и возникавших по крайней мере на 2% чаще при добавлении обинутузумаба к терапии хлорамбуцилом (классификация приведена в соответствии с MedDRA. первая цифра для побочных реакций всех степеней тяжести при применении комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (N=336) и вторая - для комбинации ритуксимаб + хлорамбуцил (N=321). в скобках - для степеней тяжести 3-4).
 Травмы, отравления и осложнения манипуляций: ИР 66% (20%) и 38% (4%).
 Со стороны крови и лимфатической системы (обозначенные в исследованиях как клинически значимые): нейтропения 38% (33%) и 32% (28%); тромбоцитопения 14% (10%) и 7% (3%); лейкопения 6% (4%) и 2% (<1%).
 Общие нарушения и состояния в месте введения: гипертермия 9% (<1%) и 7% (<1%).
 Со стороны ЖКТ: диарея 10% (2%) и 8% (<1%); запор 8% (0%) и 5% (0%).
 Инфекции и инвазии: назофарингиты 6% (<1%) и 3% (0%); инфекция мочевого тракта 5% (1%) и 2% (<1%).
 Ниже суммированы данные 1-й стадии об изменениях лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем. возникавших у ≥5% пациентов и по крайней мере на 2% чаще при добавлении обинутузумаба к терапии хлорамбуцилом (классификация приведена в соответствии с критериями общей терминологии для побочных реакций. принятыми Национальным институтом здоровья и Национальным институтом рака США (CTCAE). первая цифра для побочных реакций всех степеней тяжести при применении комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (N=241) и вторая - для хлорамбуцила в виде монотерапии (N=116). в скобках - для степеней тяжести 3-4).
 Гематологические показатели: нейтропения 78% (48%) и 53% (27%); лимфопения 80% (40%) и 9% (3%); лейкопения 84% (37%) и 12% (<1%).
 Биохимические показатели: гипокальциемия 38% (3%) и 33% (2%). гиперкалиемия 33% (5%) и 18% (3%). гипонатриемия 30% (8%) и 12% (3%). АСТ 29% (1%) и 16% (0%). увеличение уровня креатинина 30% (<1%) и 20% (2%). АЛТ 27% (2%) и 16% (0%). гипоальбуминемия 22% (<1%) и 15% (<1%). увеличение уровня ЩФ 18% (0%) и 11% (0%). гипокалиемия 15% (1%) и 5% (<1%).
 Ниже суммированы данные 2-й стадии об изменениях лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем. возникавших у ≥5% пациентов и по крайней мере на 2% чаще при добавлении обинутузумаба к терапии хлорамбуцилом (классификация приведена в соответствии с сTCAE. первая цифра для побочных реакций всех степеней тяжести при применении комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (N=336) и вторая - для комбинации ритуксимаб + хлорамбуцил (N=321). в скобках - для степеней тяжести 3-4).
 Гематологические показатели: нейтропения 76% (46%) и 69% (41%); лимфопения 80% (39%) и 50% (16%); лейкопения 84% (35%) и 62% (16%); тромбоцитопения 48% (13%) и 40% (8%); анемия 39% (10%) и 37% (10%).
 Биохимические показатели: гипокальциемия 37% (3%) и 32% (<1%). гиперкалиемия 14% (1%) и 10% (<1%). гипонатриемия 26% (7%) и 18% (2%). АСТ 27% (2%) и 21% (<1%). АЛТ 28% (2%) и 21% (1%). гипоальбуминемия 23% (<1%) и 16% (<1%).
 Инфузионные реакции. Частота ИР составила 65% после первой инфузии обинутузумаба. Доля ИР 3-й или 4-й степени тяжести была 20%, 7% пациентов прервали терапию. При последующих инфузиях частота ИР составил 3% после второй инфузии 1000 мг и <1% после следующих инфузий. Не было отмечено ИР 3-й или 4-й степени тяжести при последующих инфузиях.
 Во время испытания 47 из 53 первых пациентов (89%) испытали ИР. После этого в протокол испытаний были внесены изменения, предусматривающие обязательную премедикацию ГКС, антигистаминными ЛС и парацетамолом. Кроме того, первая доза была разделена на две инфузии (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2). После применения смягчающих мер 74 из 140 пациентов (53%). к которым были применены эти меры. испытали ИР при применении первой дозы 1000 мг (64 пациента в день 1. 3 пациента в день 2 и 7 пациентов в оба дня) и <3% - при получении следующих доз.
 Нейтропения. Частота случаев нейтропении, расцененных как побочная реакция, составила 38% при добавлении обинутузумаба к лечению и 32% при добавлении ритуксимаба к лечению, из них случаи тяжелой нейтропении - 1% и <1% соответственно. Доля случаев нейтропении с поздней манифестацией (случаи, возникающие через 28 дней после завершения лечения или позже) составила 16% при добавлении обинутузумаба к лечению и 12% при добавлении ритуксимаба к лечению.
 Инфекция. Частота случаев инфекций в схемах лечения с добавлением обинутузумаба и ритуксимаба была схожей и составила 38 и 37% соответственно, инфекции 3-4-й степени тяжести возникали в 11 и 13% случаев соответственно. Летальный исход наблюдался в 1% случаев при обеих схемах лечения.
 Тромбоцитопения. В целом частота случаев тромбоцитопении. расцененных как побочная реакция. была выше при добавлении обинутузумаба к терапии (14%) по сравнению с терапией с добавлением ритуксимаба (7%). частота случаев побочных реакций 3-4-й степени тяжести составляла 10 и 3% соответственно. Основной вклад в это различие между схемами лечения внесли случаи, возникавшие в течение первого цикла терапии. Частота случаев тромбоцитопении (все степени тяжести) в первый цикл терапии составила 11 и 3% для схемы с обинутузумабом и ритуксимабом соответственно, в тч 8 и 2% случаев 3-4-й степени тяжести соответственно. В схеме лечения с применением обинутузумаба у 4% пациентов развилась острая тромбоцитопения (возникшая в течение 24 ч после инфузии обинутузумаба).
 Общая частота случаев кровотечения и случаев кровотечения с летальным исходом была схожей в обеих схемах лечения - 3 случая в схеме лечения с добавлением ритуксимаба и 4 случая при применении обинутузумаба. Все случаи кровотечения с летальным исходом у пациентов, получавших обинутузумаб, возникли в 1-м цикле лечения.
 Синдром лизиса опухоли (СЛО). Случаи СЛО зарегистрированы у 2% пациентов, получавших обинутузумаб, по сравнению с 0% пациентов, получавших ритуксимаб.
 Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы. Побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы (по классификации MedDRA), включая боль, наблюдались чаще при добавлении обинутузумаба к терапии по сравнению с ритуксимабом (18 и 15% соответственно).
 Повышение уровня печеночных ферментов. У пациентов, получавших обинутузумаб в ходе клинических испытаний и имевших нормальные исходные уровни печеночных ферментов (АСТ, АЛТ и ЩФ), наблюдались случаи повышения уровня печеночных ферментов. Эти случаи чаще всего возникали в течение 24-48 ч первой инфузии. У некоторых пациентов повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось одновременно с ИР и СЛО. В основном исследовании не обнаружено клинически значимых различий в случаях гепатотоксических побочных реакций при применении всех схем лечения (4% пациентов при лечении с применением обинутузумаба). Свой вклад в развитие этих случаев может также внести применение ЛС, используемых для предотвращения ИР (например парацетамол). Следует проводить мониторинг функции печени во время лечения, в особенности в течение 1-го цикла, и предусмотреть прерывание или прекращение лечения вследствие гепатотоксичности.
 Иммуногенность. В период лечения и после лечения с применением обинутузумаба образцы сыворотки пациентов, ранее не получавших лечение по поводу ХЛЛ, тестировались на наличие антител к обинутузумабу. Положительную реакцию на наличие антител к обинутузумабу в одной или нескольких временных точках имели 7% (18 из 271) пациентов, получавших обинутузумаб. Нейтрализующая активность антител к обинутузумабу не оценивалась.
 Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого метода анализа. Кроме того. наблюдаемая частота положительных реакций в конкретном тесте может зависеть от ряда факторов. включая методику обработки образца. время отбора образца. лекарственное взаимодействие. наличие сопутствующего лечения и сопутствующего заболевания. Поэтому сравнение частоты случаев обнаружения антител к обинутузумабу с аналогичным показателем для других ЛС может вводить в заблуждение.
 Клиническая значимость наличия антител к обинутузумабу неизвестна.
 Данные дополнительных клинических испытаний. Ухудшение существующих сердечных состояний: у пациентов, получавших обинутузумаб, наблюдались случаи острого сердечного приступа с летальным исходом.