Другие названия и синонимы
Vinorelbine Kelun-Kazpharm.Действующие вещества
- Винорелбин (13.85 мг:10.0 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- 400-2247₽ ≈100% Винорелбин-Тева
- 944-2581₽ ≈100% Винельбин
- 1546-5754₽ ≈100% Цитувин
- 3227-5086₽ ≈100% Навельбин
- 3995₽ ≈100% Велбин
- 59% — Элдезин [Виндезин]
- 54% — Идарубицин [Идарубицин]
- 54% 3000₽ Заведос [Идарубицин]
- 54% — Идалек [Идарубицин]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
L01CA04 Винорелбин.
Используется в лечении
Описание лекарственной формы
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.
По 1 мл или 5 мл концентрата разливают во флаконы из бесцветного стекла типа I с резиновой пробкой, закрепленной с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съемной крышкой синего цвета.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению вкладывают в картонную пачку.
Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.
По 1 мл или 5 мл концентрата разливают во флаконы из бесцветного стекла типа I с резиновой пробкой, закрепленной с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съемной крышкой синего цвета.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению вкладывают в картонную пачку.
Состав
1 мл концентрата содержит.
Действующее вещество:
Винорелбина тартрат 13,85 мг;
Эквивалентно винорелбину 10,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Вода для инъекций до 1,0 мл.
Действующее вещество:
Винорелбина тартрат 13,85 мг;
Эквивалентно винорелбину 10,0 мг;
Вспомогательные вещества:
Вода для инъекций до 1,0 мл.
Фармакокинетика
Распределение.
Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (при диапазоне 7,5-39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.
Связывание с белками плазмы незначительное - 13,5%, в больших количествах связывается с клетками крови, особенно тромбоцитами (около 78%).
Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. В значительной степени поглощается легкими, где достигает концентрации в 300 раз выше, чем в плазме. Высокие концентрации определяются в селезенке, печени, почках и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах, минимальные - в жировой ткани и костном мозге.
Не обнаруживается в центральной нервной системе.
Метаболизм.
Биотрансформируется в печени под действием изофермента сYP3A4 цитохрома P450.
Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4‑O‑деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови.
Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.
Выведение.
Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7-43,6). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг).
Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Менее 20% дозы выводится почками в неизмененном виде.
Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (при диапазоне 7,5-39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.
Связывание с белками плазмы незначительное - 13,5%, в больших количествах связывается с клетками крови, особенно тромбоцитами (около 78%).
Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. В значительной степени поглощается легкими, где достигает концентрации в 300 раз выше, чем в плазме. Высокие концентрации определяются в селезенке, печени, почках и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах, минимальные - в жировой ткани и костном мозге.
Не обнаруживается в центральной нервной системе.
Метаболизм.
Биотрансформируется в печени под действием изофермента сYP3A4 цитохрома P450.
Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4‑O‑деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови.
Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.
Выведение.
Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7-43,6). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг).
Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Менее 20% дозы выводится почками в неизмененном виде.
Фармакодинамика
Винорелбин - противоопухолевое средство из группы полусинтетических винкаалкалоидов, выделенный из растения рода Vinca.
(барвинок).
Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки;
При применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.
(барвинок).
Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки;
При применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.
Показания к применению
-.
Немелкоклеточный рак легкого;
-.
Распространенный рак молочной железы;
-.
Рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных кортикостероидов).
Немелкоклеточный рак легкого;
-.
Распространенный рак молочной железы;
-.
Рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных кортикостероидов).
Противопоказания
-.
Гиперчувствительность к винорелбину и другим винкаалкалоидам, а также любому из компонентов препарата;
-.
Исходное абсолютное число нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови;
-.
Исходное число тромбоцитов менее 100000 клеток/мкл крови;
-.
Инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2‑х недель;
-.
Совместное применение с вакциной против желтой лихорадки;
-.
Беременность и период грудного вскармливания;
-.
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).
С осторожностью.
Препарат Винорелбин Келун-Казфарм следует применять с осторожностью в следующих случаях:
-.
У пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, у пациентов с тяжелым общим состоянием, при печеночной недостаточности тяжелой степени;
-.
При совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4. Антагонистами витамина K. Макролидами. Кобицистатом. Ингибиторами протеазы. Лапатинибом. Подробную информацию см в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»;
-.
У пациентов из японской популяции (в связи с более частыми случаями развития интерстициальных легочных нарушений у данной категории пациентов).
Гиперчувствительность к винорелбину и другим винкаалкалоидам, а также любому из компонентов препарата;
-.
Исходное абсолютное число нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови;
-.
Исходное число тромбоцитов менее 100000 клеток/мкл крови;
-.
Инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2‑х недель;
-.
Совместное применение с вакциной против желтой лихорадки;
-.
Беременность и период грудного вскармливания;
-.
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).
С осторожностью.
Препарат Винорелбин Келун-Казфарм следует применять с осторожностью в следующих случаях:
-.
У пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, у пациентов с тяжелым общим состоянием, при печеночной недостаточности тяжелой степени;
-.
При совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4. Антагонистами витамина K. Макролидами. Кобицистатом. Ингибиторами протеазы. Лапатинибом. Подробную информацию см в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»;
-.
У пациентов из японской популяции (в связи с более частыми случаями развития интерстициальных легочных нарушений у данной категории пациентов).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Данные по применению винорелбина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данные доклинических исследований, а также фармакологическое действие лекарственного препарата позволяют предположить существование потенциального риска токсического действия на эмбрион и плод.
Препарат Винорелбин Келун-Казфарм противопоказан во время беременности.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания.
Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала лечения препарата Винорелбин Келун-Казфарм. Винорелбин противопоказан в период грудного вскармливания.
Данные по применению винорелбина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данные доклинических исследований, а также фармакологическое действие лекарственного препарата позволяют предположить существование потенциального риска токсического действия на эмбрион и плод.
Препарат Винорелбин Келун-Казфарм противопоказан во время беременности.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания.
Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала лечения препарата Винорелбин Келун-Казфарм. Винорелбин противопоказан в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение может привести к летальному исходу.
Режим дозирования, частота введения и продолжительность курса лечения определяются лечащим врачом.
Приготовление раствора для инфузий.
Препарат Винорелбин Келун-Казфарм вводится внутривенно в виде 6-10 минутной инфузии.
Предварительно концентрат разводят в 20-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы для инъекций.
После введения препарата вену следует промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
Хранение готового раствора для инфузий.
После разведения концентрата в 0,9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы готовый раствор для инфузий должен быть введен немедленно. Если введение препарата не было проведено немедленно, длительность хранения раствора не должна превышать 24 часа при температуре от 2 °С до 8 °С.
Инструкция по введению готового раствора.
Подготовка к введению и введение препарата Винорелбин Келун-Казфарм должны осуществляться медицинским персоналом, обученным работе с химиотерапевтическими препаратами.
Персоналу следует использовать защиту для глаз, одноразовые перчатки, маску, фартук.
Препарат следует вводить строго внутривенно: очень важно убедиться в том, что игла или катетер точно установлены в вене, до начала введения препарата Винорелбин Келун-Казфарм.
При экстравазации следует немедленно прекратить вливание, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида, остаток дозы ввести в другую вену. В случае экстравазации для уменьшения риска флебита следует немедленно ввести внутривенно глюкокортикостероиды.
Неиспользованный раствор или отходы должны быть утилизированы согласно регламенту лечебно-профилактического учреждения.
Немелкоклеточный рак легкого и распространенный рак молочной железы.
В режиме монотерапии стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2.
Поверхности тела один раз в неделю.
При комбинированной химиотерапии стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2 поверхности тела, но частота введения уменьшается (например, день 1 и день 5 каждые 3 недели или день 1 и день 8 каждые 3 недели) в зависимости от протокола противоопухолевой терапии.
Рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии.
Обычная доза препарата составляет 30 мг/м2 поверхности тела в день 1 и день 8 каждые 3 недели в комбинации с ежедневным приемом малых доз пероральных глюкокортикостероидов (например, гидрокортизон в дозе 40 мг/день).
Коррекция режима дозирования при гематологической токсичности.
Гематологическая токсичность.
При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитов менее 100000 клеток/мкл крови очередное введение препарата Винорелбин Келун-Казфарм откладывают до восстановления числа нейтрофилов ≥1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов ≥100000 клеток/мкл.
Применение у особых групп пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени.
Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью.
Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м2 поверхности тела и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции почек.
Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства винорелбина не было исследовано. Почечная экскреция винорелбина незначительна, поэтому не требуется снижать дозу препарата Винорелбин Келун-Казфарм пациентам с почечной недостаточностью.
Пожилые пациенты.
Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется. Однако, поскольку пожилые пациенты могут быть ослаблены, следует соблюдать меры предосторожности при увеличении дозы препарата.
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены.
Режим дозирования, частота введения и продолжительность курса лечения определяются лечащим врачом.
Приготовление раствора для инфузий.
Препарат Винорелбин Келун-Казфарм вводится внутривенно в виде 6-10 минутной инфузии.
Предварительно концентрат разводят в 20-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы для инъекций.
После введения препарата вену следует промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
Хранение готового раствора для инфузий.
После разведения концентрата в 0,9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы готовый раствор для инфузий должен быть введен немедленно. Если введение препарата не было проведено немедленно, длительность хранения раствора не должна превышать 24 часа при температуре от 2 °С до 8 °С.
Инструкция по введению готового раствора.
Подготовка к введению и введение препарата Винорелбин Келун-Казфарм должны осуществляться медицинским персоналом, обученным работе с химиотерапевтическими препаратами.
Персоналу следует использовать защиту для глаз, одноразовые перчатки, маску, фартук.
Препарат следует вводить строго внутривенно: очень важно убедиться в том, что игла или катетер точно установлены в вене, до начала введения препарата Винорелбин Келун-Казфарм.
При экстравазации следует немедленно прекратить вливание, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида, остаток дозы ввести в другую вену. В случае экстравазации для уменьшения риска флебита следует немедленно ввести внутривенно глюкокортикостероиды.
Неиспользованный раствор или отходы должны быть утилизированы согласно регламенту лечебно-профилактического учреждения.
Немелкоклеточный рак легкого и распространенный рак молочной железы.
В режиме монотерапии стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2.
Поверхности тела один раз в неделю.
При комбинированной химиотерапии стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2 поверхности тела, но частота введения уменьшается (например, день 1 и день 5 каждые 3 недели или день 1 и день 8 каждые 3 недели) в зависимости от протокола противоопухолевой терапии.
Рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии.
Обычная доза препарата составляет 30 мг/м2 поверхности тела в день 1 и день 8 каждые 3 недели в комбинации с ежедневным приемом малых доз пероральных глюкокортикостероидов (например, гидрокортизон в дозе 40 мг/день).
Коррекция режима дозирования при гематологической токсичности.
Гематологическая токсичность.
При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитов менее 100000 клеток/мкл крови очередное введение препарата Винорелбин Келун-Казфарм откладывают до восстановления числа нейтрофилов ≥1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов ≥100000 клеток/мкл.
Применение у особых групп пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени.
Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью.
Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м2 поверхности тела и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции почек.
Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства винорелбина не было исследовано. Почечная экскреция винорелбина незначительна, поэтому не требуется снижать дозу препарата Винорелбин Келун-Казфарм пациентам с почечной недостаточностью.
Пожилые пациенты.
Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется. Однако, поскольку пожилые пациенты могут быть ослаблены, следует соблюдать меры предосторожности при увеличении дозы препарата.
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены.
Побочные эффекты
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией:
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто. Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции различных локализаций (респираторные, гастроинтестинальные, мочевыводящих путей), от умеренной до средней степени тяжести, обычно обратимые при соответствующем лечении;
Нечасто. Тяжелые сепсис с органной недостаточностью, септицемия;
Очень редко:
Осложненная септицемия (в некоторых случаях с летальным исходом);
Неизвестно:
Нейтропенический сепсис.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто:
Миелосупрессия, приводящая к нейтропении (является обратимой, количество нейтрофилов восстанавливается в течение 5-7 дней, не кумулятивна), анемия;
Часто:
Тромбоцитопения;
Частота неизвестна:
Фебрильная нейтропения, панцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Частота неизвестна:
Системные аллергические реакции (анафилаксия, анафилактический шок или реакции анафилактоидного типа).
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Частота неизвестна:
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Редко. Тяжелая гипонатриемия;
Частота неизвестна:
Анорексия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто:
Неврологические нарушения, включая снижение или потерю сухожильных рефлексов.
Сообщалось о развитии слабости нижних конечностей при длительном использовании химиотерапии;
Нечасто. Тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера.
Нарушения со стороны сердца:
Редко. Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, в некоторых случаях с летальным исходом);
Очень редко:
Тахикардия, фибрилляция, нарушения сердечного ритма.
Нарушения со стороны сосудов:
Нечасто. Снижение артериального давления, повышение артериального давления, ощущение «приливов», похолодание конечностей;
Редко. Снижение артериального давления тяжелой степени, коллапс.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто. Одышка, бронхоспазм;
Редко:
Интерстициальная пневмония (в некоторых случаях с летальным исходом).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто:
Стоматит, тошнота, рвота, запор (в некоторых случаях приводит к паралитической кишечной непроходимости);
Часто. Диарея (обычно умеренной или средней степени тяжести);
Редко. Паралитическая кишечная непроходимость (лечение может быть продолжено после восстановления нормальной моторики кишечника), панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень часто: транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз без клинической симптоматики.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто:
Алопеция (обычно умеренной степени);
Редко:
Генерализованные кожные реакции;
Частота неизвестна:
Эритема на ладонях и стопах.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Часто. Артралгия, боль в височно-нижнечелюстном суставе, миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто:
Реакции в месте введения могут включать эритему, жгучую боль, изменение цвета вены и флебит в месте введения (степень 3-4: 3,7% при монотерапии препаратом Винорелбин Келун-Казфарм);
Часто. Астения, слабость, лихорадка, боль различной локализации, включая боль в грудной клетке в области опухоли;
Редко. Некроз тканей в месте введения. Данный эффект может быть уменьшен при правильной установке внутривенной иглы или катетера, а также за счет болюсного введения препарата и обильного промывания вены после окончания инфузии.
| Очень часто | ≥1/10 (≥10%) |
| Часто | ≥1/100, <1/10 (≥1% но <10%) |
| Нечасто | ≥1/1000, <1/100 (≥0,1% но <1%) |
| Редко | ≥1/10000, <1/1000 (≥0,01% но <0,1%) |
| Очень редко | <1/10000 (<0,01%) |
| Частота неизвестна | Единичные постмаркетинговые сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным |
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто. Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции различных локализаций (респираторные, гастроинтестинальные, мочевыводящих путей), от умеренной до средней степени тяжести, обычно обратимые при соответствующем лечении;
Нечасто. Тяжелые сепсис с органной недостаточностью, септицемия;
Очень редко:
Осложненная септицемия (в некоторых случаях с летальным исходом);
Неизвестно:
Нейтропенический сепсис.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто:
Миелосупрессия, приводящая к нейтропении (является обратимой, количество нейтрофилов восстанавливается в течение 5-7 дней, не кумулятивна), анемия;
Часто:
Тромбоцитопения;
Частота неизвестна:
Фебрильная нейтропения, панцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Частота неизвестна:
Системные аллергические реакции (анафилаксия, анафилактический шок или реакции анафилактоидного типа).
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Частота неизвестна:
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Редко. Тяжелая гипонатриемия;
Частота неизвестна:
Анорексия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто:
Неврологические нарушения, включая снижение или потерю сухожильных рефлексов.
Сообщалось о развитии слабости нижних конечностей при длительном использовании химиотерапии;
Нечасто. Тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера.
Нарушения со стороны сердца:
Редко. Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, в некоторых случаях с летальным исходом);
Очень редко:
Тахикардия, фибрилляция, нарушения сердечного ритма.
Нарушения со стороны сосудов:
Нечасто. Снижение артериального давления, повышение артериального давления, ощущение «приливов», похолодание конечностей;
Редко. Снижение артериального давления тяжелой степени, коллапс.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто. Одышка, бронхоспазм;
Редко:
Интерстициальная пневмония (в некоторых случаях с летальным исходом).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто:
Стоматит, тошнота, рвота, запор (в некоторых случаях приводит к паралитической кишечной непроходимости);
Часто. Диарея (обычно умеренной или средней степени тяжести);
Редко. Паралитическая кишечная непроходимость (лечение может быть продолжено после восстановления нормальной моторики кишечника), панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень часто: транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз без клинической симптоматики.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто:
Алопеция (обычно умеренной степени);
Редко:
Генерализованные кожные реакции;
Частота неизвестна:
Эритема на ладонях и стопах.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Часто. Артралгия, боль в височно-нижнечелюстном суставе, миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто:
Реакции в месте введения могут включать эритему, жгучую боль, изменение цвета вены и флебит в месте введения (степень 3-4: 3,7% при монотерапии препаратом Винорелбин Келун-Казфарм);
Часто. Астения, слабость, лихорадка, боль различной локализации, включая боль в грудной клетке в области опухоли;
Редко. Некроз тканей в месте введения. Данный эффект может быть уменьшен при правильной установке внутривенной иглы или катетера, а также за счет болюсного введения препарата и обильного промывания вены после окончания инфузии.
Взаимодействие
Взаимодействии, характерные для всех цитотоксических препаратов.
Совместное применение противопоказано:
С вакциной против желтой лихорадки:
Риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.
Совместное применение не рекомендуется:
С живыми аттенуированными вакцинами:
Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования.
Фенитоин:
Риск обострения судорожного синдрома из‑за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск увеличения цитотоксичности, или потеря эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени.
Совместное применение с осторожностью:
Антагонисты витамина K. Риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами.
В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).
Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин):
Риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие уменьшения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При возможности - применение альтернативных антибиотиков.
Кобицистат:
Увеличение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический мониторинг. При возможности - коррекция дозы антимитотического агента.
При совместном применении принять во внимание:
Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус). Выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.
Взаимодействии, характерные для винкаалкалоидов.
Совместное применение не рекомендуется:
Итраконазол, позаконазол, кетоконазол:
Повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени.
Совместное применение с осторожностью:
Ингибиторы протеазы:
Повышение токсичности антимитотического агента из‑за снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности -.
Корректировка дозы антимитотического агента.
При совместном применении принять во внимание:
Митомицин с. Повышение легочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов.
Индукторы и ингибиторы P-гликопротеина:
Винкаалкалоиды являются субстратом для P‑гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Винорелбин Келун-Казфарм с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.
Взаимодействия, характерные для винорелбина.
Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций.
В метаболизме винорелбина участвует изофермент сYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.
Отсутствует взаимное влияние.
При совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако частота встречаемости гранулоцитопении, ассоциированной с приемом винорелбина в комбинации с цисплатином, была выше, чем при применении винорелбина в монотерапии.
В клиническом исследовании I фазы, изучавшем комбинацию винорелбина для в/в введения и лапатиниба, наблюдалось увеличение проявлений нейтропении степени 3/4. В данном исследовании рекомендованная доза винорелбина составляла 22,5 мг/м2 в день 1 и день 8 каждые 3 недели в сочетании с 1000 мг лапатиниба ежедневно. Такая комбинация должна применяться с осторожностью.
Пищевые продукты не влияют па фармакокинетические свойства винорелбина.
Фармацевтическое взаимодействие.
Не использовать щелочные растворы для разбавления концентрата (возможно выпадение осадка). Не смешивать готовый раствор для инфузий препарата Винорелбин Келун-Казфарм с другими лекарственными препаратами для внутривенного введения.
Совместное применение противопоказано:
С вакциной против желтой лихорадки:
Риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.
Совместное применение не рекомендуется:
С живыми аттенуированными вакцинами:
Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования.
Фенитоин:
Риск обострения судорожного синдрома из‑за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск увеличения цитотоксичности, или потеря эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени.
Совместное применение с осторожностью:
Антагонисты витамина K. Риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами.
В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).
Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин):
Риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие уменьшения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При возможности - применение альтернативных антибиотиков.
Кобицистат:
Увеличение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический мониторинг. При возможности - коррекция дозы антимитотического агента.
При совместном применении принять во внимание:
Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус). Выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.
Взаимодействии, характерные для винкаалкалоидов.
Совместное применение не рекомендуется:
Итраконазол, позаконазол, кетоконазол:
Повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени.
Совместное применение с осторожностью:
Ингибиторы протеазы:
Повышение токсичности антимитотического агента из‑за снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности -.
Корректировка дозы антимитотического агента.
При совместном применении принять во внимание:
Митомицин с. Повышение легочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов.
Индукторы и ингибиторы P-гликопротеина:
Винкаалкалоиды являются субстратом для P‑гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Винорелбин Келун-Казфарм с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.
Взаимодействия, характерные для винорелбина.
Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций.
В метаболизме винорелбина участвует изофермент сYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.
Отсутствует взаимное влияние.
При совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако частота встречаемости гранулоцитопении, ассоциированной с приемом винорелбина в комбинации с цисплатином, была выше, чем при применении винорелбина в монотерапии.
В клиническом исследовании I фазы, изучавшем комбинацию винорелбина для в/в введения и лапатиниба, наблюдалось увеличение проявлений нейтропении степени 3/4. В данном исследовании рекомендованная доза винорелбина составляла 22,5 мг/м2 в день 1 и день 8 каждые 3 недели в сочетании с 1000 мг лапатиниба ежедневно. Такая комбинация должна применяться с осторожностью.
Пищевые продукты не влияют па фармакокинетические свойства винорелбина.
Фармацевтическое взаимодействие.
Не использовать щелочные растворы для разбавления концентрата (возможно выпадение осадка). Не смешивать готовый раствор для инфузий препарата Винорелбин Келун-Казфарм с другими лекарственными препаратами для внутривенного введения.
Передозировка
Симптомы:
Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга с риском последующего развития тяжелой инфекции. Лихорадки. Динамической кишечной непроходимости и нарушения функции печени.
Лечение:
Специфический антидот не известен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры, такие как переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста. Рекомендуется тщательное мониторирование функции печени.
Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга с риском последующего развития тяжелой инфекции. Лихорадки. Динамической кишечной непроходимости и нарушения функции печени.
Лечение:
Специфический антидот не известен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры, такие как переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста. Рекомендуется тщательное мониторирование функции печени.
Особые указания
Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено.
Применять только по назначению врача.
Поскольку ингибирование системы гемопоэза является основным фактором риска, связанным с применением винорелбина, необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата Винорелбин Келун-Казфарм. Перед каждым очередным введением препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина.
Основной нежелательной реакцией, ограничивающей дозу, является нейтропения. Этот эффект не является кумулятивным, имеет надир в диапазоне от 7 до 14 дня после введения, показатели быстро восстанавливаются в течение 5-7 дней. Если количество нейтрофилов становится ниже 1500 клеток/мкл и/или количество тромбоцитов ниже 100000 клеток/мкл, то введение препарата должно быть отложено до восстановления их количества.
В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска при принятии решения о введении препарата.
При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности.
Попадание концентрата на кожу, слизистые оболочки или в глаза может привести к ожогу.
Если это произошло, пострадавшие участки следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида.
Препарат Винорелбин Келун-Казфарм не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.
Не рекомендуется совместное применение с живыми аттенуированными вакцинами, фенитоином, итраконазолом, позаконазолом, кетоконазолом.
Влияние на фертильность.
Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период применения препарата Винорелбин Келун-Казфарм, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии.
Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация.
Возможна необратимая потеря фертильности в результате лечения винорелбином.
Пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом Винорелбин Келун-Казфарм.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности.
Применять только по назначению врача.
Поскольку ингибирование системы гемопоэза является основным фактором риска, связанным с применением винорелбина, необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата Винорелбин Келун-Казфарм. Перед каждым очередным введением препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина.
Основной нежелательной реакцией, ограничивающей дозу, является нейтропения. Этот эффект не является кумулятивным, имеет надир в диапазоне от 7 до 14 дня после введения, показатели быстро восстанавливаются в течение 5-7 дней. Если количество нейтрофилов становится ниже 1500 клеток/мкл и/или количество тромбоцитов ниже 100000 клеток/мкл, то введение препарата должно быть отложено до восстановления их количества.
В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска при принятии решения о введении препарата.
При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности.
Попадание концентрата на кожу, слизистые оболочки или в глаза может привести к ожогу.
Если это произошло, пострадавшие участки следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида.
Препарат Винорелбин Келун-Казфарм не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.
Не рекомендуется совместное применение с живыми аттенуированными вакцинами, фенитоином, итраконазолом, позаконазолом, кетоконазолом.
Влияние на фертильность.
Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период применения препарата Винорелбин Келун-Казфарм, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии.
Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация.
Возможна необратимая потеря фертильности в результате лечения винорелбином.
Пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом Винорелбин Келун-Казфарм.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.
Срок годности
1,5 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
После дополнительного разведения препарата срок хранения составляет 24 часа.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
После дополнительного разведения препарата срок хранения составляет 24 часа.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Vinorelbine.
Повышенная чувствительность к винорелбину или другим алкалоидам барвинка. заболевания. существенно влияющие на всасывание. ранее проведенная значительная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки. количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3 или текущая или недавняя тяжелая инфекция вследствие нейтропении (в течение 2 нед). пациенты. нуждающиеся в длительной кислородотерапии. тяжелая печеночная недостаточность. беременность. кормление грудью.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Vinorelbine.
Поскольку клинические исследования проводятся с разным дизайном и при участии различных популяций пациентов. частоту побочных реакций. зарегистрированную в одном клиническом исследовании. не следует сопоставлять с частотой. полученной в другом клиническом исследовании. и она может не отражать частоту. фактически наблюдаемую в клинической практике.Опыт клинических исследований.
Парентеральное введение.
Монотерапия.
Ниже приведены данные. полученные от 365 участников 3 контролируемых исследований лечения метастатического НМРЛ и распространенного рака молочной железы с применением винорелбина для в/в введения в виде монтерапии в дозе 30 мг/м2/нед. В популяцию вошли 143 пациента с ранее нелеченым метастатическим НМРЛ (исследование 3), которые получили в среднем 8 доз винорелбина. Возраст пациентов составлял от 32 до 79 лет (медиана 61 год), 71% - составляли мужчины, 91% - представители европеоидной расы, 48% пациентов имели гистологию аденокарциномы. Данные также отражают воздействие винорелбина на 222 пациентов с ранее леченым распространенным раком молочной железы, которые получили в среднем 10 доз винорелбина. Винорелбин для в/в введения не показан для лечения рака молочной железы.
Отдельные побочные реакции, о которых сообщалось в ходе данных исследований, представлены в таблицах 8 и 9. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) при применении винорелбина в качестве монотерапии были лейкопения. нейтропения. анемия. повышение уровня АСТ. тошнота. рвота. запор. астения. реакция в месте введения (инъекции) и периферическая нейропатия. Наиболее частыми (≥5%) побочными реакциями 3-й или 4-й степени были нейтропения. лейкопения. анемия. повышение уровня общего билирубина. повышение уровня АСТ. реакция в месте введения (инъекции) и астения.
Приблизительно у 49% пациентов с НМРЛ, получавших винорелбин, снижение дозы производилось по крайней мере 1 раз из-за возникновения побочных реакций.
Терапию винорелбином для в/в введения из-за возникновения нежелательных реакций прекратили у 13% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями. приводившими к прекращению терапии винорелбином. были астения. одышка. тошнота. запор. анорексия. миастения и лихорадка.
Таблица 8.
Гематологические побочные реакции, наблюдавшиеся у >5% пациентов, получавших винорелбин в/в1,2.
| Побочная реакция | Все пациенты (n=365), % | Пациенты с НМРЛ (n=143), % | |
| Нейтропения | <2000 клеток/мм3 | 90 | 80 |
| <500 клеток/мм3 | 36 | 29 | |
| Лейкопения | <4000 клеток/мм3 | 92 | 81 |
| <1000 клеток/мм3 | 15 | 12 | |
| Тромбоцитопения | <100000 клеток/мм3 | 5 | 4 |
| Анемия | <11 г/дл | 83 | 77 |
| <8 г/дл | 9 | 1 | |
| Госпитализации по поводу осложнений, вызванных нейтропенией | 9 | 8 | |
1 Оценка по модифицированным критериям Национального института рака, версия 1.
2 Пациенты с НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапию. Большинство остальных пациентов ранее получали химиотерапию.
Таблица 9.
Негематологические побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, получавших винорелбин в/в1,2.
| Побочная реакция | Любая степень тяжести | Степень тяжести 3-4 | ||
| Все пациенты, % | Пациенты с НМРЛ, % | Все пациенты , % | Пациенты с НМРЛ, % | |
| Лабораторные данные (со стороны печени) | ||||
| Повышение уровня АСТ (n=346) | 67 | 54 | 6 | 3 |
| Повышение уровня билирубина (n=351) | 13 | 9 | 7 | 5 |
| Клинические данные | ||||
| Тошнота | 44 | 34 | 2 | 1 |
| Астения | 36 | 27 | 7 | 5 |
| Запор | 35 | 29 | 3 | 2 |
| Реакция в месте введения (инъекции) | 28 | 38 | 2 | 5 |
| Боль в месте введения (инъекции) | 16 | 13 | 2 | 1 |
| Периферическая невропатия3 | 25 | 20 | <2 | 1 |
| Рвота | 20 | 15 | 2 | 1 |
| Диарея | 17 | 13 | 1 | 1 |
| Алопеция | 12 | 12 | <1 | 1 |
| Флебит | 7 | 10 | <1 | 1 |
| Одышка | 7 | 3 | 3 | 2 |
1 Оценка по модифицированным критериям Национального института рака, версия 1.
2 Пациенты с НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапию. Большинство остальных пациентов ранее получали химиотерапию.
3 Случаи парестезии и гипестезии.
Миелосупрессия. В клинических исследованиях нейтропения 3-4-й степени, анемия и тромбоцитопения наблюдались у 69; 9 и 1% пациентов соответственно, получавших винорелбин в качестве монотерапии. Нейтропения является основной дозолимитирующей побочной реакцией.
Нейротоксичность. Нейротоксичность чаще всего проявлялась в виде запора, парестезии, гиперестезии и гипорефлексии. Нейропатия 3-й и 4-й степени наблюдалась у 1% пациентов, получавших винорелбин в качестве монотерапии.
Реакции в месте введения (инъекции). Реакции в месте введения (инъекции), включая эритему, боль в месте введения (инъекции) и изменение цвета вен, наблюдались примерно у 1/3 пациентов, у 5% они были тяжелыми. Флебит (химический флебит) по ходу вены проксимальный к месту инъекции был отмечен у 10% пациентов.
Со стороны ССС. Боль в груди возникла у 5% пациентов, инфаркт миокарда развивался у <0,1% пациентов.
Легочная токсичность и дыхательная недостаточность. Одышка (затрудненное дыхание) отмечалась у 3% пациентов, у 2% она была тяжелой. Были зафиксированы интерстициальные изменения в легких.
Прочие. Геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции АДГ были зарегистрированы у <1% пациентов.
В комбинации с цисплатином.
В таблице 10 приведены данные по частоте развития отдельных побочных реакций. возникавших у ≥10% пациентов. получавших винорелбин в/в. о которых сообщалось в рандомизированном исследовании применения комбинации винорелбина в дозе 25 мг/м2. вводимого каждую нед каждого 28-дневного цикла. и цисплатина в дозе 100 мг/м2. вводимого в 1-й день каждого 28-дневного цикла. по сравнению с применением цисплатина в той же дозе и по той же схеме у пациентов с ранее нелеченым НМРЛ (исследование 1).
Пациенты. рандомизированные на получение винорелбина в комбинации с цисплатином. получили в среднем 3 цикла лечения. а пациенты. рандомизированные на прием цисплатина. получили в среднем 2 цикла лечения. Частота развития нейтропении 3-й и 4-й степени была значительно выше в группе получавших винорелбин + цисплатин (82%) по сравнению с получавшими только цисплатин (5%).
Прекращение лечения из-за развития побочных реакций потребовалось у 35% пациентов, получавших винорелбин + цисплатин, по сравнению с 19% в группе получавших только цисплатин.
Четыре пациента в группе получавших винорелбин и цисплатин умерли от нейтропенического сепсиса. В этой группе было зарегистрировано еще 7 случаев с летальным исходом: 2 - от сердечной ишемии. 1 - вследствие нарушения мозгового кровообращения. 1 - от полиорганной недостаточности вследствие передозировки винорелбина и 3 - от фебрильной нейтропении.
Таблица 10.
Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших винорелбин в комбинации с цисплатином, по сравнению с монотерапией цисплатином1.
| Побочная реакция | Винорелбин + цисплатин (n=212), % | Цисплатин (n=210), % | ||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| Лабораторные данные | ||||
| Нейтропения | 89 | 82 | 26 | 5 |
| Анемия | 89 | 24 | 72 | <8 |
| Лейкопения | 88 | 58 | 31 | <1 |
| Тромбоцитопения | 29 | 5 | 21 | <2 |
| Фебрильная нейтропения2 | Не применимо | 11 | Не применимо | 0 |
| Повышение уровня креатинина крови | 37 | 4 | 28 | <5 |
| Клинические данные | ||||
| Недомогание/повышенная утомляемость/ вялость | 67 | 12 | 49 | 8 |
| Рвота | 60 | 13 | 60 | 14 |
| Тошнота | 58 | 14 | 57 | 12 |
| Снижение аппетита | 46 | 0 | 37 | 0 |
| Запор | 35 | 3 | 16 | 1 |
| Алопеция | 34 | 0 | 14 | 0 |
| Снижение массы тела | 34 | 1 | 21 | <1 |
| Лихорадка без инфекции | 20 | 2 | 4 | 0 |
| Нарушения слуха | 18 | 4 | 18 | <4 |
| Реакция в месте введения (инъекции) | 17 | <1 | 1 | 0 |
| Диарея | 17 | <3 | 11 | <2 |
| Парестезия | 17 | <1 | 10 | <1 |
| Нарушения вкуса | 17 | 0 | 15 | 0 |
| Периферическое онемение | 11 | 2 | 7 | <1 |
| Миалгия/артралгия | 12 | <1 | 3 | <1 |
| Флебит/тромбоз/эмболия | 10 | 3 | <1 | <1 |
| Слабость | 12 | <3 | 7 | 2 |
| Инфекционные заболевания | 11 | <6 | <1 | <1 |
| Инфекции дыхательных путей | 10 | <5 | 3 | 3 |
1 Оценка в соответствии со стандартными критериями SWOG (SouthWest Oncology Group), версия 1.
2 Категориальная степень токсичности не определена.
В таблице 11 представлены данные по частоте развития отдельных побочных реакций. отмеченных у ≥10% пациентов. получавших винорелбин в/в в рандомизированном исследовании с применением комбинаций винорелбин + цисплатин. виндезин + цисплатин и винорелбина в качестве монотерапии у пациентов с III или IV стадией НМРЛ. ранее не получавших химиотерапию. В общей сложности 604 пациента получали либо винорелбин в дозе 30 мг/м2/нед в комбинации с цисплатином в дозе 120 мг/м2 в 1-й и 29-й день. затем каждые 6 нед (n=207). либо виндезин в дозе 3 мг/м2 в течение 6 нед. затем каждую 2-ю нед в комбинации с цисплатином в дозе 120 мг/м2 в 1-й и 29-й день. затем каждые 6 нед (n=193). либо винорелбин в дозе 30 мг/м2/нед (n=204).
Пациенты, рандомизированные на получение комбинации винорелбин + цисплатин, получили в среднем 15 нед лечения, комбинации виндезин + цисплатин - 12 нед, а винорелбина в качестве монотерапии - 13 нед. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась значительно чаще у получавших винорелбин + цисплатин (78%) по сравнению с получавшими виндезин + цисплатин (48%) или монотерапию винорелбином (53%). Нейротоксичность. включая периферическую нейропатию и запоры. была зарегистрирована у 44% (степень 3-4. 7%) пациентов. получавших комбинацию винорелбин + цисплатин. у 58% (степень 3-4. 17%) получавших комбинацию виндезин + цисплатин и у 44% (степень 3-4. 8,5%) у получавших винорелбин в качестве монотерапии.
Прекращение исследования из-за развития побочных реакций потребовалось у 27, 22 и 10% пациентов, рандомизированных в группы винорелбин + цисплатин, виндезин + цисплатин и монотерапии винорелбином соответственно.
Таблица 11.
Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов в сравнительном исследовании комбинации винорелбин + цисплатином с комбинацией виндезин + цисплатин и монотерапией винорелбином1.
| Побочная реакция | Винорелбин + цисплатин2, % | Виндезин + цисплатин3, % | Винорелбин4 | |||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| Лабораторные данные | ||||||
| Нейтропения | 95 | 78 | 79 | 48 | 85 | 53 |
| Лейкопения | 94 | 57 | 82 | 27 | 83 | 32 |
| Тромбоцитопения | 15 | 4 | 10 | 3,5 | 3 | 0 |
| Повышение уровня креатинина крови5 | 46 | Не применимо | 37 | Не применимо | 13 | Не применимо |
| Клинические данные | ||||||
| Тошнота/рвота | 74 | 30 | 72 | 25 | 31 | 2 |
| Алопеция | 51 | 7,5 | 56 | 14 | 30 | 2 |
| Нейротоксичность6 | 44 | 7 | 58 | 17 | 44 | 8,5 |
| Диарея | 25 | 1,5 | 24 | 1 | 12 | 0,5 |
| Реакция в месте введения (инъекции) | 17 | 2,5 | 7 | 0 | 22 | 2 |
| Ототоксичность | 10 | 2 | 14 | 1 | 1 | 0 |
1 Оценка в соответствии с критериями ВОЗ.
2 n=194-207, все пациенты, получавшие винорелбин + цисплатин, с лабораторными и нелабораторными данными.
3 n=173-192, все пациенты, получавшие виндезин + цисплатин, с лабораторными и нелабораторными данными.
4 n=165-201, все пациенты, получавшие винорелбин, с лабораторными и нелабораторными данными.
5 Категориальная степень токсичности не определена.
6 Нейротоксичность включает периферическую нейропатию и запор.
Пероральной введение.
Общая зарегистрированная частота возникновения побочных реакций была определена по результатам клинических исследований с участием 316 пациентов (132 пациента с НМРЛ и 184 пациента с раком молочной железы). получавших рекомендованную схему дозирования винорелбина для перорального приема (первые 3 приема по 60 мг/м2/нед. затем 80 мг/м2/нед).
Побочные реакции, о которых сообщалось, перечислены ниже в таблице 12 по классам систем и органов и по частоте возникновения. Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период, были добавлены в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA как «частота неизвестна».
Частота побочных реакций определяется как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (сообщения пострегистрационного периода применения).
Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях. как угнетение функции костного мозга с нейтропенией. анемией и тромбоцитопенией. желудочно-кишечная токсичность с тошнотой. рвотой. диареей. стоматитом и запорами. Желудочно-кишечные нежелательные реакции чаще возникают при пероральном приеме винорелбина, чем при в/в введении. Также очень часто сообщалось о повышенной утомляемости и лихорадке.
Таблица 12.
Побочные реакциии, отмечавшиеся при пероральном применении винорелбина.
| Системно-органный класс и частота возникновения | Побочная реакция | Степень тяжести - частота возникновения, % |
| Инфекции и инвазии | ||
| Очень часто | Бактериальные, вирусные или грибковые инфекции без нейтропении различной локализации | 1-4 - 12,7; 3-4 - 4,4 |
| Часто | Бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, возникающие в результате угнетения функции костного мозга и/или нарушений иммунной системы (нейтропенические инфекции). Обычно обратимы при соответствующем лечении | 3-4 - 3,5 |
| Частота неизвестна | Нейтропенический сепсис | − |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Очень часто | Угнетение функции костного мозга, приводящее в основном к нейтропении, носит обратимый характер и является дозолимитирующей токсичностью | 1-4 - 71,5, 3 - 21,8, 4 - 25,9 |
| Лейкопения | 1-4 - 70,6; 3 - 24,7; 4 - 6 | |
| Анемия | 1-4 - 67,4, 3-4 - 3,8 | |
| Тромбоцитопения | 1-2 - 10,8 | |
| Часто | Нейтропения, связанная с повышением температуры тела выше 38 °C, включая фебрильную нейтропению | 4 - 2,8 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Частота неизвестна | Тяжелая гипонатриемия | − |
| Нарушения психики | ||
| Часто | Бессонница | 1-2 - 2,8 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Очень часто | Нейросенсорные нарушения, как правило, ограничивались потерей сухожильных рефлексов и в редких случая были тяжелыми | 1-2 - 11,1 |
| Часто | Нейромоторные (нервно-мышечные) нарушения | 1-4 - 9,2; 3-4 - 1,3 |
| Головная боль | 1-4 - 4,1; 3-4 - 0,6 | |
| Головокружение | 1-4 - 6; 3-4 - 0,6 | |
| Нарушения (расстройство) вкуса | 1-2 - 3,8 | |
| Нечасто | Атаксия | 3 - 0,3 |
| Со стороны органа зрения | ||
| Часто | Нарушения зрения | 1-2 - 1,3 |
| Со стороны сердца | ||
| Нечасто | Сердечная недостаточность, сердечная аритмия | − |
| Частота неизвестна | Инфаркт миокарда у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или факторами риска | − |
| Со стороны сосудов | ||
| Часто | Артериальная гипертензия | 1-4 - 2,5; 3-4 - 0,3 |
| Артериальная гипотензия | 1-4 - 2,2; 3-4 - 0,6 | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Часто | Одышка | 1-4 - 2,8; 3-4 - 0,3 |
| Кашель | ||
| Со стороны ЖКТ | ||
| Очень часто | Тошнота | 1-4 - 74,7; 3-4 - 7,3 |
| Рвота | 1-4 - 54,7; 3-4 - 6,3 | |
| Диарея | 1-4 - 49,7; 3-4 - 5,7 | |
| Анорексия | 1-4 - 38,6; 3-4 - 4,1 | |
| Стоматит | 1-4 - 10,4; 3-4 - 0,9 | |
| Абдоминальная боль | 1-4 - 14,2 | |
| Запор | 1-4 - 19; 3-4 - 0,9 | |
| Желудочные расстройства | 1-4 - 11,7 | |
| Часто | Эзофагит | 1-3 - 3,8; 3 - 0,3 |
| Дисфагия | 1-2 - 2,3 | |
| Нечасто | Паралитическая кишечная непроходимость (в исключительных случаях с летальным исходом), лечение может быть возобновлено после восстановления нормальной подвижности кишечника | 3-4 - 0,9 |
| Частота неизвестна | Желудочно-кишечные кровотечения | − |
| Со стороны печени | ||
| Часто | Нарушения функции печени | 1-2 - 1,3 |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | ||
| Очень часто | Алопеция, обычно легкой степени тяжести | 1-2 - 29,4 |
| Часто | Кожные реакции | 1-2 - 5,7 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Часто | Артралгия, включая боль в челюсти, миалгия | 1-4 - 7; 3-4 - 0,3 |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Часто | Дизурия | 1-2 - 1,6 |
| Другие заболевания мочеполовой системы | 1-2 - 1,9 | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Очень часто | Поваышенная утомляемость/недомогание | 1-4 - 36,7; 3-4 - 8,5 |
| Лихорадка | 1-4 - 13; 3-4 - 12,1 | |
| Часто | Боль, в том числе в месте опухоли | 1-4 - 3,8; 3-4 - 0,6 |
| Озноб | 1-2 - 3,8 | |
| Данные лабораторных и инструментальных исследований | ||
| Очень часто | Снижение массы тела | 1-4 - 25; 3-4 - 0,3 |
| Часто | Повышение массы тела | 1-2 - 1,3 |
Данные пострегистрационных наблюдений.
Парентеральное введение.
В ходе пострегистрационного применения винорелбина для в/в введения наблюдались следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях поступали из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. нет возможности достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием винорелбина.
Инфекции. Пневмония.
Со стороны иммунной системы. Анафилактическая реакция, зуд, крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы. Потеря глубоких сухожильных рефлексов, мышечная слабость, нарушение походки, головная боль.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Вестибулярные нарушения, нарушение слуха.
Со стороны сердца. Тахикардия.
Со стороны дыхательной системы. Отек легких.
Со стороны сосудов. Эмболия легочной артерии. ТГВ. артериальная гипертензия. артериальная гипотензия. гиперемия. вазодилатация.
Со стороны ЖКТ. Воспаление слизистой оболочки, дисфагия, панкреатит.
Со стороны кожи. Генерализованные кожные реакции (сыпь), ладонно-подошвенный синдром.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль в челюсти, миалгия, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Сыпь в месте введения (инъекции), крапивница, образование волдырей, шелушение кожи.
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: анамнестический радиационный феномен, дерматит, эзофагит.
Отклонения лабораторных показателей. Электролитный дисбаланс, включая гипонатриемию.
Прочие. Боль в опухоли, боль в спине, абдоминальная боль.
Пероральное введение.
Винорелбин для перорального приема применяется в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС. Наиболее часто в пострегистрационном периоде сообщалось о побочных реакциях со стороны крови и лимфатической системы, ЖКТ, инфекциях и инвазиях и общих расстройствах и нарушениях в месте введения. Эта информация согласуется с дорегистрационными наблюдениями.
Кроме того, при применении винорелбина для в/в введения в до- и пострегистрационный периоды наблюдались некоторые побочные реакции, о которых не сообщалось при применении винорелбина для перорального приема. Нельзя исключать, что данные реакции могут возникать как при пероральном применении винорелбина, так и при применении других алкалоидов барвинка.
Инфекции и инвазии. Нечасто - септицемия (очень редко с летальным исходом).
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - системные аллергические реакции в виде анафилаксии, анафилактического шока или реакций анафилактоидного типа.
Со стороны эндокринной системы. Частота неизвестна - синдром неадекватной секреции АДГ.
Со стороны сердца. Редко - ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда); очень редко - сердечная недостаточность и отек легких, однако причинно-следственная связь не установлена.
Со стороны сосудов. Нечасто - приливы крови и похолодание конечностей; редко - тяжелая артериальная гипотензия, коллапс.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: нечасто - бронхоспазм. как и при применении других алкалоидов барвинка. редко - интерстициальная пневмопатия. особенно у пациентов. получавших винорелбин в комбинации с митомицином.
Со стороны ЖКТ. Редко - панкреатит.
Со стороны кожи и подкожной ткани. Редко - генерализованные кожные реакции.
Год актуализации информации
Особые отметки: