Синдром Вольфрама

 Синдром Вольфрама. Это группа полиорганных заболеваний, вызванных генетическими причинами, включая сахарный диабет и несахарный диабет, нейросенсорную тугоухость и атрофию зрительных нервов. Другими компонентами синдрома могут быть расширение мочевыводящих путей, атаксия, миоклонус, приступы апноэ Диагноз ставится путем секвенирования гена WFS1. Дополнительное обследование включает биохимию крови (сахар, инсулин), магнитный резонанс гипофиза, аудиометрию, УЗИ, офтальмоскопию. Симптоматическое лечение: инсулинотерапия, антидиуретики, ноотропная терапия, слуховые аппараты. Возможна операция по улучшению слуха (CI).

 Как самостоятельное заболевание синдром изучен и описан американским врачом Д. Вольфрамом в 1938 году. Аббревиатура DIDMOAD-синдром образована первыми буквами классической тетрады признаков: несахарный диабет (Diabetes Mellitus), атрофия зрительного нерва. нервный диск (атрофия зрительного нерва) и глухота (глухота). Распространенность среди населения Европы составляет 1: 500 тыс., В США - 1: 100 тыс., А среди страдающих диабетом - 1: 730. Синдром Вольфрама имеет прогрессирующее течение и связан со смертью пациентов в молодом возрасте.

 Генетические механизмы синдрома Вольфрама были определены в 1998 году, когда был картирован ген WFS1, кодирующий одноименный белок вольфрама. Ген расположен на хромосоме 4 в локусе 16.1 (4p16.1) и имеет 8 экзонов. На сегодняшний день исследовано более 170 его мутаций, приведших к синдрому DIDMOAD. Чаще всего обнаруживаются точечные миссенс и нонсенс-мутации, делеции в 8 экзоне. Интерес других генов в развитии болезни изучается.
 В большинстве случаев синдром Вольфрама передается аутосомно-рецессивным образом (мутантные аллели должны быть получены от обоих родителей), однако некоторые мутации могут передаваться аутосомно-доминантно (для развития патологии достаточно одного дефектного аллеля, унаследованного от любого из родителей) . Было замечено, что вероятность иметь детей с синдромом Вольфрама выше в семьях, где родители находятся в близких отношениях.

 Вольфрам - это гидрофобный гликопротеин, который является компонентом мембраны эндоплазматической сети. Он участвует в регуляции стресса эндоплазматического ретикулума (ER) и внутриклеточного транспорта кальция в панкреатических и нервных клетках. Мутации в гене WFS1 вызывают структурный дефицит вольфрама и его неспособность поддерживать физиологические процессы на клеточном уровне.
 Инсулинпродуцирующие β-клетки поджелудочной железы и нейроны нервной ткани очень чувствительны к стрессу ЭПР, поэтому их дисфункция и апоптоз при синдроме Вольфрама развиваются первыми. Признаки инсулинозависимого неаутоиммунного сахарного диабета и атрофии ND отмечаются уже в течение первого десятилетия жизни.

 В зависимости от складывающейся клинической картины в генетике различают полную и неполную форму синдрома Вольфрама:
 • полная форма (классическая) включает четыре компонента (DM + ND + нейросенсорная тугоухость + MN потеря), что составляет чуть менее половины всех клинических наблюдений;
 • неполная форма может содержать любые 2 компонента синдрома, из которых диабет является обязательным, или 3 компонента (диабет обязательно и атрофия МН). Оба варианта вместе составляют чуть более 50%.

 Симптомы зависят от формы синдрома Вольфрама (полная, неполная) и его варианта. Также различаются сроки возникновения различных нарушений. Первое проявление (обычно в возрасте 4-6 лет) - сахарный диабет. Его течение характеризуется полиурией, жаждой, нестабильным уровнем сахара в крови, слабостью, часто вначале отмечается кетоацидоз. В течение года с момента постановки диагноза диабет, даже в первое десятилетие жизни, развивается атрофия головки зрительного нерва. При этом быстро и прогрессивно снижается острота зрения (вплоть до восприятия света), часто выявляются миопия, амблиопия и катаракта.
 Во втором десятилетии жизни развивается несахарный диабет и двусторонняя нейросенсорная тугоухость. Несмотря на удовлетворительную компенсацию диабета, пациенты отмечают усиление жажды, увеличение суточного объема мочи на 2 литра, учащение мочеиспускания до 20 и более раз в сутки. На ранних стадиях потеря слуха выявляется только с помощью аудиометрии, но через 5 и более лет она становится клинически значимой, а через 15 лет может достигать степени глухоты.
 Поздние проявления синдрома Вольфрама, которые появляются в третьем десятилетии, включают поражения мочевыводящих путей (МВП), центральной нервной системы, психические расстройства. Дисфункция МВП чаще всего проявляется атонией мочевого пузыря, пиелоэктазией, уретерогидронефрозом и хроническим пиелонефритом.
 В редких случаях возможны миоклонические судороги, атаксия и приступы апноэ. Некоторые пациенты с синдромом DIDMOAD страдают ХБП, олигофренией и депрессивными расстройствами. Другие сопутствующие заболевания включают первичный гипогонадизм, остеопороз, анемию, задержку роста и гиперкератоз.
 Ассоциированные симптомы: Жажда. Затруднение мочеиспускания у мужчин. Полиурия. Постоянная жажда. Сильная жажда. Странгурия. Судороги в ногах. Учащенное мочеиспускание.

 Раннее начало и прогрессирующее течение синдрома Вольфрама приводит к осложнениям в молодом возрасте, через 10-15 лет после начала патологии. При нарушении самоконтроля уровня сахара в крови может развиться кетоацидотическая кома. Длительная неудовлетворительная компенсация сахарного диабета связана с возникновением диабетической полинейропатии, микроангиопатии и нефропатии.
 Сильная потеря слуха и зрения, вплоть до слепоглухоты, делает пациентов тяжелыми формами инвалидности, которые зависят от внешнего ухода. Хроническая почечная недостаточность развивается на фоне поражения МВП. Укорачивается продолжительность жизни пациентов с синдромом Вольфрама.

 Впервые детские эндокринологи встречаются с пациентами с синдромом Вольфрама. Дальнейшее обследование и ведение пациентов осуществляет группа специалистов: офтальмолог, отоларинголог, невролог, генетик. Клиническими диагностическими критериями синдрома DIDMOAD являются наличие неаутоиммунного NIDDM и атрофии зрительного сосочка, развившейся в возрасте до 16 лет. Для подтверждения диагностической гипотезы используются:
 • Лабораторные методы. Минимальная необходимая лаборатория включает исследование углеводного обмена (глюкоза, HbA1c), гормональные исследования (инсулин, с-пептид, ADH), определение маркеров аутоиммунного диабета (AT к инсулину, AT к GAD, AT к β-клеткам поджелудочной железы) . Для оценки функции почек необходимо измерить диурез, выполнить ОАМ, пробу Зимницкого, пробу на микроальбуминурию, определение креатинина, мочевины в крови.
 • Неврологический комплекс. На магнитно-резонансной томографии головного мозга могут быть обнаружены следующие признаки: структурные и функциональные нарушения гипофиза, атрофия моста и мозжечка, умеренная гидроцефалия. Электронейромиография выявляет признаки полинейропатии конечностей.
 • Офтальмологическая диагностика. Выявлены нарушения рефракции (миопия), снижение остроты зрения. Офтальмоскопия выявляет побеление диска зрительного нерва, наличие миелиновых волокон и сужение артерий сетчатки.
 • Глухой осмотр. В раннем периоде синдрома Вольфрама аудиометрия выявляет потерю слуха только в высокочастотном диапазоне. Однако по мере прогрессирования заболевания потеря слуха может достигать 3-4 степени.
 • Сонография. Для выявления сопутствующих заболеваний внутренних органов органов проводится ультразвуковое исследование мочевыделительной системы (мочевой пузырь, почки), поджелудочной железы, половых органов, щитовидной железы. EchoCG работает, как указано.
 • Генодиагностика. Прямое секвенирование гена WFS1 обычно обнаруживает гетерозиготные мутации в восьмом или других кодирующих экзонах. Генетическое консультирование необходимо семьям, планирующим последующую беременность.

 На данный момент радикальных методов лечения нет. Генная терапия синдрома DIDMOAD проходит доклинические испытания. Поэтому пациентам предлагается симптоматическое лечение, предназначенное для поддержки наиболее пораженных органов и функций. С целью компенсации углеводного обмена назначается инсулинотерапия. Больным несахарным диабетом назначают антидиуретическую терапию десмопрессином.
 При инфекциях МВП назначают антибактериальную терапию. При затрудненном мочеиспускании самостоятельно проводится периодическая катетеризация мочевого пузыря и устанавливается цистостомия. Пациентам с нервно-психическими расстройствами назначают ноотропы, антидепрессанты. Снижение слуха корректируется установкой слухового аппарата, возможна кохлеарная имплантация.

 Прогноз течения болезни неблагоприятный. Все возникшие нарушения постоянно прогрессируют, приводя к развитию осложнений, потере возможности самостоятельного ухода. Люди с синдромом Вольфрама редко живут дольше 30-40 лет. Основные причины смерти: аспирационная пневмония, дыхательная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, суицид.
 Профилактика включает в себя избежание близкородственных браков, генетическое консультирование пар с родственниками или детьми с синдромом DIDMOAD. Ранняя диагностика и правильное лечение заболевания необходимы для улучшения качества и продления жизни.

 1. Синдром Вольфрама (клиническое наблюдение)/ Силкина М.И., Белякова Н.А., Ларева А.В., Коновалова О.В., Руденко Е.В. Верхневолжский медицинский журнал. 2016. Т. 15, вып. 3.
 2. Синдром Вольфрама, неполная форма. Клинический случай/ Дианов О. А., Лаврова Е.А., Мальцев В.В., Олейник Д.А. Проблемы эндокринологии. 2019. -Т. 65, №1.
 3. DIDMOAD синдром. Клинический разбор/ Табеева И., Белая Ж.Е., Арутюнян Д.Б., Никонова Т.В., Смирнова О.М. Сахарный диабет. 2004.
 4. Клинические варианты и молекулярная основа DIDMOAD-синдрома. Автореферат диссертации/ Гришина Д.П. 2013.