Синдром Корнелии де Ланге

• МКБ-10
• Q87.1 Синдромы врожденных аномалий, проявляющихся преимущественно карликовостью

 Синдром Корнелии де Ланге. Это генетически обусловленное мультисистемное заболевание, которое включает множественные аномалии развития и умственную отсталость. Фенотипические признаки синдрома представлены микробрахицефалией, низкой линией роста волос, тонкими сросшимися бровями, широкой впалой переносицей, микрогенией и Характеризуется низким ростом, возможными врожденными пороками (ИБС, мочеполовые аномалии, стеноз привратника, диафрагмальная грыжа). При постановке диагноза учитываются клинические критерии и результаты генетического тестирования. Детям с данной патологией требуется симптоматическая терапия, дефектологическая помощь.

 Синдром, характеризующийся комплексом стигм дизэмбриогенеза, пороками развития и умственной неполноценностью, был описан в 1916 г. доктором медицины В. Брахманом. Однако свое официальное название заболевание получило в честь педиатра из Амстердама Корнелии де Ланге, которая подробно описала сразу два клинических наблюдения в 1933 г. В литературе наряду с общепринятым - синдром Корнелии де Ланге - встречаются названия «синдром Брахмана де Ланге», «амстердамская карликовость/нанизм». Патология регистрируется с частотой 1:10000-1:30000, распространенность не имеет географических, расовых и гендерных различий.

 Синдром характеризуется генетической неоднородностью, в настоящее время известно три гена, ответственных за данную патологию. Около 50% описанных случаев связаны с дефектами гена NIPBL, кодирующего белок делангина (5p13.2), около 5% - с мутациями в гене когезинового комплекса SMC1A (Xp11.22). Один известный случай связан с нарушением другой субъединицы когезина, кодируемой SMC3 (10q25). Примерно в 40% случаев синдром Корнелии де Ланге вызывается неизвестными мутациями, которые еще не подсчитаны.
 Большинство мутаций NIPBL появляются снова, поэтому больные дети чаще рождаются от генетически здоровых родителей. Однако известны случаи семейных случаев с аутосомно-доминантным наследованием. Ген SMC1A расположен на X-половой хромосоме - при его дефектах наследование связано с полом (мужчины болеют, женщины - гетерозиготные носители).

 Спонтанные патологические изменения генетического материала могут быть вызваны следующими факторами:
 • интоксикации и инфекции беременной, перенесенной в I триместре;
 • эндокринопатии беременной;
 • медицина (в том числе цитостатики), лучевое воздействие на плод;
 • тесно связанный брак;
 • поздние роды (у женщин старше 35 лет).
 При отсутствии генетических мутаций у родителей риск повторного рождения ребенка с синдромом Брахмана де Ланге в семье составляет 2-5%.

 Молекулярная основа патологии - нарушение функционирования белков комплекса когезии. Кохины играют важную роль в процессе деления клеток. Они находятся в хромосоме, связывая и удерживая вместе две сестринские хроматиды. Другими не менее важными функциями сцепления являются репарация ДНК и регуляция экспрессии генов.
 По-видимому, воздействие различных мутагенных факторов в критические периоды приводит к неправильному делению клеток и отложению органов. Патологическое исследование выявляет значительные изменения в головном мозге: аплазию глазной коры, недоразвитие борозды Роланда, задержку миелинизации и миелодегенерацию. Кроме того, обнаруживаются пороки развития почек, надпочечников, гонад, сердца, гипоплазия тимуса.

 По выраженности фенотипических проявлений выделяют 2 варианта синдрома Корнелии де Ланге. Они различаются как проявлением внешних симптомов, так и жизненным прогнозом:
 • классический. Значительная задержка внутриутробного развития, грубые пороки развития и тяжелая умственная отсталость;
 • доброкачественный. Аномалии лица и скелета без грубых пороков развития внутренних органов, пограничные ЗПР. Дефекты генов SMC3 и SMC1A коррелируют с доброкачественным течением синдрома.

 Малыши с синдромом Корнелии де Ланге рождаются с низкими показателями роста и веса: средний вес 2100-2300 г, малоподвижны, редко выражают свои потребности плачем. С первых дней отмечается медленное сосание груди, частые срыгивания, диспептические расстройства. Эти проблемы часто вынуждают ребенка кормить через назогастральный зонд или гастростомический зонд. Дети часто страдают рецидивирующими респираторными инфекциями. Физическое и психомоторное развитие ниже возрастной нормы.
 Внешний вид ребенка очень своеобразный. Перечисленные черепно-лицевые дисморфии входят в число основных критериев диагностики патологии:
 • аномалии черепа и лицевого скелета: микро- и брахицефалия, готическое небо, волчья пасть, микрогнатия;
 • черты лица: аккуратно сросшиеся брови, длинные ресницы, широкая переносица с седловидной деформацией и широкими ноздрями, низко посаженные уши, тонкие губы с опущенными уголками;
 • аномалии кожи и ее придатков: на голове - густые волосы с невысокой линией роста, на теле - гипертрихоз, кожа мраморная.
 Ассоциированные симптомы: Деформация пальцев рук. Деформация суставов. Ограниченный словарный запас.

 Грудь воронкообразная, шея короткая. В области позвоночника наблюдаются такие дефекты, как расщелина позвоночника, люмбаризация или сакрализация позвонков. Наблюдаются гипоплазия кистей и стоп, пороки развития пальцев (клинодактилия, синдактилия, олигодактилия), контрактуры суставов, дисплазия и врожденный вывих бедра. Задержка роста продолжается и во взрослой жизни: мужчины с амстердамским нанизмом имеют рост около 156 женщины - 131.
 Пациенты с классической формой синдрома Корнелии де Ланге имеют интеллектуальные нарушения в степени слабоумия или сильной слабости. При легкой форме интеллектуальный дефект выражен нечетко - пациенту поставлен диагноз ХБП. У четверти пациентов наблюдается эпизодический судорожный синдром.
 Особенности поведения представлены синдромом гиперактивности, тревожности, признаками ОКР. Отмечаются агрессивность по отношению к окружающим, аутоагрессия и самоповреждение, стереотипные действия. Речевые расстройства носят системный характер, страдает речевое общение, возникает ринолалия при небных расщелинах.
 Распространенные проблемы со стороны зрительной системы - миопия, птоз век и блефарит. Реже диагностируют косоглазие и микрорнеу, в единичных случаях обнаруживают катаракту и глаукому. В тяжелых случаях синдрома Корнелии де Ланге высок риск отслоения сетчатки и атрофии зрительного нерва.
 Почти в половине случаев синдром сопровождается врожденными пороками сердца: дефектами перегородок сердца (аорто-легочной, межжелудочковой, межпредсердной), коарктацией аорты, тетрадой Фалло. Аномалии развития желудочно-кишечного тракта чаще всего представлены гастроэзофагеальным рефлюксом (90%), диафрагмальной грыжей (2%), стенозом привратника (4%), может выявляться неполное опорожнение кишечника (10%). Частые патологии мочеполовой системы - поликистозная или подковообразная почка, гидронефроз, двурогая матка, неопущение яичек, гипоспадия. Характерна задержка полового развития.

 Тяжелые варианты синдрома связаны с несовместимыми с жизнью пороками развития и смертью новорожденных вскоре после рождения. При более легком течении рецидивирующий гайморит, средний отит с последующим развитием кондуктивной тугоухости могут тормозить развитие ребенка. На фоне гастроэзофагеального рефлюкса нередко возникают анемия, аспирационная пневмония, стеноз пищевода, иногда пищевода Барретта, аденокарциномы. В повседневной жизни пациенты с синдромом Корнелии де Ланге нуждаются в заботе и всесторонней помощи. Они требуют специальной подготовки и дефектологического сопровождения.

 При рождении диагностическая гипотеза о наличии у ребенка синдрома Корнелии де Ланге может быть выдвинута на основании визуально обнаруживаемых дефектов. Новорожденного необходимо обследовать у неонатолога, детского кардиолога, хирурга, невролога. Консультации челюстно-лицевого хирурга, эндокринолога, ортопеда, логопеда проводятся в плановом порядке. Диагностическая тактика включает:
 • Антропометрия. При рождении и в раннем детстве проводятся регулярные измерения длины (роста), веса тела и окружности головы. Все антропометрические показатели ниже возрастных норм (<5 перцентиль).
 • Обследование сердечно-сосудистой системы. ЭхоС, ЭКГ позволяет выявить наличие пороков сердца. При необходимости могут потребоваться инвазивные исследования: катетеризация сердца, вентрикулография и.
 • Обследование желудочно-кишечного тракта. Для выявления ГЭРБ и морфологических изменений пищевода показана ФГДС под анестезией. Чтобы исключить возможные аномалии кишечника, требуется рентгенография с барием.
 • Психоневрологическая диагностика. При первичном осмотре определяются рефлексы, мышечный тонус и уровень психомоторного развития. В дальнейшем исследуются НСГ, ЭЭГ, рентгенография костей черепа, МРТ головного мозга.
 • Другие экзамены. Для выявления аномалий органов проводится УЗИ брюшной полости, почек и половых органов. Обязательно проверка функции зрения (рефрактометрия, офтальмоскопия, биомикроскопия), слуха (отоскопия, аудиограмма, слуховая ВП). Скелетные аномалии выявляются с помощью рентгена костей и позвоночника.
 • Молекулярные тесты. Генодиагностика синдрома предполагает консультирование семьи у генетика с выполнением кариотипа больного ребенка, поиском мутаций в генах NIPBL и SMC1A.
 Выявление синдрома возможно в пренатальной фазе в контексте пренатального ультразвукового обследования и фетометрии плода. УЗИ-маркеры патологии - ЗВУР, особенности черепа, аномалии конечностей. С помощью УЗИ можно обнаружить ИБС, диафрагмальную грыжу и другие аномалии органов плода.

 При проведении обследования необходимо исключить другие заболевания со схожими фенотипическими характеристиками:
 • алкогольный синдром плода;
 • трисомия 3q;
 • синдром Фринса;
 • синдром Нунана;
 • синдром Прадера-Вилли;
 • Синдром Рубинштейна-Тейби.

 Тактика зависит от комплекса выявленных дефектов, от степени их влияния на качество жизни ребенка, от его социализации. Сначала проводится лечение патологий, которые могут привести к дестабилизации состояния:
 • Желудочно-кишечный рефлюкс. Разработка диеты, прием антацидов и блокаторов Н2-гистамина по показаниям - фундопликация.
 • Сердечные пороки. Ушивание / восстановление дефектов перегородки, дилатация или резекция коарктации аорты, коррекция тетрады Фалло.
 • Неврологические проблемы. Использование противосудорожных средств, анксиолитиков, СИОЗС, средний курс лечения.
 • Аномалии мочеполовой системы. Орхипексия, коррекция гипоспадии, пластика гидронефроза, коррекция пузырно-мочеточникового рефлюкса.
 • Расщелина неба. Уранопластика, велофарингопластика.
 • Скелетные аномалии. Физиотерапия, массаж, физиотерапия для предотвращения контрактур суставов.
 Потеря слуха корректируется с помощью слуховых аппаратов, нарушения зрения - с помощью очков, аппаратных методик. В программу педагогической поддержки ребенка обязательно должны входить занятия с дефектологом, психологом, логопедом. Терапия гормоном роста малоэффективна.

 Из-за большого количества аномалий развития средняя продолжительность жизни людей с синдромом Корнелии де Ланге ниже, чем у населения в целом. Однако при благоприятном варианте пациенты могут дожить до 50-60 лет. Пациентам требуется социальная и психологическая поддержка, реабилитация на работе, помощь по самообслуживанию. Из-за существующего иммунодефицита важно предотвращать инфекции.
 Профилактика генетического синдрома требует исключения кровнородственных браков и ответственного планирования беременности. Беременным следует пройти лабораторное и ультразвуковое обследование и, при необходимости, инвазивную пренатальную диагностику.

 1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Корнелии де Ланге. 2015.
 2. Синдром Корнелии де Ланге: клиника, диагностика, лечение (случай из практики)/ Бугаенко О.А., Сиротченко Т.А., Бондаренко Г.Г., Вельковская М.М. Медицинский вестник Юга России. 2018.
 3. Синдром Корнелии де Ланге у детей/ Бубневич // Проблемы здоровья и экологии. 2016.
 4. Клиническое наблюдение глубоконедоношенного ребенка с синдромом Корнелии де Ланге/ Никитина И.В.,Ионов О. В и // Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. 2018.

• Стандарт специализированной медицинской помощи детям при задержке роста
• Стандарт первичной медико-санитарной помощи детям при задержке роста
• Стандарт специализированной медицинской помощи детям при задержке полового развития