Лемтрада

Побочные эффекты Alemtuzumab.

 Следующие серьезные нежелательные явления описаны в разделе «Меры предосторожности»:
 - аутоиммунные заболевания;
 - инфузионные реакции;
 - инсульт и расслоение церебральных артерий;
 - злокачественные новообразования;
 - иммунная тромбоцитопеническая пурпура;
 - гломерулярная нефропатия, включая болезнь с образованием антител к базальной мембране клубочков (анти-ГМБ-болезнь - гломерулонефрит, обусловленный антителами к гломерулярной базальной мембране);
 - нарушения функции щитовидной железы;
 - другие аутоиммунные цитопении;
 - аутоиммунный гепатит;
 - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;
 - приобретенная гемофилия A;
 - инфекционные заболевания;
 - прогрессирующая мультифокальная (многоочаговая) лейкоэнцефалопатия;
 - острый некалькулезный холецистит;
 - пневмонит.
 Данные клинических исследований.
 Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. частота нежелательных явлений. наблюдаемая в клинических исследованиях одного ЛС. не может быть напрямую сопоставлена с частотой в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
 В общей сложности 811 пациентов с рецидивирующими формами течения рассеянного склероза получали алемтузумаб в контролируемых клинических исследованиях (исследование 1 и исследование 2). Возраст пациентов составлял от 18 до 55 лет, 65% пациентов составляли женщины, 92% пациентов являлись представителями европеоидной расы. В общей сложности 811 пациентов получили 1-й цикл терапии, а 789 пациентов получили 2-й цикл терапии через 12 мес. Общий период последующего наблюдения в контролируемых исследованиях составлял 1622 пациенто-лет.
 В клинических исследованиях рассеянного склероза (контролируемых и открытых расширенных) в общей сложности 1217 пациентов получали алемтузумаб. Приблизительно 60% пациентов получили в общей сложности 2 цикла терапии и приблизительно 24% пациентов получили в общей сложности 3 цикла терапии. другие пациенты получили в общей сложности 4 или более циклов терапии. хотя данные о пациентах. получивших более 3 циклов терапии. ограничены. Общий период последующего наблюдения составлял 6858 пациенто-лет. Медиана наблюдения за пациентами составляла 6 лет с момента введения первой дозы алемтузумаба, при этом приблизительно 14% пациентов наблюдались не менее 7 лет.
 Наиболее распространенные побочные эффекты.
 В контролируемых клинических исследованиях наиболее часто возникающими побочными эффектами при применении алемтузумаба (по крайней мере у 10% пациентов и чаще. чем при применении интерферона бета-1a) были кожная сыпь. головная боль. пирексия. назофарингит. тошнота. инфекции мочевыводящих путей. повышенная утомляемость. бессонница. инфекции верхних дыхательных путей. инфекции. вызванные вирусом герпеса. крапивница. зуд. нарушения функции щитовидной железы. грибковые инфекции. артралгия. боль в конечностях. боль в спине. диарея. синусит. орофарингеальная боль. парестезия. головокружение. абдоминальная боль. приливы крови/жара к лицу и рвота.
 В таблице 3 перечислены побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥5% пациентов, получавших алемтузумаб в исследованиях 1 и 2, с той же или более высокой частотой, чем при применении интерферона бета-1a.
 Таблица 3.
 Побочные эффекты по результатам объединенных контролируемых препаратом сравнения с активной субстанцией исследований продолжительностью 2 года у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой течения рассеянного склероза.

Побочные эффекты	Алемтузумаб (n=811)%	Интерферон бета-1a 44 мкг (n=389)%
Кожная сыпь	53	6
Головная боль	52	23
Пирексия	29	9
Назофарингит	25	19
Тошнота	21	9
Инфекции мочевыводящих путей	19	8
Повышенная утомляемость	18	13
Бессонница	16	15
Инфекции верхних дыхательных путей	16	13
Инфекции, вызванные вирусом герпеса	16	3
Крапивница	16	2
Зуд	14	2
Нарушения функции щитовидной железы	13	3
Грибковые инфекции	13	4
Атралгия	12	9
Боль в конечностях	12	9
Боль в спине	12	8
Диарея	12	6
Синусит	11	8
Орофарингеальная боль	11	5
Парестезия	10	8
Головокружение	10	5
Абдоминальная боль	10	5
Приливы крови/жара к лицу	10	4
Рвота	10	3
Кашель	9	4
Озноб	9	3
Дисгевзия	8	7
Грипп	8	6
Дерматит	8	5
Диспепсия	8	4
Наличие крови в моче	8	3
Одышка	8	1
Тахикардия	8	1
Тревожность	7	6
Мышечная слабость	7	6
Бронхит	7	4
Дискомфорт в грудной клетке	7	2
Мышечные спазмы	6	5
Миалгия	6	5
Снижение количества лимфоцитов сD4+	6	2
Снижение количества лимфоцитов сD8+	6	2
Астения	5	4
Снижение количества Т-лимфоцитов	5	3
Эритема	5	2
Периферические отеки	5	2
Носовое кровотечение	5	2
Боль в шее	5	2
Аномальное маточное кровотечение	5	1

 Лимфопения.
 Практически у всех (99,9%) пациентов, получавших алемтузумаб в клинических исследованиях рассеянного склероза, наблюдалась лимфопения. Самое низкое количество лимфоцитов наблюдалось приблизительно через 1 мес после каждого цикла терапии. Среднее количество лимфоцитов через 1 мес после 1-го и 2-го циклов терапии алемтузумабом составляло 0,25·10⁹/л (диапазон: 0,02-2,30·10⁹/л) и 0,32·10⁹/л (диапазон: 0,02-1,81·10⁹/л) соответственно. Общее количество лимфоцитов увеличивалось и достигало НГН через 6 мес после каждого цикла терапии алемтузумабом приблизительно у 40% пациентов и через 12 мес после каждого цикла терапии приблизительно у 80% пациентов ( см «Фармакология»).
 Суицидальные мысли или суицидальное поведение.
 В клинических исследованиях у 0,6% пациентов в группах лечения алемтузумабом и интерфероном бета-1a наблюдались случаи возникновения суицидальных мыслей или попыток самоубийства. Ни в одной из групп лечения в клинических исследованиях не было завершенных самоубийств. Суицидальное поведение или суицидальные мысли наблюдались у пациентов как с психическими расстройствами или нарушениями функции щитовидной железы в анамнезе, так и без них. Пациентам следует немедленно сообщать лечащему врачу о любых симптомах депрессии или случаях возникновения суицидальных мыслей.
 Иммуногенность.
 Как и любые другие ЛС белкового происхождения (белковые терапевтические ЛС), алемтузумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Частота выявления антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности используемого метода анализа. Кроме того. наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая ингибирующие антитела) может зависеть от целого ряда факторов. включая методику анализа и обработки образцов. время забора образцов. применение сопутствующих ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к алемтузумабу с частотой выявления антител к другим ЛС может быть ошибочным.
 С помощью ферментсвязанного иммуносорбентного исследования и анализа конкурентного связывания. связывающие антитела к алемтузумабу были обнаружены у 62. 67 и 29% пациентов. получавших лечение алемтузумабом. на 1. 3 и 12-м мес 1-го цикла терапии. и у 83. 83 и 75% пациентов. получавших лечение алемтузумабом. на 13. 15 и 24-м мес 2-го цикла терапии. Образцы, которые дали положительный результат на связывающие антитела, дополнительно оценивали на наличие признаков ингибирования in vitro методом проточной цитофлуориметрии (проточной цитометрии). Нейтрализующие антитела были обнаружены у 87. 46 и 5% пациентов с положительным результатом на связывающие антитела на 1. 3 и 12-м мес 1-го цикла терапии и у 94. 88 и 42% пациентов с положительным результатом на связывающие антитела на 13. 15 и 24-м мес 2-го цикла терапии. Антитела к алемтузумабу приводили к снижению концентрации алемтузумаба в течение 2-го, но не 1-го цикла терапии. По результатам 2 циклов терапии. в клинических исследованиях не было получено доказательств того. что наличие связывающих или ингибирующих антител к алемтузумабу оказывает значительное влияние на клинические результаты. общее количество лимфоцитов или возникновение побочных эффектов. Высокие титры антител к алемтузумабу. которые наблюдались у 13 пациентов. были связаны с неполным исчезновением лимфоцитов после 3-го или 4-го циклов терапии. однако явного влияния наличия антител к алемтузумабу на клиническую эффективность или профиль безопасности алемтузумаба не наблюдалось.
 Данные пострегистрационного применения.
 В ходе пострегистрационного периода применения алемтузумаба были выявлены следующие побочные эффекты. Поскольку информация об этих побочных эффектов поступает из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием алемтузумаба.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Приобретенная гемофилия A ( см «Меры предосторожности»), нейтропения, тромбоцитопения.
 Со стороны мозгового кровообращения. Инсульт, включая геморрагический и ишемический и расслоение церебральных артерий ( см «Меры предосторожности»).
 Со стороны ЖКТ. Холецистит, включая некалькулезный и острый некалькулезный ( см «Меры предосторожности»).
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Аутоиммунный гепатит, вирусный гепатит ( см «Меры предосторожности»).
 Инфекции и инвазии. Оппортунистические инфекции, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия ( см «Меры предосторожности»).
 Со стороны иммунной системы. Аутоиммунный гепатит, васкулит, синдром Гийена-Барре, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз ( см «Меры предосторожности»), саркоидоз.
 Со стороны дыхательной системы. Легочно-альвеолярное кровоизлияние ( см «Меры предосторожности»).