|
|
Другие названия и синонимы
Amlodipine+Lisinopril.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
C09BB03 Лизиноприл и амлодипин.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Характеристика вещества
Комбинация (БКК + ингибитор АПФ).
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Комбинация, содержащая лизиноприл и амлодипин.
Лизиноприл. Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез ПГ. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у пациентов с ХСН. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую РААС. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.
Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.
Действие начинается через 1 ч после приема внутрь. Максимальный антигипертензивный эффект определяется через 6 ч и сохраняется в течение 24 При артериальной гипертензии антигипертензивный эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес. При резкой отмене лизиноприла не отмечено выраженное повышение АД.
Несмотря на первичный эффект, проявляющийся в воздействии на РААС, лизиноприл эффективен и при артериальной гипертензии с низкой активностью ренина. Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.
Амлодипин. Производное дигидропиридина, БКК, оказывает антиангинальное и антигипертензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).
Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в тч вызванный курением). У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.
Амлодипин оказывает длительный дозозависимый антигипертензивный эффект. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента лежа и стоя). Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко. Не вызывает снижение толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияние на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 длительность эффекта - 24.
Амлодипин + лизиноприл. Комбинация лизиноприла с амлодипином позволяет предупредить развитие возможных нежелательных эффектов, вызванных одним из действующих веществ. Так, БКК, непосредственно расширяя артериолы, могут приводить к задержке натрия и жидкости в организме, и следовательно, могут активизировать РААС. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс.
Фармакокинетика.
Лизиноприл.
Всасывание. После приема внутрь лизиноприл всасывается из ЖКТ, его абсорбция варьирует от 6 до 60%. Биодоступность составляет 29%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла.
Распределение. Почти не связывается с белками плазмы крови. maxCmax в плазме крови - 90 нг/мл, достигается через 6-7 Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая.
Метаболизм. Лизиноприл не биотрансформируется в организме.
Выведение. Выводится почками в неизмененном виде. 1/2T1/2 составляет 12,6.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста.
ХСН. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрацию в плазме крови у здоровых добровольцев, при этом отмечается увеличение maxTmax в плазме крови и удлинение 1/2T1/2.
Лизиноприл выводится из организма путем гемодиализа.
Амлодипин.
Всасывание. После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью (90%) абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность амлодипина составляет 64-80%. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.
Распределение. Бóльшая часть амлодипина, находящегося в крови (95-98%), связывается с белками плазмы крови. maxCmax в сыворотке крови наблюдается через 6-10 ssCss достигается после 7-8 дней терапии. Средний dVd составляет 20 л/кг, что указывает на то, что бóльшая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови.
Метаболизм. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта первого прохождения. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.
Выведение. Выведение состоит из двух фаз, 1/2T1/2 конечной фазы - 30-50 Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - в виде метаболитов через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг; 0,42 л/ч/кг).
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью увеличение 1/2T1/2 предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (T1/2 - до 60 ч).
Почечная недостаточность не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.
Амлодипин проникает через ГЭБ. При гемодиализе не удаляется.
Амлодипин + лизиноприл.
Взаимодействие между действующими веществами, входящими в состав комбинации амлодипин + лизиноприл, маловероятно. Величины AUC, maxTmax и maxCmax, 1/2T1/2 не изменяются по сравнению с показателями каждого отдельно взятого действующего вещества. Прием пищи не влияет на всасывание действующих веществ.
Комбинация, содержащая лизиноприл и амлодипин.
Лизиноприл. Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез ПГ. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у пациентов с ХСН. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую РААС. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.
Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.
Действие начинается через 1 ч после приема внутрь. Максимальный антигипертензивный эффект определяется через 6 ч и сохраняется в течение 24 При артериальной гипертензии антигипертензивный эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес. При резкой отмене лизиноприла не отмечено выраженное повышение АД.
Несмотря на первичный эффект, проявляющийся в воздействии на РААС, лизиноприл эффективен и при артериальной гипертензии с низкой активностью ренина. Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.
Амлодипин. Производное дигидропиридина, БКК, оказывает антиангинальное и антигипертензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).
Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в тч вызванный курением). У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.
Амлодипин оказывает длительный дозозависимый антигипертензивный эффект. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента лежа и стоя). Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко. Не вызывает снижение толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияние на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 длительность эффекта - 24.
Амлодипин + лизиноприл. Комбинация лизиноприла с амлодипином позволяет предупредить развитие возможных нежелательных эффектов, вызванных одним из действующих веществ. Так, БКК, непосредственно расширяя артериолы, могут приводить к задержке натрия и жидкости в организме, и следовательно, могут активизировать РААС. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс.
Фармакокинетика.
Лизиноприл.
Всасывание. После приема внутрь лизиноприл всасывается из ЖКТ, его абсорбция варьирует от 6 до 60%. Биодоступность составляет 29%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла.
Распределение. Почти не связывается с белками плазмы крови. maxCmax в плазме крови - 90 нг/мл, достигается через 6-7 Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая.
Метаболизм. Лизиноприл не биотрансформируется в организме.
Выведение. Выводится почками в неизмененном виде. 1/2T1/2 составляет 12,6.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста.
ХСН. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрацию в плазме крови у здоровых добровольцев, при этом отмечается увеличение maxTmax в плазме крови и удлинение 1/2T1/2.
Лизиноприл выводится из организма путем гемодиализа.
Амлодипин.
Всасывание. После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью (90%) абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность амлодипина составляет 64-80%. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.
Распределение. Бóльшая часть амлодипина, находящегося в крови (95-98%), связывается с белками плазмы крови. maxCmax в сыворотке крови наблюдается через 6-10 ssCss достигается после 7-8 дней терапии. Средний dVd составляет 20 л/кг, что указывает на то, что бóльшая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови.
Метаболизм. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта первого прохождения. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.
Выведение. Выведение состоит из двух фаз, 1/2T1/2 конечной фазы - 30-50 Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - в виде метаболитов через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг; 0,42 л/ч/кг).
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью увеличение 1/2T1/2 предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (T1/2 - до 60 ч).
Почечная недостаточность не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.
Амлодипин проникает через ГЭБ. При гемодиализе не удаляется.
Амлодипин + лизиноприл.
Взаимодействие между действующими веществами, входящими в состав комбинации амлодипин + лизиноприл, маловероятно. Величины AUC, maxTmax и maxCmax, 1/2T1/2 не изменяются по сравнению с показателями каждого отдельно взятого действующего вещества. Прием пищи не влияет на всасывание действующих веществ.
Показания к применению
|
|
Используется в лечении
Противопоказания
Повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ. Повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина. Отек Квинке в анамнезе. В тч на фоне применения ингибиторов АПФ. Наследственный или идиопатический ангионевротический отек. Гемодинамически значимый стеноз аорты или митрального клапана. Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм ). Кардиогенный шок. Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала). Сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (в течение первых 28 дней). Одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2). Беременность. Период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Ограничения к использованию
Тяжелая почечная недостаточность; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией; состояние после трансплантации почки; азотемия; гиперкалиемия; первичный гиперальдостеронизм; нарушение функции печени; артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания (в тч недостаточность мозгового кровообращения); ишемическая болезнь сердца; коронарная недостаточность; синдром слабости синусного узла (выраженная брадикардия, тахикардия); хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA; аортальный стеноз; митральный стеноз; острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после инфаркта миокарда); аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в тч склеродермия, системная красная волчанка); угнетение костномозгового кроветворения; сахарный диабет; диета с ограничением поваренной соли; гиповолемические состояния (в тч в результате диареи, рвоты); пожилой возраст; гемодиализ с применением высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (AN69); проведение афереза ЛПНП; проведение десенсибилизации пчелиным или осиным ядом.
При беременности и кормлении грудью
Применение не рекомендуется во время беременности. При диагностировании беременности прием комбинации следует немедленно прекратить.
Прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативном влиянии на плод в случае применения во время I триместра беременности нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.
Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена, поэтому применение амлодипина не рекомендуется во время беременности.
Лизиноприл проникает через плаценту и может выделяться с грудным молоком. Отсутствуют данные, свидетельствующие о выделении амлодипина в грудное молоко. Однако известно, что другие БКК - производные дигидропиридина, экскретируются с грудным молоком.
Применение комбинации в период кормления грудью не рекомендуется. При необходимости применения в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.
Прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативном влиянии на плод в случае применения во время I триместра беременности нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.
Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена, поэтому применение амлодипина не рекомендуется во время беременности.
Лизиноприл проникает через плаценту и может выделяться с грудным молоком. Отсутствуют данные, свидетельствующие о выделении амлодипина в грудное молоко. Однако известно, что другие БКК - производные дигидропиридина, экскретируются с грудным молоком.
Применение комбинации в период кормления грудью не рекомендуется. При необходимости применения в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.
Побочные эффекты
Частота побочных реакций у пациентов, получавших комбинированную терапию, была не выше, чем у пациентов, получавших одно из действующих веществ. Побочные реакции соответствовали полученным ранее данным по амлодипину и/или лизиноприлу. Побочные реакции были легкими, транзиторными и редко требовали отмены лечения. Наиболее часто встречающимися побочными реакциями при приеме комбинации амлодипин + лизиноприл были: головная боль (8%), кашель (5%) и головокружение (3%).
Частота побочных реакций приведена отдельно для лизиноприла и амлодипина.
Данные представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA и со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).
Амлодипин.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - повышенная чувствительность.
Со стороны метаболизма и питания. Очень редко - гипергликемия.
Со стороны психики. Нечасто - бессонница, необычные сновидения, изменение настроения, повышенная возбудимость, депрессия, тревожность; редко - апатия, ажитация.
Со стороны нервной системы. Часто - сонливость, головокружение, головная боль; нечасто - обморок (синкопе), тремор, дисгевзия (нарушение вкуса), гипестезия, парестезия; редко - мигрень; очень редко - периферическая нейропатия, атаксия, амнезия, паросмия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.
Со стороны органа зрения. Часто - нарушение зрения (включая диплопию); нечасто - ксерофтальмия, конъюктивит, боль в глазах.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум в ушах.
Со стороны сердца. Часто - ощущение сердцебиения; нечасто - аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию); редко - усугубление течения ХСН; очень редко - инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов. Часто - гиперемия кожи; нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; очень редко - васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - одышка; нечасто - ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе, тошнота, диспепсия, изменение режима дефекации (включая диарею и запор); нечасто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, повышение аппетита; редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - гепатит, желтуха, холестаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожная сыпь, пурпура, кожный зуд, ксеродермия, крапивница; редко - дерматит; очень редко - мультиформная эритема, ангионевротический отек, повышенное потоотделение, холодный пот, алопеция, изменение цвета кожи.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто - судороги в мышцах; нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - дизурия (расстройство мочеиспускания), никтурия, увеличение мочеиспускания.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - импотенция, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - отеки; часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в груди, боль, недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; очень редко - повышение активности печеночных ферментов.
Лизиноприл.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко - угнетение костно-мозгового кроветворения, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия, лимфаденопатия; частота неизвестна - эозинофилия, лейкоцитоз.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - васкулит, повышение титра антинуклеарных антител.
Со стороны метаболизма и питания. Очень редко - гипогликемия.
Со стороны психики. Нечасто - лабильность настроения, нарушение сна; редко - нарушения психики.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - системное головокружение, парестезия, дисгевзия (нарушение вкуса), судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко - спутанность сознания.
Со стороны сердца. Нечасто - инфаркт миокарда, нарушение AV-проводимости, брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, усугубление течения ХСН, боль в груди.
Со стороны сосудов. Часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - нарушение мозгового кровообращения, синдром Рейно.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - сухой кашель; нечасто - ринит; редко - одышка; очень редко - бронхоспазм, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, синусит.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - диарея, рвота; нечасто - боль в животе, тошнота, расстройство пищеварения; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, ангионевротический отек кишечника.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - печеночная недостаточность, гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - аллергические реакции/ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, кожная сыпь, кожный зуд, фотосенсибилизация; редко - псориаз, уртикарная сыпь, алопеция; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, вульгарная пузырчатка, повышенное потоотделение, псевдолимфома кожи1.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Редко - артралгия, миалгия, артрит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия/анурия; частота неизвестна - протеинурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - импотенция; редко - гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - анорексия.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия, повышение активности печеночных ферментов; редко - снижение Hb и гематокрита, эритропения, гипербилирубинемия, гипонатриемия.
1Сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса, который может включать все или некоторые из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.
Частота побочных реакций приведена отдельно для лизиноприла и амлодипина.
Данные представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA и со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).
Амлодипин.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - повышенная чувствительность.
Со стороны метаболизма и питания. Очень редко - гипергликемия.
Со стороны психики. Нечасто - бессонница, необычные сновидения, изменение настроения, повышенная возбудимость, депрессия, тревожность; редко - апатия, ажитация.
Со стороны нервной системы. Часто - сонливость, головокружение, головная боль; нечасто - обморок (синкопе), тремор, дисгевзия (нарушение вкуса), гипестезия, парестезия; редко - мигрень; очень редко - периферическая нейропатия, атаксия, амнезия, паросмия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.
Со стороны органа зрения. Часто - нарушение зрения (включая диплопию); нечасто - ксерофтальмия, конъюктивит, боль в глазах.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум в ушах.
Со стороны сердца. Часто - ощущение сердцебиения; нечасто - аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию); редко - усугубление течения ХСН; очень редко - инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов. Часто - гиперемия кожи; нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; очень редко - васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - одышка; нечасто - ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе, тошнота, диспепсия, изменение режима дефекации (включая диарею и запор); нечасто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, повышение аппетита; редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - гепатит, желтуха, холестаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожная сыпь, пурпура, кожный зуд, ксеродермия, крапивница; редко - дерматит; очень редко - мультиформная эритема, ангионевротический отек, повышенное потоотделение, холодный пот, алопеция, изменение цвета кожи.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто - судороги в мышцах; нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - дизурия (расстройство мочеиспускания), никтурия, увеличение мочеиспускания.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - импотенция, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - отеки; часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в груди, боль, недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; очень редко - повышение активности печеночных ферментов.
Лизиноприл.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко - угнетение костно-мозгового кроветворения, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия, лимфаденопатия; частота неизвестна - эозинофилия, лейкоцитоз.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - васкулит, повышение титра антинуклеарных антител.
Со стороны метаболизма и питания. Очень редко - гипогликемия.
Со стороны психики. Нечасто - лабильность настроения, нарушение сна; редко - нарушения психики.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - системное головокружение, парестезия, дисгевзия (нарушение вкуса), судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко - спутанность сознания.
Со стороны сердца. Нечасто - инфаркт миокарда, нарушение AV-проводимости, брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, усугубление течения ХСН, боль в груди.
Со стороны сосудов. Часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - нарушение мозгового кровообращения, синдром Рейно.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - сухой кашель; нечасто - ринит; редко - одышка; очень редко - бронхоспазм, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, синусит.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - диарея, рвота; нечасто - боль в животе, тошнота, расстройство пищеварения; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, ангионевротический отек кишечника.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - печеночная недостаточность, гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - аллергические реакции/ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, кожная сыпь, кожный зуд, фотосенсибилизация; редко - псориаз, уртикарная сыпь, алопеция; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, вульгарная пузырчатка, повышенное потоотделение, псевдолимфома кожи1.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Редко - артралгия, миалгия, артрит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия/анурия; частота неизвестна - протеинурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - импотенция; редко - гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - анорексия.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия, повышение активности печеночных ферментов; редко - снижение Hb и гематокрита, эритропения, гипербилирубинемия, гипонатриемия.
1Сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса, который может включать все или некоторые из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.
Взаимодействие
|
|
Двойная блокада РААС блокаторами ангиотензиновых рецепторов, ингибиторами АПФ или алискиреном ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушением функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией этими ЛС. Необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и электролитный баланс у пациентов, получающих лизиноприл одновременно с другими ЛС, которые влияют на РААС.
ЛС, влияющие на содержание калия в плазме крови. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, амилорид, триамтерен, эплеренон), калийсодержащие пищевые добавки, калийсодержащие заменители соли и любые другие ЛС, приводящие к повышению содержания калия в сыворотке крови (например гепарин), могут привести к гиперкалиемии при одновременном применении с ингибиторами АПФ, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и другими заболеваниями почек в анамнезе. При применении ЛС, влияющего на содержание калия, одновременно с лизиноприлом следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. Поэтому одновременное применение должно быть тщательно обосновано и произведено с особой осторожностью и регулярным контролем как содержания калия в сыворотке крови, так и функции почек. Калийсберегающие диуретики можно принимать одновременно с комбинацией амлодипин + лизиноприл только при условии тщательного медицинского наблюдения.
Диуретики. В случае применения диуретиков на фоне терапии комбинацией амлодипин + лизиноприл антигипертензивный эффект как правило усиливается. Одновременное применение следует проводить с осторожностью. Лизиноприл уменьшает калийуретический эффект диуретиков.
Другие гипотензивные ЛС. Одновременный прием этих ЛС может усилить антигипертензивный эффект комбинации амлодипин + лизиноприл. Одновременный прием с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами может привести к выраженному снижению АД.
Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/средства для общей анестезии/наркотические анальгетики: одновременный прием с ингибиторами АПФ может привести к выраженному снижению АД.
Этанол усиливает антигипертензивный эффект.
Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики или иммунодепрессанты (системные ГКС) могут привести к повышенному риску развития лейкопении при одновременном применении с ингибиторами АПФ.
Антациды и колестирамин при одновременном приеме с ингибиторами АПФ снижают биодоступность ингибиторов АПФ.
Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, необходимо проводить тщательный контроль достижения желаемого эффекта.
Гипогликемические ЛС. При одновременном приеме ингибиторов АПФ и гипогликемических ЛС (инсулин и гипогликемические средства для приема внутрь) может повышаться вероятность снижения концентрации глюкозы в сыворотке крови и риск гипогликемии. Наиболее часто этот феномен наблюдается во время первой недели комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.
НПВС (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Длительное применение НПВС, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты более 3 г/сутки, может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Аддитивный эффект при приеме НПВС и ингибиторов АПФ проявляется в повышении содержания калия в сыворотке крови и может привести к ухудшению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. Очень редко возможно развитие острой почечной недостаточности, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с обезвоживанием.
Литийсодержащие ЛС. Выведение лития может быть замедлено при одновременном приеме с ингибиторами АПФ, и поэтому следует контролировать концентрацию лития в сыворотке крови в этот период. При одновременном применении с препаратами лития возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Золотосодержащие ЛС. При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат) в/в, описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию.
Амлодипин.
Дантролен (в/в введение): у животных после применения верапамила и в/в введения дантролена наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечно-сосудистой недостаточности, ассоциированной с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения БКК, в тч амлодипина, у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.
Ингибиторы изофермента сYP3A4: исследования у пациентов пожилого возраста показали, что дилтиазем подавляет метаболизм амлодипина, вероятно через изофермент сYP3A4 (концентрация в плазме/сыворотке крови повышается практически на 50% и эффект амлодипина увеличивается). Нельзя исключить вероятность, что более сильные ингибиторы изофермента сYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повысить концентрацию амлодипина в сыворотке крови в большей степени, чем дилтиазем. Одновременное применение следует проводить с осторожностью.
Индукторы изофермента сYP3A4: одновременное применение с противоэпилептическими средствами (например карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, фосфенитоином, примидоном), рифампицином, ЛС, содержащими зверобой, может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Показан контроль с возможной коррекцией дозы амлодипина во время лечения индукторами изофермента сYP3A4 и после их отмены. Одновременное применение следует проводить с осторожностью.
В качестве монотерапии амлодипин хорошо сочетался с тиазидными и петлевыми диуретиками, средствами для общей анестезии, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, длительнодействующими нитратами, нитроглицерином, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, антацидными препаратами (алюминия гидроксид, магния гидроксид), симетиконом, циметидином, НПВС, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при одновременном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, нитратами и другими вазодилататорами, а также усиление их антигипертензивного действия при одновременном применении с альфа-адреноблокаторами, нейролептиками.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.
Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Баклофен. Возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости - корректировать дозу амлодипина.
Кортикостероиды (минералокортикостероиды и ГКС), тетракозактид. Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).
Амифостин. Возможно усиление антигипертензивного эффекта амлодипина.
Трициклические антидепрессанты. Усиление антигипертензивного эффекта амлодипина и повышение риска развития ортостатической гипотензии.
Эритромицин: при одновременном применении повышает maxCmax амлодипина у молодых пациентов на 22%, у пациентов пожилого возраста - на 50%.
Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают плазменные концентрации БКК, в тч амлодипина.
Нейролептики и изофлуран. Усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина.
Амлодипин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику этанола.
Препараты кальция могут уменьшить эффект БКК.
При одновременном применении амлодипина с литийсодержащими ЛС возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (ПВ).
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
Возможно снижение антигипертензивного эффекта комбинации амлодипин + лизиноприл при одновременном применении с эстрогенами, симпатомиметиками.
Прокаинамид, хинидин и другие ЛС, удлиняющие интервал QT, могут способствовать его значительному удлинению.
В исследованиях in vitro >in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Прием амлодипина с грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов это может привести к увеличению биодоступности амлодипина, в результате чего повышается его антигипертензивный эффект.
Такролимус. При одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови, но фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не изучен. Для предупреждения токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости.
Кларитромицин. Кларитромицин является ингибитором изофермента сYP3A4. При одновременном применении амлодипина и кларитромицина повышен риск развития артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентами, получающими амлодипин одновременно с кларитромицином.
Циклоспорин. Исследования взаимодействия с применением циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или других групп пациентов не проводились, кроме пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдались вариабельные минимальные концентрации (средние значения - 0-40%) циклоспорина. При одновременном применении амлодипина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови, и при необходимости снизить его дозу.
Симвастатин. Одновременное повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг увеличивает экспозицию симвастатина на 77% по сравнению с таковой при монотерапии симвастатином. Пациентам, получающим амлодипин, рекомендуется применять симвастатин в дозе не более 20 мг/сутки.
Передозировка
|
|
Симптомы. Выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии. В тч с развитием шока и летального исхода).
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, поддержание функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми ногами, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению), с целью устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.
Лизиноприл.
Симптомы. Выраженное снижение АД. Сухость слизистой оболочки полости рта. Сонливость. Задержка мочеиспускания. Запор. Беспокойство. Повышенная раздражительность.
Лечение. Промывание желудка. Прием активированного угля. Придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми ногами. Восполнение ОЦК - в/в введение плазмозамещающих растворов. Симптоматическая терапия. Контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем. ОЦК. Концентрации мочевины. Креатинина и содержания электролитов в сыворотке крови. А также диуреза. Лизиноприл может быть удален из организма с помощью гемодиализа.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от времени приема пищи.
Рекомендуемая начальная доза комбинации амлодипин + лизиноприл составляет 5 + 10 мг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза - 10 + 20 мг.
Рекомендуемая начальная доза комбинации амлодипин + лизиноприл составляет 5 + 10 мг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза - 10 + 20 мг.
Меры предосторожности применения
Артериальная гипотензия.
Выраженное снижение АД с развитием клинических симптомов может наблюдаться у пациентов со снижением ОЦК и/или содержания натрия в сыворотке крови вследствие приема диуретиков, потери жидкости или по другим причинам, например при повышенном потоотделении, длительной рвоте и/или диарее. Необходимо, чтобы восстановление потери жидкости и/или натрия было проведено до начала терапии комбинацией амлодипин + лизиноприл. Необходимо мониторировать АД после приема начальной дозы. Подобные состояния относятся к пациентам с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульту.
Аортальный и митральный стеноз.
Как и все сосудорасширяющие средства, комбинацию амлодипин + лизиноприл следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка и стенозом митрального клапана.
Нарушение функции почек.
У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженных проявлений реноваскулярных заболеваний наблюдали повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, в большинстве случаев минимальное или транзиторное, более выраженное при одновременном приеме ингибитора АПФ и диуретика. Это наиболее характерно для пациентов с заболеваниями почек в анамнезе.
Для определения оптимальной поддерживающей дозы, необходимо режим дозирования определять в индивидуальном порядке, применяя в монотерапии лизиноприл и амлодипин, с одновременным мониторированием функции почек. Комбинация амлодипин + лизиноприл показана только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза лизиноприла и амлодипина титрована до 10 мг и 5 мг или 20 мг и 10 мг соответственно. В случае снижения функции почек прием комбинации амлодипин + лизиноприл следует прекратить и заменить его на монотерапию препаратами в адекватных дозах. Кроме того, может потребоваться снижение дозы или отмена диуретиков.
Ангионевротический отек.
Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани зарегистрированы у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл. В таких случаях прием комбинации амлодипин + лизиноприл следует немедленно прекратить и вести за пациентом тщательное медицинское наблюдение до полного исчезновения симптомов.
Отек лица, губ и конечностей обычно проходит самостоятельно, тем не менее, для уменьшения выраженности симптомов следует применять антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. При выявлении отека языка, глотки или гортани, которые являются причиной обструкции дыхательных путей, необходимо срочно начать мероприятия неотложной помощи. К надлежащим мерам относятся: применение 0,1% раствора эпинефрина (адреналина) п/к в дозе 0,3-0,5 мг или 0,1 мг в/в медленно, с последующим применением ГКС (в/в) и антигистаминных препаратов под контролем жизненноважных функций.
У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в редких случаях наблюдали развитие ангионевротического отека кишечника. Такие пациенты предъявляли жалобы на боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них), в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдали, и активность С1-эстеразы была в пределах нормы. Ангионевротический отек кишечника диагностировали по данным компьютерной томографии ЖКТ или после ультразвукового исследования, или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после отмены ингибитора АПФ. При проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует учитывать и ангионевротический отек кишечника.
Анафилактические реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе.
У пациентов, которым проводился гемодиализ через полиакрилнитриловые мембраны (например AN69) и которые одновременно получали ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи анафилактического шока, поэтому необходимо избегать такой комбинации. Пациентам рекомендуется применять либо другой вид диализной мембраны, либо гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.
Анафилактические реакции у пациентов во время афереза ЛПНП.
Редко у пациентов, применявших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата, развивались жизнеугрожающие анафилактические реакции. Такие реакции предотвращали путем отмены приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.
Десенсибилизация пчелиным или осиным ядом.
У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, при десенсибилизации ядом перепончатокрылых (например ос или пчел), развивались анафилактические реакции. Таких жизнеугрожающих ситуаций можно избежать при отмене ингибитора АПФ перед проведением процедуры десенсибилизации.
Воздействие на печень.
В редких случаях прием ингибиторов АПФ сопровождался синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и в дальнейшем приводил к фульминантному некрозу печени и в некоторых случаях - летальному исходу. Механизм этого синдрома не установлен. Пациентам, принимающим комбинацию амлодипин + лизиноприл, у которых развивается желтуха или наблюдается повышение активности печеночных ферментов, следует отменить комбинированное средство с последующим наблюдением за их состоянием.
Печеночная недостаточность.
У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 амлодипина удлинен. В настоящий момент рекомендации по режиму дозирования отсутствуют, поэтому данный лекарственный препарат следует применять с осторожностью, предварительно оценив ожидаемую пользу и потенциальный риск лечения.
Нейтропения/агранулоцитоз.
В редких случаях у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, зарегистрированы нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения встречается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Комбинацию амлодипин + лизиноприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, при проведении иммуносупрессивной терапии, во время лечения аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно при наличии предшествующего нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов развились серьезные инфекционные заболевания, при которых в нескольких случаях не был получен ответ на лечение антибиотиками. Во время лечения комбинацией амлодипин + лизиноприл необходим периодический контроль лейкоцитов (анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы) у таких пациентов, а также следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о появлении первых признаков инфекционного заболевания.
Кашель.
Во время применения ингибиторов АПФ часто регистрировали кашель. Как правило, кашель непродуктивный, постоянный и прекращался после отмены препарата. При дифференциальном диагнозе кашля нужно учитывать и кашель, вызванный применением ингибиторов АПФ.
Хирургическое вмешательство/общая анестезия.
У пациентов, которым проводится обширное оперативное вмешательство или во время общей анестезии препаратами, приводящими к артериальной гипотензии, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного выброса ренина. Если развивается артериальная гипотензия, вероятно в результате приведенного выше механизма, можно провести коррекцию увеличением ОЦК.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек следует провести коррекцию дозы, применяя в монотерапии лизиноприл и амлодипин.
Гиперкалиемия.
У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдали повышение содержания калия в сыворотке крови. Группу риска по развитию гиперкалиемии составляют пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, острой сердечной недостаточностью, дегидратацией, метаболическим ацидозом или при одновременном приеме калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих пищевых добавок, калийсодержащих заменителей соли или любых других ЛС, приводящих к повышению содержания калия в сыворотке крови (например гепарина). При необходимости одновременного приема с вышеперечисленными препаратами необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови.
Пациентам со сниженной массой тела, пациентам невысокого роста и пациентам с выраженным нарушением функции печени может потребоваться уменьшение дозы.
Комбинация амлодипин + лизиноприл не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и концентрацию липидов в плазме крови и может применяться для лечения пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Во время лечения необходим контроль массы тела и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Влияние на ЭКО.
В единичных случаях при проведении ЭКО на фоне применения БКК отмечались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что приводило к нарушению их функций.
При безуспешных попытках ЭКО и при исключении других причин бесплодия, следует принимать во внимание вероятность влияния на сперматозоиды БКК при условии их применения.
Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (например, управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами). Применять комбинацию амлодипин + лизиноприл необходимо с осторожностью (риск развития выраженного снижения АД и головокружения). Поэтому в начале лечения рекомендуется избегать управления транспортными средствами, работы с механизмами и выполнения другой работы, требующей повышенной концентрации внимания.
Выраженное снижение АД с развитием клинических симптомов может наблюдаться у пациентов со снижением ОЦК и/или содержания натрия в сыворотке крови вследствие приема диуретиков, потери жидкости или по другим причинам, например при повышенном потоотделении, длительной рвоте и/или диарее. Необходимо, чтобы восстановление потери жидкости и/или натрия было проведено до начала терапии комбинацией амлодипин + лизиноприл. Необходимо мониторировать АД после приема начальной дозы. Подобные состояния относятся к пациентам с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульту.
Аортальный и митральный стеноз.
Как и все сосудорасширяющие средства, комбинацию амлодипин + лизиноприл следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка и стенозом митрального клапана.
Нарушение функции почек.
У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженных проявлений реноваскулярных заболеваний наблюдали повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, в большинстве случаев минимальное или транзиторное, более выраженное при одновременном приеме ингибитора АПФ и диуретика. Это наиболее характерно для пациентов с заболеваниями почек в анамнезе.
Для определения оптимальной поддерживающей дозы, необходимо режим дозирования определять в индивидуальном порядке, применяя в монотерапии лизиноприл и амлодипин, с одновременным мониторированием функции почек. Комбинация амлодипин + лизиноприл показана только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза лизиноприла и амлодипина титрована до 10 мг и 5 мг или 20 мг и 10 мг соответственно. В случае снижения функции почек прием комбинации амлодипин + лизиноприл следует прекратить и заменить его на монотерапию препаратами в адекватных дозах. Кроме того, может потребоваться снижение дозы или отмена диуретиков.
Ангионевротический отек.
Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани зарегистрированы у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл. В таких случаях прием комбинации амлодипин + лизиноприл следует немедленно прекратить и вести за пациентом тщательное медицинское наблюдение до полного исчезновения симптомов.
Отек лица, губ и конечностей обычно проходит самостоятельно, тем не менее, для уменьшения выраженности симптомов следует применять антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. При выявлении отека языка, глотки или гортани, которые являются причиной обструкции дыхательных путей, необходимо срочно начать мероприятия неотложной помощи. К надлежащим мерам относятся: применение 0,1% раствора эпинефрина (адреналина) п/к в дозе 0,3-0,5 мг или 0,1 мг в/в медленно, с последующим применением ГКС (в/в) и антигистаминных препаратов под контролем жизненноважных функций.
У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в редких случаях наблюдали развитие ангионевротического отека кишечника. Такие пациенты предъявляли жалобы на боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них), в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдали, и активность С1-эстеразы была в пределах нормы. Ангионевротический отек кишечника диагностировали по данным компьютерной томографии ЖКТ или после ультразвукового исследования, или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после отмены ингибитора АПФ. При проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует учитывать и ангионевротический отек кишечника.
Анафилактические реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе.
У пациентов, которым проводился гемодиализ через полиакрилнитриловые мембраны (например AN69) и которые одновременно получали ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи анафилактического шока, поэтому необходимо избегать такой комбинации. Пациентам рекомендуется применять либо другой вид диализной мембраны, либо гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.
Анафилактические реакции у пациентов во время афереза ЛПНП.
Редко у пациентов, применявших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата, развивались жизнеугрожающие анафилактические реакции. Такие реакции предотвращали путем отмены приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.
Десенсибилизация пчелиным или осиным ядом.
У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, при десенсибилизации ядом перепончатокрылых (например ос или пчел), развивались анафилактические реакции. Таких жизнеугрожающих ситуаций можно избежать при отмене ингибитора АПФ перед проведением процедуры десенсибилизации.
Воздействие на печень.
В редких случаях прием ингибиторов АПФ сопровождался синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и в дальнейшем приводил к фульминантному некрозу печени и в некоторых случаях - летальному исходу. Механизм этого синдрома не установлен. Пациентам, принимающим комбинацию амлодипин + лизиноприл, у которых развивается желтуха или наблюдается повышение активности печеночных ферментов, следует отменить комбинированное средство с последующим наблюдением за их состоянием.
Печеночная недостаточность.
У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 амлодипина удлинен. В настоящий момент рекомендации по режиму дозирования отсутствуют, поэтому данный лекарственный препарат следует применять с осторожностью, предварительно оценив ожидаемую пользу и потенциальный риск лечения.
Нейтропения/агранулоцитоз.
В редких случаях у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, зарегистрированы нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения встречается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Комбинацию амлодипин + лизиноприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, при проведении иммуносупрессивной терапии, во время лечения аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно при наличии предшествующего нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов развились серьезные инфекционные заболевания, при которых в нескольких случаях не был получен ответ на лечение антибиотиками. Во время лечения комбинацией амлодипин + лизиноприл необходим периодический контроль лейкоцитов (анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы) у таких пациентов, а также следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о появлении первых признаков инфекционного заболевания.
Кашель.
Во время применения ингибиторов АПФ часто регистрировали кашель. Как правило, кашель непродуктивный, постоянный и прекращался после отмены препарата. При дифференциальном диагнозе кашля нужно учитывать и кашель, вызванный применением ингибиторов АПФ.
Хирургическое вмешательство/общая анестезия.
У пациентов, которым проводится обширное оперативное вмешательство или во время общей анестезии препаратами, приводящими к артериальной гипотензии, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного выброса ренина. Если развивается артериальная гипотензия, вероятно в результате приведенного выше механизма, можно провести коррекцию увеличением ОЦК.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек следует провести коррекцию дозы, применяя в монотерапии лизиноприл и амлодипин.
Гиперкалиемия.
У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдали повышение содержания калия в сыворотке крови. Группу риска по развитию гиперкалиемии составляют пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, острой сердечной недостаточностью, дегидратацией, метаболическим ацидозом или при одновременном приеме калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих пищевых добавок, калийсодержащих заменителей соли или любых других ЛС, приводящих к повышению содержания калия в сыворотке крови (например гепарина). При необходимости одновременного приема с вышеперечисленными препаратами необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови.
Пациентам со сниженной массой тела, пациентам невысокого роста и пациентам с выраженным нарушением функции печени может потребоваться уменьшение дозы.
Комбинация амлодипин + лизиноприл не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и концентрацию липидов в плазме крови и может применяться для лечения пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Во время лечения необходим контроль массы тела и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Влияние на ЭКО.
В единичных случаях при проведении ЭКО на фоне применения БКК отмечались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что приводило к нарушению их функций.
При безуспешных попытках ЭКО и при исключении других причин бесплодия, следует принимать во внимание вероятность влияния на сперматозоиды БКК при условии их применения.
Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (например, управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами). Применять комбинацию амлодипин + лизиноприл необходимо с осторожностью (риск развития выраженного снижения АД и головокружения). Поэтому в начале лечения рекомендуется избегать управления транспортными средствами, работы с механизмами и выполнения другой работы, требующей повышенной концентрации внимания.
Противопоказания компонентов
|
|
Противопоказания Amlodipine+Lisinopril+Rosuvastatin.
Повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина. лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ. розувастатину. ангионевротический отек в анамнезе. в тч и от применения ингибиторов АПФ. наследственный или идиопатический ангионевротический отек. тяжелая артериальная гипотензия (сАД <90 мм ). обструкция выводного тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз). гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. одновременное применение с алискиренсодержащими ЛС у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). заболевание печени в активной фазе. включая стойкое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. а также любое повышение активности трансаминаз >3×ВГН. тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин). миопатия. одновременный прием циклоспорина. предрасположенность к развитию миотоксических осложнений. беременность. период грудного вскармливания. отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин. возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Противопоказания Amlodipine+Lisinopril.
Повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ. повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина. отек Квинке в анамнезе. в тч на фоне применения ингибиторов АПФ. наследственный или идиопатический ангионевротический отек. гемодинамически значимый стеноз аорты или митрального клапана. гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм ). кардиогенный шок. нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала). сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (в течение первых 28 дней). одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2). беременность. период грудного вскармливания. возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).Противопоказания Amlodipine.
Гиперчувствительность.Противопоказания Lisinopril.
Ангионевротический отек или гиперчувствительность в анамнезе. связанные с предыдущим лечением ингибитором АПФ. наследственный или идиопатический ангионевротический отек. одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом ( см «Взаимодействие»). одновременное применение с ингибитором неприлизина (например. сакубитрил). Не следует применять лизиноприл в течение 36 ч после перехода на прием или после прекращения приема комбинации валсартан + сакубитрил ( см «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).Противопоказания Rosuvastatin.
Гиперчувствительность. активное заболевание печени или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови по необъяснимым причинам. превышающее 3×ВГН ( см «Меры предосторожности»). одновременное применение циклоспорина и комбинации софосбувир + велпатасвир + воксилапревир ( см «Взаимодействие»). беременность. кормление грудью.Розувастатин в дозе 40 мг дополнительно противопоказан пациентам монголоидной расы и пациентам с предрасполагающими факторами развития миопатии/рабдомиолиза. такими как наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе. история мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы . одновременное применение фибрата или ниацина. тяжелая печеночная недостаточность. тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2). гипотиреоз. злоупотребление алкоголем. ситуации. при которых может произойти повышение уровня розувастатина в плазме ( см «Меры предосторожности». Взаимодействие»).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Amlodipine+Lisinopril+Rosuvastatin.
Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA и частотой возникновения: очень часто - 1/10 назначений (≥10%). часто - 1/100 назначений (≥1%. <10%). нечасто - 1/1000 назначений (≥0,1%. <1%). редко - 1/10000 назначений (≥0,01%. <0,1%). очень редко - менее 1/10000 назначений (<0,01%). частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты развития.В пределах каждой группы побочные реакции распределены в порядке уменьшения их значимости.
При раздельном лечении амлодипином, лизиноприлом и розувастатином сообщалось о приведенных ниже нежелательных побочных реакциях.
Амлодипин.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - кожный зуд, сыпь (в тч эритематозная и макулопапулезная сыпь, крапивница); очень редко - ангионевротический отек, мультиформная эритема.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Очень редко - гипергликемия.
Нарушения психики. Нечасто - лабильность настроения. необычные сновидения. повышенная возбудимость. депрессия. тревога. очень редко - апатия. ажитация. амнезия.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль. головокружение. повышенная утомляемость. сонливость. нечасто - астения. недомогание. гипестезия. парестезия. периферическая нейропатия. тремор. мышечная ригидность. бессонница. извращение вкуса. редко - судороги. очень редко - мигрень. повышенное потоотделение. атаксия. паросмия.
Со стороны органа зрения. Нечасто - диплопия. нарушение аккомодации. ксерофтальмия. конъюнктивит. боль в глазах. нарушение зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум в ушах.
Со стороны сердца. Часто - усиленное сердцебиение. очень редко - развитие или усугубление ХСН. нарушения ритма сердца (включая брадикардию. желудочковую тахикардию и мерцание предсердий). инфаркт миокарда. боль в грудной клетке.
Со стороны сосудов. Часто - периферические отеки (лодыжек и стоп). приливы. нечасто - выраженное снижение АД. очень редко - обморок. васкулит. ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - тошнота. боль в животе. нечасто - рвота. запор. диарея. метеоризм. диспепсия. анорексия. сухость слизистой оболочки полости рта. жажда. редко - гиперплазия десен. повышение аппетита. очень редко - панкреатит. гастрит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - желтуха (обычно холестатическая), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - артралгия. судороги мышц. миалгия. боль в спине. артроз. редко - миастения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто - боль неуточненной локализации, увеличение/снижение массы тела.
Лизиноприл.
Со стороны крови и лимфатической системы. Редко - снижение гемоглобина и гематокрита. очень редко - угнетение функции костного мозга. лимфаденопатия. лейкопения. нейтропения. агранулоцитоз. тромбоцитопения. гемолитическая анемия. анемия. частота неизвестна - эритропения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - кожная сыпь. зуд. редко - ангионевротический отек лица. конечностей. губ. языка. надгортанника и/или гортани. очень редко - интестинальный ангионевротический отек. аутоиммунные заболевания. повышение титра антинуклеарных антител. повышение СОЭ. частота неизвестна - эозинофилия. лейкоцитоз. лихорадка (имеются сообщения о развитии волчаночноподобного синдрома. который может включать в себя лихорадку. миалгию. артралгию/артрит. повышение титра антинуклеарных антител. увеличение СОЭ. эозинофилию. лейкоцитоз. возможно также развитие сыпи. реакций фоточувствительности или других кожных проявлений).
Со стороны эндокринной системы. Частота неизвестна - синдром неадекватной секреции АДГ.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Очень редко - гипогликемия.
Нарушения психики. Часто - нарушение сна; нечасто - лабильность настроения; редко - спутанность сознания; частота неизвестна - растерянность, депрессия.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение. головная боль. нечасто - парестезия. сонливость. редко - астенический синдром. частота неизвестна - синкопе. судорожные подергивания мышц лица и конечностей.
Со стороны сердца. Нечасто - боль в груди. инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска). редко - тахикардия. брадикардия. усугубление течения ХСН. нарушение AV проводимости. учащенное сердцебиение.
Со стороны сосудов. Часто - выраженное снижение АД. нечасто - нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска). синдром Рейно. редко - ортостатическая гипотензия. частота неизвестна - васкулит.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: часто - сухой кашель. синусит. аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония. нечасто - ринит. очень редко - бронхоспазм. частота неизвестна - одышка.
Со стороны пищеварительной системы. Нечасто - диспепсия. извращение вкуса. боль в животе. редко - сухость слизистой оболочки полости рта. очень редко - панкреатит. частота неизвестна - анорексия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - печеночная недостаточность; очень редко - гепатоцеллюлярная и холестатическая желтуха, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожная сыпь. зуд. редко - крапивница. алопеция. псориаз. фотосенсибилизация. очень редко - повышенное потоотделение. пузырчатка. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. экссудативная мультиформная эритема. псевдолимфома кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Частота неизвестна - миалгия, артралгия/артрит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - нарушение функции почек. редко - острая почечная недостаточность. уремия. очень редко - олигурия. анурия. частота неизвестна - протеинурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - снижение потенции; редко - гинекомастия.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Нечасто - гиперкалиемия. гипонатриемия. повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. редко - повышение активности печеночных ферментов. гипербилирубинемия.
При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для в/в введения (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и снижение АД.
Розувастатин.
Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.
Со стороны крови и лимфатической системы. Частота неизвестна - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет типа 2 (частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска - концентрация глюкозы натощак >5,6 ммоль/л. ИМТ >30 кг/м2. повышенная концентрация ТГ. артериальная гипертензия в анамнезе).
Нарушения психики. Частота неизвестна - депрессия.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль. головокружение. очень редко - полинейропатия. потеря или снижение памяти. частота неизвестна - периферическая нейропатия. нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Частота неизвестна - кашель, одышка.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия. редко - миопатия (включая миозит). рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности или без нее. очень редко - артралгия. частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. заболевания сухожилий. в ряде случаев осложненные разрывом. временное повышение активности КФК (в случае повышения активности КФК >5×ВГН терапия должна быть приостановлена) ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень редко - гематурия; частота неизвестна - протеинурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна - гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - астения; частота неизвестна - периферические отеки.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - повышение концентрации билирубина. глюкозы в крови. повышение концентрации гликозилированного Hb. активности ГГТП. ЩФ. нарушения функции щитовидной железы.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о следующих побочных эффектах: сексуальная дисфункция. в исключительно редких случаях интерстициальное заболевание легких. особенно при длительной терапии ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты Amlodipine+Lisinopril.
Частота побочных реакций у пациентов, получавших комбинированную терапию, была не выше, чем у пациентов, получавших одно из действующих веществ. Побочные реакции соответствовали полученным ранее данным по амлодипину и/или лизиноприлу. Побочные реакции были легкими, транзиторными и редко требовали отмены лечения. Наиболее часто встречающимися побочными реакциями при приеме комбинации амлодипин + лизиноприл были: головная боль (8%), кашель (5%) и головокружение (3%).Частота побочных реакций приведена отдельно для лизиноприла и амлодипина.
Данные представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA и со следующей частотой: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).
Амлодипин.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - повышенная чувствительность.
Со стороны метаболизма и питания. Очень редко - гипергликемия.
Со стороны психики. Нечасто - бессонница. необычные сновидения. изменение настроения. повышенная возбудимость. депрессия. тревожность. редко - апатия. ажитация.
Со стороны нервной системы. Часто - сонливость. головокружение. головная боль. нечасто - обморок (синкопе). тремор. дисгевзия (нарушение вкуса). гипестезия. парестезия. редко - мигрень. очень редко - периферическая нейропатия. атаксия. амнезия. паросмия. частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.
Со стороны органа зрения. Часто - нарушение зрения (включая диплопию); нечасто - ксерофтальмия, конъюктивит, боль в глазах.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум в ушах.
Со стороны сердца. Часто - ощущение сердцебиения; нечасто - аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию); редко - усугубление течения ХСН; очень редко - инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов. Часто - гиперемия кожи; нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; очень редко - васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - одышка; нечасто - ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе. тошнота. диспепсия. изменение режима дефекации (включая диарею и запор). нечасто - рвота. сухость слизистой оболочки полости рта. жажда. повышение аппетита. редко - панкреатит. гастрит. гиперплазия десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - гепатит, желтуха, холестаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожная сыпь. пурпура. кожный зуд. ксеродермия. крапивница. редко - дерматит. очень редко - мультиформная эритема. ангионевротический отек. повышенное потоотделение. холодный пот. алопеция. изменение цвета кожи.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто - судороги в мышцах. нечасто - артралгия. миалгия. боль в спине. артроз. редко - миастения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - дизурия (расстройство мочеиспускания), никтурия, увеличение мочеиспускания.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - импотенция, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - отеки. часто - повышенная утомляемость. астения. нечасто - боль в груди. боль. недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; очень редко - повышение активности печеночных ферментов.
Лизиноприл.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко - угнетение костно-мозгового кроветворения. агранулоцитоз. лейкопения. нейтропения. тромбоцитопения. гемолитическая анемия. анемия. лимфаденопатия. частота неизвестна - эозинофилия. лейкоцитоз.
Со стороны иммунной системы. Очень редко - васкулит, повышение титра антинуклеарных антител.
Со стороны метаболизма и питания. Очень редко - гипогликемия.
Со стороны психики. Нечасто - лабильность настроения, нарушение сна; редко - нарушения психики.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение. головная боль. сонливость. нечасто - системное головокружение. парестезия. дисгевзия (нарушение вкуса). судорожные подергивания мышц конечностей и губ. редко - спутанность сознания.
Со стороны сердца. Нечасто - инфаркт миокарда. нарушение AV-проводимости. брадикардия. тахикардия. учащенное сердцебиение. усугубление течения ХСН. боль в груди.
Со стороны сосудов. Часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - нарушение мозгового кровообращения, синдром Рейно.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: часто - сухой кашель. нечасто - ринит. редко - одышка. очень редко - бронхоспазм. аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония. синусит.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - диарея. рвота. нечасто - боль в животе. тошнота. расстройство пищеварения. редко - сухость слизистой оболочки полости рта. очень редко - панкреатит. ангионевротический отек кишечника.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - печеночная недостаточность, гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - аллергические реакции/ангионевротический отек лица. конечностей. губ. языка. голосовых складок и/или гортани. кожная сыпь. кожный зуд. фотосенсибилизация. редко - псориаз. уртикарная сыпь. алопеция. очень редко - токсический эпидермальный некролиз. синдром Стивенса-Джонсона. мультиформная эритема. вульгарная пузырчатка. повышенное потоотделение. псевдолимфома кожи1.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Редко - артралгия, миалгия, артрит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия/анурия; частота неизвестна - протеинурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - импотенция; редко - гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - анорексия.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. гиперкалиемия. повышение активности печеночных ферментов. редко - снижение Hb и гематокрита. эритропения. гипербилирубинемия. гипонатриемия.
1Сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса. который может включать все или некоторые из следующих симптомов: лихорадка. васкулит. миалгия. артралгия/артрит. повышение титра антинуклеарных антител. повышение СОЭ. эозинофилия и лейкоцитоз. сыпь. фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.
Побочные эффекты Amlodipine.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Безопасность амлодипина оценивали более чем у 11000 пациентов в клинических исследованиях в США и за рубежом. В целом лечение амлодипином хорошо переносилось в дозах до 10 мг в день. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время терапии амлодипином, были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических испытаниях. непосредственно сравнивающих амлодипин (n=1730) в дозах до 10 мг с плацебо (n=1250). прекращение приема амлодипина из-за побочных реакций потребовалось только примерно у 1,5% пациентов и существенно не отличалось от плацебо (около 1%). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, отражены в таблице ниже. Частота (%) побочных эффектов, которые возникли в зависимости от дозы, была следующей.
Таблица 2.
Побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, в зависимости от дозы.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо (n=520) | ||
| 2,5 мг (n=275) | 5 мг (n=296) | 10 мг (n=268) | ||
| Отек | 1,8 | 3 | 10,8 | 0,6 |
| Головокружение | 1,1 | 3,4 | 3,4 | 1,5 |
| Приливы крови к лицу | 0,7 | 1,4 | 2,6 | 0 |
| Пальпитация | 0,7 | 1,4 | 4,5 | 0,6 |
Другие побочные реакции, которые явным образом не были связаны с дозой, но о которых сообщалось с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, включают следующие.
Таблица 3.
Побочные эффекты, не связанные с дозой, отмечавшиеся с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.
| Побочный эффект | Амлодипин, % (n=1730) | Плацебо, % (n=1250) |
| Усталость | 4,5 | 2,8 |
| Тошнота | 2,9 | 1,9 |
| Боль в животе | 1,6 | 0,3 |
| Сонливость | 1,4 | 0,6 |
Некоторые нежелательные явления. которые. по-видимому. были ассоциированы с лечением амлодипином и его дозой и наблюдались у женщин чаще. чем у мужчин. представлены в следующей таблице.
Таблица 4.
Некоторые побочные эффекты, ассоциированные с амлодипином, частота которых зависит от пола пациента.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо | ||
| Мужчины=% (n=275) | Женщины=% (n=296) | Мужчины=% (n=268) | Женщины=% (n=520) | |
| Отек | 5,6 | 14,6 | 1,4 | 5,1 |
| Приливы крови к лицу | 1,5 | 4,5 | 0,3 | 0,9 |
| Пальпитация | 1,4 | 3,3 | 0,9 | 0,9 |
| Сонливость | 1,3 | 1,6 | 0,8 | 0,3 |
Следующие случаи отмечались у <1%. но >0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в открытых испытаниях или включали маркетинговый опыт. где причинно-следственная связь является неопределенной. они перечислены. чтобы предупредить врача о возможной взаимосвязи.
Со стороны ССС. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и мерцание предсердий). брадикардия. боль в груди. периферическая ишемия. обморок. тахикардия. васкулит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, головокружение.
Со стороны ЖКТ. Анорексия. запор. дисфагия. диарея. метеоризм. панкреатит. рвота. гиперплазия десен.
Общие: аллергическая реакция*. астения. боль в спине. покраснение кожи с ощущением жара. недомогание. боль. озноб. увеличение массы тела. снижение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, судороги мышц*, миалгия.
Нарушение психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин). инсомния. нервозность. депрессия. необычные сновидения. тревожность. деперсонализация.
Со стороны дыхательной системы: одышка*, носовое кровотечение.
Со стороны кожи и ее придатков: ангионевротический отек. многоформная эритема. кожный зуд*. сыпь*. эритематозная сыпь. макулопапулезная сыпь.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы. Учащение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны вегетативной нервной системы. Сухость во рту, повышенное потоотделение.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, жажда.
Со стороны кроветворения. Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Терапия амлодипином не была ассоциирована с клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных исследованиях. Не было отмечено клинически значимых изменений калия в сыворотке. глюкозы в сыворотке. общих триглицеридов. общего Хс. Хс ЛПВП. мочевой кислоты. азота мочевины крови или креатинина.
В исследованиях сAMELOT и PREVENT ( см Клинические исследования) профиль нежелательных явлений был аналогичен описанному ранее ( см выше), причем наиболее частым нежелательным явлением был периферический отек.
* Эти события наблюдались менее чем в 1% случаев в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов составляла от 1 до 2% во всех исследованиях с множественными дозами.
Постмаркетинговый опыт.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Нечасто сообщалось о гинекомастии - постмаркетинговых случаях, причинно-следственная связь которых не определена. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном при холестазе или гепатите). ассоциированных с применением амлодипина. в некоторых случаях достаточно серьезных. чтобы потребовать госпитализации.
Постмаркетинговые отчеты также выявили возможную связь между экстрапирамидным расстройством и приемом амлодипина.
Применение амлодипина безопасно у пациентов с ХОБЛ, хорошо компенсированной застойной сердечной недостаточностью, ИБС, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом и аномальным липидным профилем.
Побочные эффекты Lisinopril.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Гипертензия.
При приеме лизиноприла по сравнению с плацебо наблюдались следующие побочные реакции (количество случаев на 2% больше в группе лизиноприла. чем в группе плацебо): головная боль (5,7% против 1,9%). головокружение (5,4% против 1,9%). кашель (3,5% против 1).
Сердечная недостаточность.
В контролируемых исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью терапия была прекращена у 8,1% пациентов. получавших лизиноприл в течение 12 нед. по сравнению с 7,7% пациентов. получавших плацебо в течение 12 нед.
При приеме лизиноприла по сравнению с плацебо наблюдались следующие побочные реакции (количество случаев на 2% больше в группе лизиноприла, чем в группе плацебо): гипотензия (4,4% против 0,6%), боль в груди (3,4% против 1,3%).
В испытании ATLAS ( см Клинические исследования) у пациентов с сердечной недостаточностью отмены из-за побочных реакций были сходными в группах с низкой и высокой дозой. Следующие побочные реакции, в большинстве связанные с ингибированием АПФ, чаще наблюдались в группе высоких доз.
Таблица 1.
Дозозависимые лекарственные побочные реакции: испытание ATLAS.
| Побочная реакция | Высокая доза (n=1568), % | Низкая доза (n=1596), % |
| Головокружение | 19 | 12 |
| Гипотензия | 11 | 7 |
| Повышение уровня креатинина | 10 | 7 |
| Гиперкалиемия | 6 | 4 |
| Обморок | 7 | 5 |
Острый инфаркт миокарда.
У пациентов в исследовании GISSI-3, получавших лизиноприл, была более высокая частота гипотензии (9% против 3,7%) и почечной дисфункции (2,4% против 1,1%) по сравнению с пациентами, непринимавшими лизиноприл.
Другие клинические побочные реакции. возникавшие у 1% или более пациентов с гипертензией или сердечной недостаточностью. получавших лизиноприл в контролируемых клинических исследованиях и не отраженные в других разделах описания. перечислены ниже.
Организм в целом. Повышенная утомляемость, астения, ортостатические эффекты.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит, запор, метеоризм, сухость во рту, диарея.
Со стороны крови. Редкие случаи угнетения костного мозга, гемолитической анемии, лейкопении/нейтропении и тромбоцитопении.
Со стороны эндокринной системы. Сахарный диабет, неадекватная секреция АДГ.
Нарушение метаболизма. Подагра.
Со стороны кожи. Крапивница. алопеция. светочувствительность. эритема. приливы крови к лицу. диафорез. кожная псевдолимфома. токсический эпидермальный некролиз. синдром Стивенса-Джонсона. прурит.
Со стороны органов чувств. Потеря зрения. диплопия. нечеткость зрения. шум в ушах. светобоязнь. нарушения вкуса. нарушения обоняния.
Со стороны мочеполовой системы. Импотенция.
Разное. Сообщалось о симптомокомплексе. который может включать положительный тест на антинуклеарные антитела. повышение СОЭ. артралгию/артрит. миалгию. лихорадку. васкулит. эозинофилию. лейкоцитоз. парестезию и вертиго. Сыпь, светочувствительность или другие дерматологические проявления могут возникать отдельно или в сочетании с этими симптомами.
Результаты клинических лабораторных исследований.
Калий сыворотки: в клинических испытаниях гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке >5,7 мэкв/л) наблюдалась у 2,2 и 4,8% пациентов с гипертензией и сердечной недостаточностью соответственно, получавших лизиноприл.
Креатинин. азот мочевины крови: незначительное повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки. обратимое после прекращения терапии. наблюдалось примерно у 2% пациентов с гипертензией. получавших только лизиноприл. Увеличение было более частым у пациентов, получающих сопутствующие диуретики, и пациентов со стенозом почечной артерии ( см «Меры предосторожности»). Обратимое незначительное повышение азота мочевины в крови и креатинина сыворотки наблюдалось у 11,6% пациентов с сердечной недостаточностью, получающих сопутствующую терапию диуретиками. Часто эти нарушения разрешались при уменьшении дозы диуретика.
Пациенты с острым инфарктом миокарда в исследовании GISSI-3. получавшие лизиноприл. имели более высокую (2,4% по сравнению с 1,1% в группе плацебо) частоту почечной дисфункции в стационаре и через 6 нед (повышение концентрации креатинина до более чем 3 мг/дл или увеличение вдвое или более от исходной концентрации креатинина сыворотки).
Hb и гематокрит. Небольшое снижение Hb (в среднем 0,4 мг/дл) и гематокрита (в среднем 1,3%) часто наблюдалось у пациентов. получавших лизиноприл. но редко имело клиническое значение у пациентов без какой-либо другой причины анемии. В клинических испытаниях менее 0,1% пациентов прекратили терапию в связи с анемией.
Ферменты печени.
Редко отмечалось повышение уровня ферментов печени и/или билирубина сыворотки ( см «Меры предосторожности»).
Постмаркетинговый опыт.
В постмаркетинговый период применения лизиноприла были выявлены следующие побочные реакции, которые не включены в другие разделы описания. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Нарушения метаболизма и питания. Гипонатриемия ( см «Меры предосторожности»). случаи гипогликемии у больных сахарным диабетом. принимающих пероральные противодиабетические средства или инсулин ( см «Взаимодействие»).
Со стороны нервной системы и нарушение психики. Перепады настроения (включая симптомы депрессии), спутанность сознания.
Побочные эффекты Rosuvastatin.
Опыт клинических исследований.Розувастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, наблюдаемые при его применении, обычно слабо выражены и носят преходящий характер.
Опыт клинических исследований розувастатина обширный, включая 9800 пациентов, получавших его в плацебо-контролируемых исследованиях, и 9855 пациентов - в активных контролируемых клинических исследованиях. По причине побочных действий терапия была отменена у 2,6% пациентов, получавших розувастатин, и 1,8% пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, возникавших с частотой ≥1% и чаще, чем при применении плацебо, как: артралгия, боль в верхней части живота и повышение АЛТ. Побочные реакции, наблюдавшиеся или зарегистрированные в краткосрочных и долгосрочных исследованиях, приведены ниже.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдавшаяся в одном исследовании. может не отражать частоту. наблюдаемую на практике. и не должна сравниваться с частотой. полученной в другом клиническом исследовании. Информация о побочных действиях, полученная по данным клинических исследований, полезна для идентификации случаев, связанных с применением ЛС, и для приблизительной оценки.
Взрослые.
Краткосрочные контролируемые исследования. В краткосрочных контролируемых исследованиях участвовало 1290 пациентов в рамках плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 6 до 16 нед (768 пациентов получали розувастатин) и 11641 пациент в рамках исследований с плацебо и активным контролем продолжительностью от 6 до 52 нед (5319 пациентов получали розувастатин). Во всех контролируемых клинических исследованиях у 3,2% пациентов было отменено применение розувастатина из-за побочных эффектов. Этот показатель был сопоставим с таковым, полученным в ходе плацебо-контролируемых исследований.
Ассоциированные с применением розувастатина побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% у пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Побочные реакции, ассоциированные с применением розувастатина, отмечавшиеся с частотой ≥1% в любой группе лечения, по обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований.
| Система организма/побочная реакция | Частота побочных реакций, % | |
| Плацебо (n=367) | Розувастатин (n=768) | |
| Со стороны организма в целом | ||
| Боль в животе | 2,2 | 1,7 |
| Астения | 0,5 | 1,3 |
| Головная боль | 2,2 | 1,4 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Запор | 1,4 | 1 |
| Понос | 1,6 | 1,3 |
| Диспепсия | 1,9 | 0,7 |
| Метеоризм | 2,7 | 1,8 |
| Тошнота | 1,6 | 2,2 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Миалгия | 0,5 | 1,6 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | 1,6 | 0,5 |
| Бессонница | 1,9 | 0,4 |
Долгосрочные контролируемые исследования заболеваемости и смертности. В исследовании JUPITER по оценке применения статинов для первичной профилактики участвовало 17802 пациента. получавшие розувастатин в дозе 20 мг 1 раз в день (n=8901) или плацебо (n=8901). розувастатин в дозе 20 мг обычно хорошо переносился. Последующее наблюдение проводилось со средней продолжительностью до 2 лет.
Применение розувастатина было отменено из-за побочных реакций у 5,6% пациентов, по сравнению с 5,5% в группе пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто к отмене терапии приводили миалгия, артралгия, боль в животе и запор. Ассоциированная с применением розувастатина побочная реакция, отмеченная с частотой ≥1% и чаще или с равной частотой, чем в группе плацебо, приведшая к отмене лечения, - миалгия (2,4 против 2%).
Побочные реакции, возникавшие в ходе исследования JUPITER независимо от причинной связи с лечением, наблюдавшиеся с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо, приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании JUPITER независимо от причинно-следственной связи с лечением с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо.
| Система организма/побочная реакция | Частота побочных реакций, % | |
| Плацебо (n=8901) | Розувастатин 20 мг (n=8901) | |
| Со стороны крови | ||
| Анемия | 2,1 | 2,2 |
| Со стороны сердца | ||
| Ощущение сердцебиения | 0,9 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 4,6 | 4,7 |
| Запор | 3 | 3,3 |
| Тошнота | 2,3 | 2,4 |
| Общие нарушения | ||
| Периферический отек | 3 | 3,7 |
| Повышенная утомляемость | 3,5 | 3,7 |
| Гепатобилиарные нарушения | ||
| Желчнокаменная болезнь | 0,9 | 1 |
| Инфекции | ||
| Инфекции мочевыводящих путей | 8,6 | 8,7 |
| Назофарингит | 7,2 | 7,6 |
| Бронхит | 7,1 | 7,2 |
| Синусит | 3,7 | 4 |
| Грипп | 3,6 | 4 |
| Инфекции нижних дыхательных путей | 2, | 2,9 |
| Гастроэнтерит | 1,7 | 1,9 |
| Опоясывающий герпес | 1,4 | 1,6 |
| Травмы | ||
| Ушиб | 1,4 | 1,7 |
| Отклонения лабораторных показателей от нормы | ||
| Повышение уровня АЛТ | 1 | 1,4 |
| Увеличение уровня глюкозы в крови | 0,7 | 1 |
| Со стороны обмена веществ | ||
| Сахарный диабет | 2,5 | 3 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Боль в спине | 6, | 7,6 |
| Миалгия | 6,6 | 7,6 |
| Артрит | 5,6 | 5,8 |
| Артралгия | 3,2 | 3,8 |
| Спазмы мышц | 3,2 | 3,6 |
| Остеоартроз | 1,4 | 1,8 |
| Бурсит | 1,3 | 1,5 |
| Боль в шее | 1 | 1,1 |
| Остеопороз | 0,8 | 1 |
| Новообразования | ||
| Базально-клеточная карцинома | 0,9 | 1 |
| Со стороны психики | ||
| Бессонница | 2,3 | 2,5 |
| Со стороны почек | ||
| Гематурия | 2 | 2,4 |
| Протеинурия | 1,3 | 1,4 |
| Со стороны органов дыхания | ||
| Носовое кровотечение | 0,8 | 1 |
Менее распространенные побочные реакции в клинических исследованиях. Частота побочных реакций во всех клинических исследованиях, которые рассматривались как возможные, вероятные или определенно связанные с применением розувастатина, приведена ниже.
Нечасто (≥0,1. <1%): кожный зуд. сыпь. крапивница. артралгия. мышечная слабость. артрит. запор. тошнота. диспепсия. ГЭРБ. повышение уровня АЛТ. КФК. печеночных ферментов. креатинина. парестезия. тремор. общая боль. протеинурия. синусит. бессонница. нарушение функции печени. головокружение. сахарный диабет.
Редко (≥0,01, <0,1%). Миопатия (включая миозит), рабдомиолиз и реакции гиперчувствительности, включая отек Квинке.
Следующие дополнительные побочные реакции были отмечены в контролируемых клинических исследованиях. независимо от их причинно-следственной связи: случайная травма. боль в спине и груди. гриппоподобный синдром. инфекция мочевыводящих путей. диарея. метеоризм. гастроэнтерит. гипертонус. бронхит. усиленный кашель. ринит и фарингит.
Отклонения результатов гематологического и биохимического анализа от нормы. У небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , наблюдалось дозозависимое увеличение уровня печеночных трансаминаз и КФК ( см «Меры предосторожности»).
Аномальные результаты анализа мочи (протеинурия, положительная при определении с помощью тест-полосок) наблюдались у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы . В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает спонтанно при продолжении лечения и не дает оснований прогнозировать острое или прогрессирующее заболевание почек ( см «Меры предосторожности»).
В исследовании JUPITER случаи сахарного диабета как предварительно заданного вторичного исхода наблюдались чаще у пациентов. получавших розувастатин (2,8%). чем плацебо (2,3%). и отмечалось небольшое увеличение числа пациентов. получавших розувастатин. с повышением уровня глюкозы натощак до ≥7 ммоль/л (126 мг/дл). в первую очередь среди пациентов с высоким риском развития диабета. Среднее значение HbA1c увеличивалось на 0,1% при применении розувастатина по сравнению с плацебо. Причинно-следственная связь между применением статинов и развитием сахарного диабета точно не установлена.
В долгосрочных контролируемых клинических исследованиях розувастатин не оказывал неблагоприятного воздействия на окулярные линзы.
Дети.
Профиль безопасности розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (10-17 лет. мальчики и девочки как минимум через 1 год после менархе) был аналогичным таковому у взрослых. хотя повышение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них) наблюдалось чаще в клинических исследованиях с участием детей.
Применение розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивалось в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Во время 12-недельной двойной слепой фазы (n=176) пациенты были рандомизированы в группы для получения розувастатина в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо. У 4 из 130 (3%) пациентов, получавших розувастатин (2 получали дозу 10 мг и 2 - 20 мг), наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. О развитии миопатии сообщалось у 2 пациентов, получавших розувастатин (один - в дозе 10, а другой - 20 мг). В ходе 40-недельной открытой фазы исследования с титрованием дозы до целевого значения 122 из 173 пациентов достигли дозы 20 мг. у 4 из 173 (2,3%) пациентов. получавших розувастатин в дозе 20 мг. уровень КФК увеличился до >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них). Все пациенты с повышенным уровнем КФК либо продолжили лечение, либо возобновили его после перерыва.
В 12-недельной двойной слепой фазе миалгия отмечалась у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (1 в дозе 5 мг, 1 в дозе 10 мг и 2 в дозе 20 мг) по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. В ходе 40-недельной открытой фазы с титрованием дозы до целевого значения миалгия была зарегистрирована у 5 из 173 (2,9%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин.
Среднее изменение значений АЛТ и АСТ по сравнению с исходным уровнем было немного выше у получавших розувастатин, чем в группе плацебо, однако не определялось как клинически значимое. У одного пациента уровень АЛТ повышался до >3×ВГН и возвратился к норме после перерыва в лечении.
Сообщалось о двух случаях депрессии у педиатрических пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, один из которых, по оценке исследователя, имел причинно-следственную связь с лечением.
Не все побочные реакции, выявленные у взрослых пациентов, наблюдались в клинических исследованиях с участием детей. Однако у педиатрических пациентов и взрослых должны быть предусмотрены одинаковые меры предосторожности.
Пострегистрационный опыт.
Поскольку пострегистрационные сообщения о побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера. не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением розувастатина. В дополнение к перечисленным выше были отмечены следующие побочные реакции, независимо от их причинно-следственной связи.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Очень редко - артралгия, иммуноопосредованная некротическая миопатия. Было замечено, что, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , частота сообщений о случаях рабдомиолиза в пострегистрационном периоде выше при приеме максимально рекомендуемой дозы.
Со стороны крови. Тромбоцитопения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - желтуха, гепатит.
Со стороны нервной системы. Очень редко - потеря памяти; частота неизвестна - периферическая невропатия.
Со стороны эндокринной системы: повышение уровня глюкозы натощак и HbA1c.
Прочие. Редко - панкреатит; очень редко - гинекомастия.
Сообщалось о следующих побочных реакциях при приеме некоторых статинов.
Нарушения сна, включая бессонницу и кошмары.
Расстройства настроения, включая депрессию.
Фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.
Сообщалось о случаях эректильной дисфункции, асоциированных с применением статинов.
Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии. При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких лечение статинами следует прекратить.
Имеются редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например. потеря памяти. забывчивость. амнезия. нарушение памяти. спутанность сознания). связанных с применением статинов. Данные когнитивные проблемы были отмечены для всех статинов. Эти сообщения, как правило, содержали информацию о несерьезных и обратимых после отмены статинов случаях, с разным периодом времени до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и их разрешения (в среднем 3 нед).