РЕФРАЛОН

• 4-нитро-N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]бензамида гидрохлорид

Антиаритмические средства

 C01BD Антиаритмические препараты III класса.

 Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения.
 Прозрачная слегка желтоватая жидкость.
 Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 1 мг/мл.
 По 2 мл в ампулы бесцветного стекла 1‑го гидролитического класса с точкой или кольцом надлома.
 По 3 или 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной. 1 контурная ячейковая упаковка с 3 ампулами или 1, 2 или 5 контурных ячейковых упаковок с 5 ампулами вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

 Действующее вещество.
 4-нитро-N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]бензамида гидрохлорид 1 мг.
 Вспомогательные вещества.
 Лимонной кислоты моногидрат 0,33 мг; натрия цитрата дигидрат 6,49 мг; полисорбат-80 (твин‑80) 2 мг; вода для инъекций до 1 мл.

 Препарат Рефралон при внутривенном введении быстро исчезает из кровяного русла с периодом полураспределения 5,13 мин. Время полуэлиминации из крови составило 23,3 мин. Препарат очень быстро проникает в такие органы, как печень, почки, сердце. Кумуляции в этих органах не наблюдалось. Период полуэлиминации препарата из органов составил около 1 часа. Препарат в тканях мозга не обнаружен.
 Данные по изучению метаболизма препарата показывают, что его биотрансформация идет по пути дезэтилирования, восстановления NO₂‑группы до NH₂ с последующим ацетилированием.
 При внутривенном введении препарат выводится почками, как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. В фекалиях препарат отсутствует.
 Специальных исследований по оценке фармакокинетики препарата Рефралон у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени не проводилось.

 Основным механизмом действия препарата Рефралон является подавление выходящего калиевого тока задержанного выпрямления, что приводит к удлинению фазы реполяризации потенциала действия и к удлинению рефрактерных периодов волокон сердца. Именно удлинение рефрактерных периодов миокарда является механизмом антиаритмического действия препаратов III класса. Препарат Рефралон не оказывает существенного влияния на автоматизм синусового узла, не замедляет скорость проведения импульсов по проводящей системе сердца, в том числе в атриовентрикулярном узле. Препарат не влияет на интервалы PQ и QRS в комплексах синусового происхождения. Однако действие препарата может сопровождаться частотно-зависимым нарушением внутрижелудочкового проведения в виде аберрантных желудочковых комплексов в ответ на преждевременные предсердные импульсы. Основным электрокардиографическим проявлением действия препарата является удлинение интервалов QT и QTc. В ряде случаев может наблюдаться появление волны U.
 Антиаритмический эффект (купирование аритмии) может развиваться непосредственно после введения первой дозы препарата, но может быть отсроченным и по отношению ко времени введения повторных доз. Длительность интервала QT (QTc) - основного показателя выраженности фармакологического эффекта препарата и контроля его безопасности, начинает увеличиваться уже во время введения раствора, и после его прекращения достигает максимума к 15 мин от начала введения. После этого она мало меняется на протяжении от 1 часа до 6-7 часов в зависимости от суммарной дозы введенного препарата. В дальнейшем длительность интервала QT (QTc) плавно снижается, достигая нормальных значений в сроки от 3 до 24 часов в зависимости от введенной дозы препарата и индивидуальной реакции пациента.
 В терапевтических дозах препарат не влияет на артериальное давление, не оказывает неблагоприятного воздействия на основные системы и функции организма.

 Купирование пароксизмальной и персистирующей (в том числе, длительно персистирующей) формы фибрилляции и трепетания предсердий.

 Только для внутривенного введения.
 Введение препарата Рефралон должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим наблюдением в течение 24 часов под непрерывным контролем ЭКГ для своевременного выявления возможных нежелательных явлений. До введения препарата и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12‑ти отведениях для контроля за ЧСС, длительностью интервалов QRS, QT, QTc.
 Перед применением препарат Рефралон необходимо развести в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
 Введение препарата проводится в виде трех последовательных этапов:
 - введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела, внутривенно в течение 2-3 мин.
 - при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза препарата 20 мкг/кг массы тела).
 - при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (максимальная суммарная доза препарата 30 мкг/кг массы тела).
 Введение препарата прекращается на любом из этапов в случае:
 - восстановления синусового ритма;
 - урежения ЧСС <50 уд./мин;
 - увеличения длительности интервала QT >500 мс;
 - развития проаритмические эффектов.
 В случае рецидивирования фибрилляции предсердий после восстановления синусового ритма и при отсутствии противопоказаний возможно повторное введение препарата Рефралон, при этом максимальная суммарная суточная доза препарата (с момента первого введения препарата) не должна превышать 30 мкг/кг массы тела.
 Дети.
 Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

 Противопоказано сочетание препарата Рефралон с препаратами, потенциально способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», включая:
 - антиаритмические лекарственные-препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид);
 - антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, амиодарон, соталол, дронедарон, ибутилид, бретилия тозилат);
 - прочие антиаритмические препараты (флекаинид);
 - другие (не антиаритмические) лекарственные средства, такие как:
 • нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); сертиндол, пимозид;
 • антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);
 • антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко‑тримоксазол;
 • противогрибковые средства - азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
 • противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
 • противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);
 • антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);
 • противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);
 • противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);
 • средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд);
 • антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин);
 • прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, цилостазол).
 Из-за риска развития брадикардии и нарушений проводимости не рекомендуется введение препарата Рефралон на фоне приема бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, урежающих ЧСС (верапамил, дилтиазем). Рекомендуется пропустить прием поддерживающей терапии перед применением препарата Рефралон.

 Симптомы.
 Возможна тяжелая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), увеличение длительности интервала QT >500 мс, появление желудочковых нарушений ритма сердца. Частота возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» составляет 1,5%.
 Лечение.
 При возникновении устойчивого пароксизма желудочковой тахикардии типа «пируэт» рекомендовано внутривенное введение солей магния или учащающая кардиостимуляция. При необходимости - проведение электрической кардиоверсии. При развитии тяжелой брадикардии на фоне восстановления синусового ритма возможно введение атропина. Специфического антидота не существует.

 Введение препарата Рефралон должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим пребыванием в ней для непрерывного мониторирования ЭКГ с целью своевременного выявления возможных желудочковых аритмий и динамического измерения интервалов QT, QTc вплоть до нормализации этих показателей или до 24 часов. Перед каждым введением и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях для контроля за ЧСС, длительностью интервалов QRS, QT, QTc.
 Необходимо учитывать, что у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени риск развития побочных эффектов и вероятность передозировки препарата более высоки.
 При необходимости купирования фибрилляции или трепетания предсердий длительностью более 48 ч или длительность которой неизвестна, необходимо предварительное назначение антикоагулянтной терапии в течение не менее трех недель перед восстановлением ритма (возможно назначение на менее продолжительный срок в случае проведения чреспищеводного эхокардиографического исследования перед восстановлением ритма). После восстановления ритма в этом случае антикоагулянтная терапия должна быть продолжена не менее четырех недель. Пациентам с высоким риском кардиоэмболических осложнений фибрилляции предсердий, имеющим 2 и более балла по шкале сHA2DS2‑Vasc показан постоянный прием антикоагулянтов.
 Опыт применения препарата Рефралон у пациентов с клапанной фибрилляцией предсердий, а также у пациентов с фибрилляцией предсердий, возникшей в остром периоде после операций на сердце, отсутствует.
 В случае сохранения фибрилляции предсердий после применения препарата Рефралон возможно проведение электроимпульсной терапии с целью купирования аритмии. Принимая во внимание длительность действия препарата Рефралон (у некоторых пациентов (около 10%) отмечалось отсроченное восстановление синусового ритма через 6-24 ч после применения препарата Рефралон), а также во избежание взаимодействия применяемых при оказании анестезиологического пособия средств с препаратом Рефралон, проведение электроимпульсной терапии рекомендуется отложить на срок до 24 ч от начала применения препарата Рефралон.
 Принимая во внимание электрофизиологические эффекты препарата Рефралон, его применение у пациентов с синдромом Бругада возможно (с осторожностью). Однако опыт применения препарата Рефралон у этой категории пациентов в настоящее время отсутствует.
 В настоящее время отсутствует достоверная информация о наличии или отсутствии влияния препарата Рефралон на пороги стимуляции и детекции имплантированных электрокардиостимуляторов и кардиовертеров-дефибрилляторов. Несмотря на то, что при оценке электрофизиологических эффектов препарата Рефралон в ходе клинических исследований повышения порогов стимуляции не отмечалось, применение препарата Рефралон у пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами и кардиовертерами-дефибрилляторами должно производиться с осторожностью.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.
 Сведения о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами и на выполнение других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, отсутствуют.

 Отпуск только для кардиологических отделений лечебно-профилактических учреждений.

 В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечения срока годности, указанного на упаковке.

• I48 Фибрилляция и трепетание предсердий

 Особые отметки: