Лорета

• Летрозол (2.5 мг)

Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов || Антиферменты

 L02BG04 Летрозол.

• C50 Злокачественные новообразования молочной железы

 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
 Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «L900» на одной стороне таблетки и «2.5» на другой. На поперечном разрезе ядро белого цвета.
 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг.
 По 10 таблеток в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги.
 По 3, 6, 9 или 12 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению упакованы в картонную пачку.

 Одна таблетка содержит:
 Активное вещество:
 Летрозол - 2,5 мг;
 Вспомогательные вещества:
 Лактозы моногидрат - 61,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 20,00 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 9,50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 5,00 мг, магния стеарат - 1,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,50 мг;
 Оболочка:
 Опадрай желтый (03F32518) - 4,00 мг (макрогол 8000 - 0,33 мг, тальк - 1,33 мг, гипромеллоза - 1,84 мг, титана диоксид - 0,25 мг, краситель железа оксид желтый - 0,25 мг).

 Всасывание и распределение.
 Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно‑кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (T_max) составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (C_max) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация‑время» (AUC)) не изменяется.
 Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
 Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.
 Метаболизм и выведение.
 Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов сYP3A4 и сYP2A6 цитохрома P₄₅₀ с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
 Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный период полувыведения (T₁/2) составляет 48.
 Фармакокинетика в особых клинических случаях.
 Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента. При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. При нарушении функции печени средней степени тяжести (Чайлд‑Пью класс в) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У пациентов с циррозом и тяжелыми нарушениями функции печени (Чайлд‑Пью класс с) AUC увеличивается на 95% и T₁/2 на 187%. Однако, в этих случаях, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут), изменять дозу летрозола не требуется.

 Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - геном цитохрома P₄₅₀. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
 У женщин в постменопаузальном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
 Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
 При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется.
 Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменения функции щитовидной железы, изменения липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
 На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
 Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей. Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

 - Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе в качестве адъювантной терапии;
 - гормонозависимый HER‑2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве;
 - ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течении 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии;
 - распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
 - распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно). Получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

 Внутрь, независимо от приема пищи.
 Рекомендуемая доза препарата ЛОРЕТА 2,5 мг 1 раз в сутки, ежедневно, длительно.
 В случае пропуска дозы ее необходимо применять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило).
 Превышение суточной дозы >2,5 мг провоцирует усиление системных эффектов препарата.
 В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом должно продолжаться в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата следует прекратить, необходимо решать вопрос о хирургическом или иных видах лечения. В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не более 5 лет).
 При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата ЛОРЕТА следует прекратить.
 Пациенты с нарушением функции печени.
 При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется (Чайлд‑Пью классы A, в). Терапия летрозолом у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (Чайлд‑Пью класс с) должна осуществляться при постоянном контроле врача.
 Пациенты с нарушением функции почек.
 При нарушении функции почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы летрозола не требуется. Терапия летрозолом у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек клиренс креатинина <10 мл/мин (Чайлд‑Пью класс с) должна осуществляться при постоянном контроле врача.
 Пациенты старше 65 лет.
 У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата ЛОРЕТА не требуется.

 Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов сYP2A6 и сYP2C19 цитохрома P₄₅₀. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты.
 Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови.
 Ингибиторы изоферментов сYP3A4 и сYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента сYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, телитромицин; для изофермента сYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола.
 Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов сYP3A4 и сYP2A6.
 Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови.
 Индукторы изоферментов сYP3A4 и сYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента сYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента сYP2A6 - индукторы неизвестны.
 Одновременное применение с тамоксифеном.
 При одновременном применении летрозола и тамоксифена в дозе 20 мг/сут наблюдается снижение концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%.
 Одновременное применение с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс.
 In vitro летрозол ингибирует изофермент сYP2A6 цитохрома P450 и незначительно сYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, введение которых зависит преимущественно от изофермента сYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел).
 Одновременное применение с циметидином и варфарином.
 При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов сYP2C19 и сYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента сYP2C9с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

 Симптомы.
 Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола, специфическая симптоматика не описана.
 Лечение.
 Симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится при диализе.

 Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением врача.
 Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периодах следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня.
 Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин.
 Перед началом применения препарата у таких пациенток, следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
 Так как летрозол применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликул стимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола до начала лечения.
 Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем, во время терапии препаратом, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня у данной группы пациенток.
 Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновения переломов костей во время применения летрозола ( см «Нарушения со стороны костно‑мышечной системы и соединительной ткани»), в связи с чем, рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата. Рекомендуется избегать одновременного применения препарата с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола ( см «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.
 Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену и прогестерону).
 Влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.
 Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций.
 В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами и при появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

 По рецепту.

 При температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не использовать по истечении срока годности.

 Особые отметки: