Другие названия и синонимы
Xolair.
Действующие вещества
- Омализумаб (75 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
R03DX05 Омализумаб.
Используется в лечении
Состав
| Раствор для п/к введения | 0,5 мл |
| действующее вещество: | |
| омализумаб | 75 мг |
| вспомогательные вещества: аргинина гидрохлорид; гистидина гидрохлорид; гистидин; полисорбат 20; вода для инъекций |
| 1 мл | |
| 150 мг | |
Описание лекарственной формы
Раствор для п/к введения. Прозрачный или слабо опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-коричневатожелтого цвета.
Раствор для п/к введения.
Дозировка 75 мг/0,5 мл. По 0,5 мл в стеклянном шприце с закрепленной иглой с защитным колпачком.
Дозировка 150 мг/мл. По 1 мл в стеклянном шприце с закрепленной иглой с защитным колпачком.
По 1 предварительно заполненному шприцу с устройством для пассивной защиты иглы в поддоне, закрытом этикеткой, вместе с листком-вкладышем в пачке картонной.
Раствор для п/к введения.
Дозировка 75 мг/0,5 мл. По 0,5 мл в стеклянном шприце с закрепленной иглой с защитным колпачком.
Дозировка 150 мг/мл. По 1 мл в стеклянном шприце с закрепленной иглой с защитным колпачком.
По 1 предварительно заполненному шприцу с устройством для пассивной защиты иглы в поддоне, закрытом этикеткой, вместе с листком-вкладышем в пачке картонной.
Фармакологическое действие
Противовоспалительное.
Фармакодинамика
Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК, селективно связывающимся с IgE. Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.
Пациенты с атопической бронхиальной астмой (БА) и полипозом носа.
IgE играет центральную эффекторную роль в патофизиологии воспалительных заболеваний дыхательных путей. Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεRI-рецептором. Таким образом, происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При применении препарата Ксолар происходит подавление IgE-опосредованного воспаления, о чем свидетельствует снижение концентрации эозинофилов в крови и тканях, а также снижение выработки медиаторов воспаления, в том числе IL-4, IL-5 и IL-13. При применении препарата у пациентов с атопической БА отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.
Пациенты с атопической БА.
В клинических исследованиях у пациентов с БА концентрация свободного IgE в сыворотке крови дозозависимо уменьшалась в течение 1 часа после введения первой дозы препарата Ксолар и сохранялась на достигнутом уровне в период между введением последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение концентрации свободного IgE в сыворотке крови составляло более 96%. Общая концентрация IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови увеличивалась после применения первой дозы вследствие образования комплексов омализумаб-IgE, характеризующихся более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы препарата средняя концентрация общего IgE в сыворотке крови была в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены лечения препаратом обусловленное его действием увеличение концентрации общего IgE и уменьшение концентрации свободного IgE были обратимыми. После полного выведения омализумаба из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Концентрация общего IgE оставалась повышенной в течение 1 года после отмены препарата Ксолар. При применении препарата Ксолар у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической БА отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений БА (определяемых как ухудшение течения БА, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.
При применении препарата Ксолар в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений БА и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.
У пациентов с БА и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов БА и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений БА и улучшение качества жизни пациентов (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо. При применении препарата Ксолар у детей от 6 до 12 лет в течение 52 недель было отмечено снижение частоты обострений БА по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. В другом исследовании на фоне применения препарата Ксолар в течение 28 недель у детей в возрасте 6-12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений БА, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28-й недели терапии по сравнению с группой плацебо.
Пациенты с полипозом носа.
Так же как у пациентов с астмой, применение омализумаба у пациентов с назальными полипами снижало содержание свободного IgE и увеличивало концентрацию общего IgE в сыворотке крови. При применении препарата Ксолар (каждые 2 или 4 недели в соответствии со схемой определения дозы) средний уровень содержания свободного IgE снижался примерно на 95% от исходного уровня до введения препарата (1-й день) и оставался стабильным с 16-й по 24-ю неделю терапии. Общая концентрация IgE в сыворотке крови увеличивалась вследствие образования комплексов омализумаб-IgE, характеризующихся более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На фоне терапии препаратом Ксолар (каждые 2 или 4 недели в соответствии со схемой определения дозы) средний уровень содержания общего IgE до 16-й недели увеличился в 3-4 раза по сравнению с исходным уровнем IgE (в 1-й день) до введения препарата. После этого уровень содержания общего IgE оставался стабильным с 16-й по 24-ю неделю терапии.
Пациенты с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей (ХСК).
У некоторых пациентов с ХСК из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.
Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с ХСК заключается в снижении концентрации свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcεRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов ХСК снижается.
Кроме того, считается, что снижение концентрации циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, а FcεRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.
В клинических исследованиях у пациентов с ХСК, так же как и у пациентов с атопической БА, применение омализумаба приводило к дозозависимому снижению концентрации свободного IgE и повышению концентрации общего IgE. Максимальное снижение концентрации свободного IgE наблюдалось через 3 дня после п/к введения первой дозы препарата Ксолар.
После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели, концентрация свободного IgE в сыворотке крови перед введением очередной дозы сохранялась на достигнутом уровне в период между 12-й и 24-й неделями лечения. Концентрация общего IgE в сыворотке крови повышалась после введения первой дозы вследствие образования комплексов омализумаб-IgE, характеризующихся более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели в дозе от 75 мг до 300 мг, концентрация общего IgE в сыворотке крови на 12-й неделе от начала лечения была в 2-3 раза выше по сравнению с таковым до лечения и сохранялась на достигнутом уровне в период между 12-й и 24-й неделями лечения. После отмены препарата Ксолар в течение 16 недель последующего наблюдения концентрация общего IgE уменьшалась, а концентрация свободного IgE увеличивалась, приближаясь к исходным значениям.
При применении препарата Ксолар в дозах 150 и 300 мг каждые 4 недели у пациентов с ХСК наблюдались воспроизводимые и статистически значимые терапевтические эффекты в отношении уменьшения тяжести зуда. Эффект достигал максимума к 12-й неделе лечения и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения.
Кроме того, препарат Ксолар в дозе 300 мг, оказывал воспроизводимый и статистически значимый эффект в отношении индекса активности крапивницы (UAS), доли дней без ангионевротического отека, недельного индекса нарушений сна и качества жизни пациентов, оцениваемого по опроснику сu-Q2oL (опросник для изучения качества жизни у пациентов с ХСК), а также индексом DLQI (Дерматологический индекс качества жизни).
Пациенты с аллергическим ринитом (АР).
АР представляет собой заболевание, клинические проявления которого обусловлены высвобождением гистамина, лейкотриенов и других медиаторов из тучных клеток и базофилов слизистой оболочки носа. Активация вышеуказанных клеток развивается у сенсибилизированных пациентов в результате связывания причинно-значимого аллергена со специфическими IgE-антителами, фиксированными на их поверхности через высокоаффинные рецепторы для IgE.
Омализумаб связывается со свободным сывороточным IgE, что приводит к конкурентному ингибированию взаимодействия IgE с высокоаффинными рецепторами для IgE (FcεRI), экспрессируемыми на поверхности тучных клеток и базофилов. Домен сε3, к которому присоединяется омализумаб, расположен в константной области IgE, поэтому омализумаб может связываться с IgE независимо от его антигенной специфичности. В результате происходит подавление реакции аллерген-антитело, что способствует ослаблению клинических симптомов АР.
При применении препарата Ксолар у пациентов с аллергическим ринитом наблюдалось снижение концентрации свободного IgE в сыворотке крови по мере увеличения сывороточной концентрации омализумаба, а средние значения концентрации свободного IgE были ниже 25 нг/мл (~10 МЕ/мл). Концентрация общего IgE в сыворотке после введения омализумаба увеличилась приблизительно в 4 раза по сравнению с исходными уровнями. В ходе клинических исследований с участием пациентов с аллергическим ринитом было продемонстрировано преимущество добавления омализумаба к стандартной терапии (интраназальные ГКС и блокаторы H1-гистаминовых рецепторов) в сравнении с использованием только стандартной терапии. Было отмечено значимое ослабление назальных и глазных симптомов заболевания в группе омализумаба, а также клинически значимое улучшение качества жизни и снижение влияния заболевания на повседневную деятельность и производительность труда при применении препарата. Кроме того, был сделан вывод о том, что препарат Ксолар, при применении на протяжении двух сезонов подряд, во втором сезоне также эффективно уменьшал выраженность назальных и глазных симптомов заболевания, как и в первом сезоне.
Пациенты с атопической бронхиальной астмой (БА) и полипозом носа.
IgE играет центральную эффекторную роль в патофизиологии воспалительных заболеваний дыхательных путей. Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεRI-рецептором. Таким образом, происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При применении препарата Ксолар происходит подавление IgE-опосредованного воспаления, о чем свидетельствует снижение концентрации эозинофилов в крови и тканях, а также снижение выработки медиаторов воспаления, в том числе IL-4, IL-5 и IL-13. При применении препарата у пациентов с атопической БА отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.
Пациенты с атопической БА.
В клинических исследованиях у пациентов с БА концентрация свободного IgE в сыворотке крови дозозависимо уменьшалась в течение 1 часа после введения первой дозы препарата Ксолар и сохранялась на достигнутом уровне в период между введением последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение концентрации свободного IgE в сыворотке крови составляло более 96%. Общая концентрация IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови увеличивалась после применения первой дозы вследствие образования комплексов омализумаб-IgE, характеризующихся более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы препарата средняя концентрация общего IgE в сыворотке крови была в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены лечения препаратом обусловленное его действием увеличение концентрации общего IgE и уменьшение концентрации свободного IgE были обратимыми. После полного выведения омализумаба из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Концентрация общего IgE оставалась повышенной в течение 1 года после отмены препарата Ксолар. При применении препарата Ксолар у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической БА отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений БА (определяемых как ухудшение течения БА, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.
При применении препарата Ксолар в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений БА и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.
У пациентов с БА и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов БА и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений БА и улучшение качества жизни пациентов (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо. При применении препарата Ксолар у детей от 6 до 12 лет в течение 52 недель было отмечено снижение частоты обострений БА по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. В другом исследовании на фоне применения препарата Ксолар в течение 28 недель у детей в возрасте 6-12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений БА, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28-й недели терапии по сравнению с группой плацебо.
Пациенты с полипозом носа.
Так же как у пациентов с астмой, применение омализумаба у пациентов с назальными полипами снижало содержание свободного IgE и увеличивало концентрацию общего IgE в сыворотке крови. При применении препарата Ксолар (каждые 2 или 4 недели в соответствии со схемой определения дозы) средний уровень содержания свободного IgE снижался примерно на 95% от исходного уровня до введения препарата (1-й день) и оставался стабильным с 16-й по 24-ю неделю терапии. Общая концентрация IgE в сыворотке крови увеличивалась вследствие образования комплексов омализумаб-IgE, характеризующихся более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На фоне терапии препаратом Ксолар (каждые 2 или 4 недели в соответствии со схемой определения дозы) средний уровень содержания общего IgE до 16-й недели увеличился в 3-4 раза по сравнению с исходным уровнем IgE (в 1-й день) до введения препарата. После этого уровень содержания общего IgE оставался стабильным с 16-й по 24-ю неделю терапии.
Пациенты с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей (ХСК).
У некоторых пациентов с ХСК из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.
Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с ХСК заключается в снижении концентрации свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcεRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов ХСК снижается.
Кроме того, считается, что снижение концентрации циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, а FcεRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.
В клинических исследованиях у пациентов с ХСК, так же как и у пациентов с атопической БА, применение омализумаба приводило к дозозависимому снижению концентрации свободного IgE и повышению концентрации общего IgE. Максимальное снижение концентрации свободного IgE наблюдалось через 3 дня после п/к введения первой дозы препарата Ксолар.
После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели, концентрация свободного IgE в сыворотке крови перед введением очередной дозы сохранялась на достигнутом уровне в период между 12-й и 24-й неделями лечения. Концентрация общего IgE в сыворотке крови повышалась после введения первой дозы вследствие образования комплексов омализумаб-IgE, характеризующихся более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели в дозе от 75 мг до 300 мг, концентрация общего IgE в сыворотке крови на 12-й неделе от начала лечения была в 2-3 раза выше по сравнению с таковым до лечения и сохранялась на достигнутом уровне в период между 12-й и 24-й неделями лечения. После отмены препарата Ксолар в течение 16 недель последующего наблюдения концентрация общего IgE уменьшалась, а концентрация свободного IgE увеличивалась, приближаясь к исходным значениям.
При применении препарата Ксолар в дозах 150 и 300 мг каждые 4 недели у пациентов с ХСК наблюдались воспроизводимые и статистически значимые терапевтические эффекты в отношении уменьшения тяжести зуда. Эффект достигал максимума к 12-й неделе лечения и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения.
Кроме того, препарат Ксолар в дозе 300 мг, оказывал воспроизводимый и статистически значимый эффект в отношении индекса активности крапивницы (UAS), доли дней без ангионевротического отека, недельного индекса нарушений сна и качества жизни пациентов, оцениваемого по опроснику сu-Q2oL (опросник для изучения качества жизни у пациентов с ХСК), а также индексом DLQI (Дерматологический индекс качества жизни).
Пациенты с аллергическим ринитом (АР).
АР представляет собой заболевание, клинические проявления которого обусловлены высвобождением гистамина, лейкотриенов и других медиаторов из тучных клеток и базофилов слизистой оболочки носа. Активация вышеуказанных клеток развивается у сенсибилизированных пациентов в результате связывания причинно-значимого аллергена со специфическими IgE-антителами, фиксированными на их поверхности через высокоаффинные рецепторы для IgE.
Омализумаб связывается со свободным сывороточным IgE, что приводит к конкурентному ингибированию взаимодействия IgE с высокоаффинными рецепторами для IgE (FcεRI), экспрессируемыми на поверхности тучных клеток и базофилов. Домен сε3, к которому присоединяется омализумаб, расположен в константной области IgE, поэтому омализумаб может связываться с IgE независимо от его антигенной специфичности. В результате происходит подавление реакции аллерген-антитело, что способствует ослаблению клинических симптомов АР.
При применении препарата Ксолар у пациентов с аллергическим ринитом наблюдалось снижение концентрации свободного IgE в сыворотке крови по мере увеличения сывороточной концентрации омализумаба, а средние значения концентрации свободного IgE были ниже 25 нг/мл (~10 МЕ/мл). Концентрация общего IgE в сыворотке после введения омализумаба увеличилась приблизительно в 4 раза по сравнению с исходными уровнями. В ходе клинических исследований с участием пациентов с аллергическим ринитом было продемонстрировано преимущество добавления омализумаба к стандартной терапии (интраназальные ГКС и блокаторы H1-гистаминовых рецепторов) в сравнении с использованием только стандартной терапии. Было отмечено значимое ослабление назальных и глазных симптомов заболевания в группе омализумаба, а также клинически значимое улучшение качества жизни и снижение влияния заболевания на повседневную деятельность и производительность труда при применении препарата. Кроме того, был сделан вывод о том, что препарат Ксолар, при применении на протяжении двух сезонов подряд, во втором сезоне также эффективно уменьшал выраженность назальных и глазных симптомов заболевания, как и в первом сезоне.
|
|
Фармакокинетика
Абсорбция.
После п/к введения у пациентов с БА абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер.
Пациенты с атопической БА и АР. После однократного п/к введения у взрослых и подростков с БА и АР всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации в сыворотке крови достигается в среднем через 7-8 дней. После многократного введения омализумаба AUC в течение периода от 0 до 14 суток в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.
Пациенты с ХСК. После однократного п/к введения у взрослых и подростков с ХСК всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации в сыворотке крови достигается в среднем через 6-8 дней. При применении омализумаба у пациентов с ХСК в диапазоне доз от 75 до 600 мг в виде однократной п/к инъекции фармакокинетика имеет линейный характер. Минимальная концентрация омализумаба в сыворотке крови увеличивается пропорционально повышению дозы при введении 75, 150 или 300 мг каждые 4 недели.
Распределение.
In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярный вес которых превышал 1 млн дальтон. В клинических исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.
Пациенты с атопической БА и АР. У пациентов с атопической БА и АР после п/к введения кажущийся объем распределения омализумаба составлял (78±32) мл/кг.
Пациенты с ХСК. На основании популяционной фармакокинетической модели, было показано, что распределение омализумаба у пациентов с ХСК было сходно с таковым у пациентов с атопической БА и АР.
Элиминация.
Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgЕ сыворотки крови.
Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью.
Пациенты с атопической БА и АР. У пациентов с БА и АР T1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял (2,4±1,1) мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.
Пациенты с ХСК. На основании популяционной фармакокинетической модели, у пациентов с ХСК T1/2 омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации в среднем составлял 240 мл/сут (что соответствует 3,0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).
Фармакокинетика у пациентов с полипозом носа.
На основании популяционной фармакокинетической модели, омализумаба было определено, что фармакокинетика омализумаба при полипозе носа сопоставима с таковой при БА. Для оценки влияния демографических характеристик и других факторов на концентрацию омализумаба в плазме крови и клиническую эффективность были проведены графические ковариационные анализы. Эти анализы показывают, что корректировка дозы в зависимости от возраста (от 18 до 75 лет) или пола не требуется. Имеется недостаточное количество данных, полученных при проведении клинических исследований при полипозе носа, относительно влияния расовой/этнической принадлежности на необходимость корректировки дозы.
Особые группы пациентов.
Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, масса тела, индекс массы тела, исходная концентрация IgE, аутоиммунные антитела к FcεRI-рецептору, одновременное применение лекарственных средств.
Пациенты с атопической БА. У пациентов с БА не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (6-76 лет), расовой или этнической принадлежности, пола и индекса массы тела.
Пациенты с ХСК. У пациентов с ХСК не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (12-75 лет), расовой или этнической принадлежности, пола пациента, массы тела, ИМТ, исходной концентрации IgE, аутоиммунных антител к FcεRI-рецептору или одновременного применения блокаторов H1-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов.
Пациенты с аллергическим ринитом. У пациентов с АР не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (12-75 лет), расовой или этнической принадлежности, пола и индекса массы тела.
Нарушения функции почек и печени. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с атопической БА, ХСК или АР и нарушениями функции почек или печени не изучались. Так как метаболизм препарата осуществляется преимущественно ретикулоэндотелиальной системой, нарушения функции печени и почек не оказывают на него влияния. Несмотря на то что коррекция дозы омализумаба не требуется, препарат следует применять с осторожностью у пациентов данной категории.
После п/к введения у пациентов с БА абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер.
Пациенты с атопической БА и АР. После однократного п/к введения у взрослых и подростков с БА и АР всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации в сыворотке крови достигается в среднем через 7-8 дней. После многократного введения омализумаба AUC в течение периода от 0 до 14 суток в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.
Пациенты с ХСК. После однократного п/к введения у взрослых и подростков с ХСК всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации в сыворотке крови достигается в среднем через 6-8 дней. При применении омализумаба у пациентов с ХСК в диапазоне доз от 75 до 600 мг в виде однократной п/к инъекции фармакокинетика имеет линейный характер. Минимальная концентрация омализумаба в сыворотке крови увеличивается пропорционально повышению дозы при введении 75, 150 или 300 мг каждые 4 недели.
Распределение.
In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярный вес которых превышал 1 млн дальтон. В клинических исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.
Пациенты с атопической БА и АР. У пациентов с атопической БА и АР после п/к введения кажущийся объем распределения омализумаба составлял (78±32) мл/кг.
Пациенты с ХСК. На основании популяционной фармакокинетической модели, было показано, что распределение омализумаба у пациентов с ХСК было сходно с таковым у пациентов с атопической БА и АР.
Элиминация.
Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgЕ сыворотки крови.
Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью.
Пациенты с атопической БА и АР. У пациентов с БА и АР T1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял (2,4±1,1) мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.
Пациенты с ХСК. На основании популяционной фармакокинетической модели, у пациентов с ХСК T1/2 омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации в среднем составлял 240 мл/сут (что соответствует 3,0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).
Фармакокинетика у пациентов с полипозом носа.
На основании популяционной фармакокинетической модели, омализумаба было определено, что фармакокинетика омализумаба при полипозе носа сопоставима с таковой при БА. Для оценки влияния демографических характеристик и других факторов на концентрацию омализумаба в плазме крови и клиническую эффективность были проведены графические ковариационные анализы. Эти анализы показывают, что корректировка дозы в зависимости от возраста (от 18 до 75 лет) или пола не требуется. Имеется недостаточное количество данных, полученных при проведении клинических исследований при полипозе носа, относительно влияния расовой/этнической принадлежности на необходимость корректировки дозы.
Особые группы пациентов.
Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, масса тела, индекс массы тела, исходная концентрация IgE, аутоиммунные антитела к FcεRI-рецептору, одновременное применение лекарственных средств.
Пациенты с атопической БА. У пациентов с БА не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (6-76 лет), расовой или этнической принадлежности, пола и индекса массы тела.
Пациенты с ХСК. У пациентов с ХСК не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (12-75 лет), расовой или этнической принадлежности, пола пациента, массы тела, ИМТ, исходной концентрации IgE, аутоиммунных антител к FcεRI-рецептору или одновременного применения блокаторов H1-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов.
Пациенты с аллергическим ринитом. У пациентов с АР не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (12-75 лет), расовой или этнической принадлежности, пола и индекса массы тела.
Нарушения функции почек и печени. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с атопической БА, ХСК или АР и нарушениями функции почек или печени не изучались. Так как метаболизм препарата осуществляется преимущественно ретикулоэндотелиальной системой, нарушения функции печени и почек не оказывают на него влияния. Несмотря на то что коррекция дозы омализумаба не требуется, препарат следует применять с осторожностью у пациентов данной категории.
Показания к применению
• лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС у пациентов 6 лет и старше;
• лечение хронической спонтанной (идиопатической) крапивницы, резистентной к терапии блокаторами H1-гистаминовых рецепторов, у пациентов 12 лет и старше;
• лечение сезонного и круглогодичного аллергического ринита при недостаточной эффективности предшествующей терапии у пациентов 12 лет и старше;
• лечение полипоза носа при недостаточной эффективности терапии интраназальными ГКС у пациентов 18 лет и старше.
• лечение хронической спонтанной (идиопатической) крапивницы, резистентной к терапии блокаторами H1-гистаминовых рецепторов, у пациентов 12 лет и старше;
• лечение сезонного и круглогодичного аллергического ринита при недостаточной эффективности предшествующей терапии у пациентов 12 лет и старше;
• лечение полипоза носа при недостаточной эффективности терапии интраназальными ГКС у пациентов 18 лет и старше.
Противопоказания
Гиперчувствительность к омализумабу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Специальных клинических исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. Результаты анализа проспективного регистра EXPECT беременных женщин с БА (n=250), получающих лечение омализумабом, показали, что распространенность основных врожденных аномалий была сопоставима между исследуемой и контрольной группами пациенток (среднетяжелая и тяжелая астма) - 8,1 и 8,9% соответственно. Данное исследование не может гарантировать отсутствие какого-либо риска из-за методологических ограничений, включая нерандомизированный дизайн исследования и потенциальные различия между сравниваемыми группами пациенток. Известно, что молекулы IgG проникают через гематоплацентарный барьер. В исследованиях на животных (обезьяны вида Macaca fascicularis), которым п/к была введена доза омализумаба, примерно в 8 раз превышающая максимальную рекомендуемую дозу для человека, не было обнаружено признаков негативного влияния на плод.
Лактация.
Так как человеческий IgG выделяется с грудным молоком, присутствие омализумаба в грудном молоке также является ожидаемым. Частота младенческих инфекций, выявленных при анализе данных регистра EXPECT, была оценена как косвенная мера развития иммунной системы после воздействия омализумабом во время беременности или кормления грудью. Большинство детей в исследуемой популяции (77,5%, 186/240) находились на грудном вскармливании. Серьезные нежелательные явления, классифицируемые как «инфекции и инвазии», наблюдались у 11,4% (5/44) детей, которые не находились на грудном вскармливании, у 10,4% (16/154) детей, которые подвергались воздействию омализумаба через молоко матери, и 12,5% (4/32) детей, которые получали молоко от матерей, не получающих лечение омализумабом (важно учитывать, что исследование имеет методологические ограничения, в том числе нерандомизированный дизайн).
Преимущества грудного вскармливания для здоровья и развития младенца, клиническая необходимость назначения матери препарата Ксолар, а также любые потенциальные неблагоприятные воздействия омализумаба или же основного состояния матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, всегда должны быть учтены.
Клинические рекомендации (относительно риска, связанного с заболеванием матери и/или риском для эмбриона/плода).
Имеются данные, свидетельствующие, что у женщин с плохо или частично контролируемой БА имеется повышенный риск преэклампсии и невынашивания беременности/ преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела. У беременных женщин уровень контроля астмы должен тщательно мониторироваться, и в случае необходимости подобранное лечение следует корректировать для поддержания оптимального контроля заболевания.
Фертильность.
Специальных рекомендаций для женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом нет. Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность у человека. Исследования продемонстрировали отсутствие нарушения мужской и женской фертильности у животных (обезьяны вида Macaca fascicularis) при повторном п/к применении доз до 75 мг/кг в неделю.
Специальных клинических исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. Результаты анализа проспективного регистра EXPECT беременных женщин с БА (n=250), получающих лечение омализумабом, показали, что распространенность основных врожденных аномалий была сопоставима между исследуемой и контрольной группами пациенток (среднетяжелая и тяжелая астма) - 8,1 и 8,9% соответственно. Данное исследование не может гарантировать отсутствие какого-либо риска из-за методологических ограничений, включая нерандомизированный дизайн исследования и потенциальные различия между сравниваемыми группами пациенток. Известно, что молекулы IgG проникают через гематоплацентарный барьер. В исследованиях на животных (обезьяны вида Macaca fascicularis), которым п/к была введена доза омализумаба, примерно в 8 раз превышающая максимальную рекомендуемую дозу для человека, не было обнаружено признаков негативного влияния на плод.
Лактация.
Так как человеческий IgG выделяется с грудным молоком, присутствие омализумаба в грудном молоке также является ожидаемым. Частота младенческих инфекций, выявленных при анализе данных регистра EXPECT, была оценена как косвенная мера развития иммунной системы после воздействия омализумабом во время беременности или кормления грудью. Большинство детей в исследуемой популяции (77,5%, 186/240) находились на грудном вскармливании. Серьезные нежелательные явления, классифицируемые как «инфекции и инвазии», наблюдались у 11,4% (5/44) детей, которые не находились на грудном вскармливании, у 10,4% (16/154) детей, которые подвергались воздействию омализумаба через молоко матери, и 12,5% (4/32) детей, которые получали молоко от матерей, не получающих лечение омализумабом (важно учитывать, что исследование имеет методологические ограничения, в том числе нерандомизированный дизайн).
Преимущества грудного вскармливания для здоровья и развития младенца, клиническая необходимость назначения матери препарата Ксолар, а также любые потенциальные неблагоприятные воздействия омализумаба или же основного состояния матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, всегда должны быть учтены.
Клинические рекомендации (относительно риска, связанного с заболеванием матери и/или риском для эмбриона/плода).
Имеются данные, свидетельствующие, что у женщин с плохо или частично контролируемой БА имеется повышенный риск преэклампсии и невынашивания беременности/ преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела. У беременных женщин уровень контроля астмы должен тщательно мониторироваться, и в случае необходимости подобранное лечение следует корректировать для поддержания оптимального контроля заболевания.
Фертильность.
Специальных рекомендаций для женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом нет. Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность у человека. Исследования продемонстрировали отсутствие нарушения мужской и женской фертильности у животных (обезьяны вида Macaca fascicularis) при повторном п/к применении доз до 75 мг/кг в неделю.
|
|
Способ применения и дозы
П/.
Препарат нельзя вводить в/в или в/м.
Дозы более 150 мг должны быть введены в разные (два или более) места для инъекций. Пациенты, у которых отсутствуют анафилактические реакции в анамнезе, могут самостоятельно (или с помощью лица, осуществляющего уход за пациентом) вводить препарат Ксолар начиная с 4-й дозы и далее, в случае если лечащий врач решит, что это целесообразно ( см «Особые условия»). Пациент или человек, осуществляющий уход за пациентом, должен быть обучен правильной технике инъекции, а также быть способными распознать ранние признаки и симптомы серьезных аллергических реакций.
Подробная инструкция по использованию предварительно заполненного шприца препарата Ксолар представлена ниже.
Атопическая БА, АР и полипоз носа.
Дозирование препарата для лечения БА, АР и полипоза носа определяется по единому принципу. Дозу препарата Ксолар и периодичность введения определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения соответствующего заболевания, а также массы тела (кг). В зависимости от исходной концентрации IgE (МЕ/мл) и массы тела (кг), рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 недели ( см табл. 3 и 4). Препарат Ксолар не следует применять у пациентов с исходной концентрацией IgE и массой тела, не соответствующих приведенным в таблице по подбору режима дозирования. Определение количества шприцев, инъекций и общий объем раствора препарата Ксолар в зависимости от дозы см в таблице 1.
Таблица 1.
Количество предзаполненных шприцев, количество инъекций и общий объем раствора препарата в зависимости от дозы.
Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы.
Дозу препарата Ксолар следует корректировать при значительных изменениях массы тела. Схемы определения дозы см в таблицах 2 и 3.
Таблица 2.
Расчет дозы препарата Ксолар для п/к введения каждые 4 недели, мг.
* В рамках проведенных клинических исследований по показанию «полипоз носа» применение препарата у пациентов с массой тела ниже 30 кг не изучалось.
** Применяется 1 раз в 2 недели. табл. 3.
Таблица 3.
Расчет дозы препарата Ксолар для п/к введения каждые 2 недели, мг.
* В рамках проведенных клинических исследований по показанию «полипоз носа» применение препарата у пациентов с массой тела ниже 30 кг и выше 150 кг не изучалось.
** Применяется 1 раз в 4 недели. табл. 2.
*** Недостаточно данных для рекомендации расчетной дозы.
При применении препарата Ксолар при атопической БА в течение первых 16 недель в ходе клинических исследований наблюдалось уменьшение частоты развития обострений БА, снижение числа случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания. Оценку эффективности терапии препаратом Ксолар следует проводить по прошествии минимум 12 недель лечения препаратом.
При применении препарата Ксолар в ходе клинических исследований при полипозе носа положительные изменения по шкале эндоскопической оценки назальных полипов и шкале оценки заложенности носа наблюдались уже на 4-й неделе терапии. Следует периодически повторно оценивать необходимость продолжения терапии препаратом в зависимости от тяжести заболевания пациента и уровня контроля симптомов.
Препарат Ксолар предназначен для длительной терапии бронхиальной астмы. Отмена препарата, как правило, приводит к восстановлению повышенной концентрации свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.
При лечении пациентов с сезонным АР прием препарата Ксолар рекомендуется начинать сразу после появления симптомов в сезон пыления.
Концентрация общего IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенной в течение одного года после прекращения терапии. Таким образом, концентрация IgE при повторном определении на фоне терапии препаратом Ксолар не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Для подбора дозы препарата после приостановления лечения на период менее 1 года следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата.
Если лечение препаратом Ксолар было приостановлено на 1 год или более, для подбора дозы препарата Ксолар следует повторно определить концентрацию IgE в сыворотке крови.
ХСК.
Рекомендуемая доза препарата Ксолар составляет 300 мг каждые 4 недели в виде п/к инъекции. Лечащему врачу следует периодически повторно оценивать необходимость продолжения терапии препаратом.
Опыт длительного применения омализумаба в клинических исследованиях у пациентов с ХСК ограничен.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Имеется ограниченный опыт применения препарата Ксолар у пациентов возраста 65 лет и более. Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.
Дети.
Атопическая БА. Режим дозирования у детей и подростков в возрасте 6 лет и старше не отличается от такового у взрослых.
АР и ХСК. Режим дозирования у подростков в возрасте 12 лет и старше не отличается от такового у взрослых.
Препарат Ксолар противопоказан к применению у пациентов с атопической БА в возрасте до 6 лет, у пациентов с ХСК и АР в возрасте до 12 лет и у пациентов с полипозом носа в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности ( см «Противопоказания»).
Инструкция по использованию предварительно заполненного шприца препарата Ксолар.
Следует прочитать всю инструкцию по использованию перед инъекцией.
В случае если лечащий врач решит, что пациент или человек, осуществляющий за пациентом уход, может самостоятельно применять препарат Ксолар в домашних условиях, то пациент должен пройти соответствующее обучение у врача (или другого ответственного медицинского работника), прежде чем вводить препарат Ксолар себе или иному человеку. Не разрешается самостоятельное введение препарата Ксолар детям (от 6 до 12 лет). Однако, если это будет сочтено целесообразным, после соответствующей подготовки лечащий врач может позволить производить инъекцию препарата человеку, осуществляющему уход за ребенком.
Каждая упаковка с препаратом Ксолар содержит предварительно заполненный шприц в индивидуальном пластиковом поддоне, герметично закрытый этикеткой.
Препарат Ксолар в форме «предварительно заполненный шприц» доступен в двух вариантах: 75 и 150 мг.
Ксолар , предварительно заполненный шприц, содержащий омализумаб в дозе 75 мг.
После того как лекарство будет полностью введено, активируется предохранитель, закрывающий иглу. Это предназначено для защиты от случайных травм от укола иглой.
Ксолар , предварительно заполненный шприц, содержащий омализумаб в дозе 150 мг.
Другие предметы, необходимые для инъекции:
- спиртовая салфетка;
- ватный тампон или марля;
- контейнер для утилизации острых предметов.
Важная информация по безопасности. Хранить шприц в месте, не доступном для детей.
1. Колпачок иглы может содержать производные натурального латекса, в связи с чем пациентам с гиперчувствительностью к латексу следует избегать прямого контакта с его поверхностью.
2. Не вскрывать запечатанную внешнюю коробку, пока пациент не будет готов к проведению инъекции.
3. Не использовать шприц при обнаружении повреждений целостности внешней коробки или этикетки блистера, поскольку это может быть небезопасным.
4. Никогда не оставлять шприц в пределах доступности для других лиц.
5. Не встряхивать шприц.
6. Быть внимательным и никогда не дотрагиваться до предохранительных закрылок шприца ( см первый рисунок). Если дотронуться до них, активация защитного устройства иглы может произойти преждевременно.
7. Колпачок с иглы следует снимать только непосредственно перед введением раствора препарата.
8. Предварительно заполненный шприц является одноразовым. Утилизируйте использованный шприц сразу же после использования.
Хранение шприца.
1. Хранить шприц в запечатанной внешней упаковке, чтобы защитить его от света. Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать.
2. Заранее достать шприц из холодильника перед подготовкой к инъекции, чтобы температура раствора сравнялась с комнатной (25 °C, на это потребуется около 20 минут).
Шприц должен находиться внутри коробки с целью защиты от воздействия света. Время, в течение которого препарат может находиться при комнатной температуре (25 °C), не превышает 48.
3. Не использовать шприц после истечения срока годности, указанного на картонной пачке или на маркировке шприца.
Место инъекции.
Место инъекции - это то место на теле, куда пациент будет вводить лекарственный препарат при помощи шприца.
Рекомендуемое место - передняя поверхность бедер. Пациент также может использовать нижнюю часть живота, избегая области в 5 см вокруг пупка.
Если для полной дозы вам нужно сделать более 1 инъекции, каждый раз следует выбирать другое место для последующей инъекции.
Не вводить препарат в область чувствительной, покрасневшей или затвердевшей кожи, а также в области гематом. Избегать областей со шрамами или растяжками.
Если инъекцию выполняет человек, осуществляющий за пациентом уход, то в таком случае для введения препарата также можно использовать верхне-наружную поверхность плеча.
Подготовка шприца к использованию.
Примечание. В зависимости от дозы, назначенной лечащим врачом, пациенту может понадобиться приготовить для последующего использования один или несколько предварительно заполненных шприцев. В данной таблице приведены примеры того, сколько инъекций препарата определенной дозировки необходимо ввести, чтобы получить необходимую дозу препарата.
1. Достать коробку со шприцем из холодильника приблизительно за 20 минут до проведения инъекции, чтобы температура раствора сравнялась с комнатной (не открывать коробку и не извлекать из нее шприц, чтобы избежать попадания на него света).
2. Когда пациент будет готов использовать шприц, тщательно вымыть руки водой с мылом.
3. Протереть место инъекции спиртовой салфеткой.
4. Достать пластиковый поддон из коробки, снять защитное покрытие и вытащить шприц из лотка, удерживая его за середину.
5. Осмотреть шприц. Раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим. Его цвет может варьироваться от бесцветного до светло-коричневато-желтого. Допускается присутствие пузырьков воздуха. Не использовать его, если он поврежден или если жидкость выглядит слишком мутной или выраженно коричневой, или же содержит нерастворимые частицы.
6. Удерживая шприц горизонтально, посмотрите в смотровое окошко, чтобы проверить срок годности, напечатанный на этикетке.
Примечание. Чтобы прочитать этикетку, внутреннюю часть устройства шприца можно повернуть. Не использовать его, если срок годности препарата истек.
Как использовать предварительно заполненный шприц препарата Ксолар.
1. Осторожно снять колпачок иглы со шприца и выбросить его. Можно увидеть каплю жидкости на конце иглы. Это нормально.
2. Осторожно зажать кожу в месте инъекции и вставить иглу так, как показано на рисунке. Игла должна быть введена до конца, чтобы гарантировать поступление полной дозы препарата.
3. Держать шприц так, как показано на рисунке. Медленно нажимать на поршень до тех пор, пока упор поршня полностью не сравняется с предохранительными закрылками шприца.
4. Удерживая поршень полностью нажатым, осторожно вынуть иглу из места инъекции.
5. Медленно отпустить поршень и дать предохранительному устройству автоматически накрыть открытую иглу. В месте инъекции может присутствовать небольшое количество крови. Можно приложить ватный шарик или марлю на место инъекции и удерживать его в течение 30 секунд. Не тереть место инъекции. При необходимости пациент может закрыть место инъекции самофиксирующимся бинтом.
Инструкция по утилизации.
Использованный шприц должен быть немедленно утилизирован в контейнер для острых предметов (закрывающийся, устойчивый к проколам). В целях безопасности, а также сохранения здоровья, иглы и использованные шприцы никогда не должны использоваться повторно. Любые неиспользованные ЛС или медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Не выбрасывать лекарства в канализацию и не утилизировать их вместе с бытовыми отходами. Следует проконсультироваться у медицинских работников относительно путей утилизации медицинских отходов. Эти меры помогут защитить окружающую среду.
Препарат нельзя вводить в/в или в/м.
Дозы более 150 мг должны быть введены в разные (два или более) места для инъекций. Пациенты, у которых отсутствуют анафилактические реакции в анамнезе, могут самостоятельно (или с помощью лица, осуществляющего уход за пациентом) вводить препарат Ксолар начиная с 4-й дозы и далее, в случае если лечащий врач решит, что это целесообразно ( см «Особые условия»). Пациент или человек, осуществляющий уход за пациентом, должен быть обучен правильной технике инъекции, а также быть способными распознать ранние признаки и симптомы серьезных аллергических реакций.
Подробная инструкция по использованию предварительно заполненного шприца препарата Ксолар представлена ниже.
Атопическая БА, АР и полипоз носа.
Дозирование препарата для лечения БА, АР и полипоза носа определяется по единому принципу. Дозу препарата Ксолар и периодичность введения определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения соответствующего заболевания, а также массы тела (кг). В зависимости от исходной концентрации IgE (МЕ/мл) и массы тела (кг), рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 недели ( см табл. 3 и 4). Препарат Ксолар не следует применять у пациентов с исходной концентрацией IgE и массой тела, не соответствующих приведенным в таблице по подбору режима дозирования. Определение количества шприцев, инъекций и общий объем раствора препарата Ксолар в зависимости от дозы см в таблице 1.
Таблица 1.
Количество предзаполненных шприцев, количество инъекций и общий объем раствора препарата в зависимости от дозы.
| Доза, мг | Количество пациентов | Количество инъекций | Общий объем раствора, мл | |
| 75 мг/0,5 мл | 150 мг/0,5 мл | |||
| 75 | 1 | 0 | 1 | 0,5 |
| 150 | 0 | 1 | 1 | 1,0 |
| 225 | 1 | 1 | 2 | 1,5 |
| 300 | 0 | 2 | 2 | 2,0 |
| 375 | 1 | 2 | 3 | 2,5 |
| 450 | 0 | 3 | 3 | 3,0 |
| 525 | 1 | 3 | 4 | 3,5 |
| 600 | 0 | 4 | 4 | 4,0 |
Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы.
Дозу препарата Ксолар следует корректировать при значительных изменениях массы тела. Схемы определения дозы см в таблицах 2 и 3.
Таблица 2.
Расчет дозы препарата Ксолар для п/к введения каждые 4 недели, мг.
| Исходная концентрация IgE, МЕ/мл | Масса тела, кг | |||||||||
| >20-25* | >25-30* | >30-40 | >40-50 | >50-60 | >60-70 | >70-80 | >80-90 | >90-125 | >125-150 | |
| ≥30-100 | 75 | 75 | 75 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
| >100-200 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 | 300 | 300 | 300 | 450 | 600 |
| >200-300 | 150 | 150 | 225 | 300 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | ** |
| >300-400 | 225 | 225 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | 600 | ** | ** |
| >400-500 | 225 | 300 | 450 | 450 | 600 | 600 | ** | ** | ** | ** |
| >500-600 | 300 | 300 | 450 | 600 | 600 | ** | ** | ** | ** | ** |
| >600-700 | 300 | ** | 450 | 600 | ** | ** | ** | ** | ** | ** |
* В рамках проведенных клинических исследований по показанию «полипоз носа» применение препарата у пациентов с массой тела ниже 30 кг не изучалось.
** Применяется 1 раз в 2 недели. табл. 3.
Таблица 3.
Расчет дозы препарата Ксолар для п/к введения каждые 2 недели, мг.
| >20-25* | >25-30* | >30-40 | >40-50 | >50-60 | >60-70 | >70-80 | >80-90 | >90-125 | >125-150 | >150-200* | |
| ≥30-100 | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | 225 |
| >100-200 | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | 375 |
| >200-300 | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | 375 | 525 |
| >300-400 | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | ** | 450 | 525 | *** |
| >400-500 | ** | ** | ** | ** | ** | ** | 375 | 375 | 525 | 600 | *** |
| >500-600 | ** | ** | ** | ** | ** | 375 | 450 | 450 | 600 | *** | *** |
| >600-700 | ** | 225 | ** | ** | 375 | 450 | 450 | 525 | *** | *** | *** |
| >700-800 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 450 | 525 | 600 | *** | *** | *** |
| >800-900 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | *** | *** | *** | *** |
| >900-1000 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | *** | *** | *** | *** | *** |
| >1000-1100 | 225 | 300 | 375 | 450 | 600 | *** | *** | *** | *** | *** | *** |
| >1100-1200 | 300 | 300 | 450 | 525 | 600 | *** | *** | *** | *** | *** | *** |
| >1200-1300 | 300 | 375 | 450 | 525 | *** | *** | *** | *** | *** | *** | *** |
| >1300-1500 | 300 | 375 | 525 | 600 | *** | *** | *** | *** | *** | *** | *** |
* В рамках проведенных клинических исследований по показанию «полипоз носа» применение препарата у пациентов с массой тела ниже 30 кг и выше 150 кг не изучалось.
** Применяется 1 раз в 4 недели. табл. 2.
*** Недостаточно данных для рекомендации расчетной дозы.
При применении препарата Ксолар при атопической БА в течение первых 16 недель в ходе клинических исследований наблюдалось уменьшение частоты развития обострений БА, снижение числа случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания. Оценку эффективности терапии препаратом Ксолар следует проводить по прошествии минимум 12 недель лечения препаратом.
При применении препарата Ксолар в ходе клинических исследований при полипозе носа положительные изменения по шкале эндоскопической оценки назальных полипов и шкале оценки заложенности носа наблюдались уже на 4-й неделе терапии. Следует периодически повторно оценивать необходимость продолжения терапии препаратом в зависимости от тяжести заболевания пациента и уровня контроля симптомов.
Препарат Ксолар предназначен для длительной терапии бронхиальной астмы. Отмена препарата, как правило, приводит к восстановлению повышенной концентрации свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.
При лечении пациентов с сезонным АР прием препарата Ксолар рекомендуется начинать сразу после появления симптомов в сезон пыления.
Концентрация общего IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенной в течение одного года после прекращения терапии. Таким образом, концентрация IgE при повторном определении на фоне терапии препаратом Ксолар не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Для подбора дозы препарата после приостановления лечения на период менее 1 года следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата.
Если лечение препаратом Ксолар было приостановлено на 1 год или более, для подбора дозы препарата Ксолар следует повторно определить концентрацию IgE в сыворотке крови.
ХСК.
Рекомендуемая доза препарата Ксолар составляет 300 мг каждые 4 недели в виде п/к инъекции. Лечащему врачу следует периодически повторно оценивать необходимость продолжения терапии препаратом.
Опыт длительного применения омализумаба в клинических исследованиях у пациентов с ХСК ограничен.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Имеется ограниченный опыт применения препарата Ксолар у пациентов возраста 65 лет и более. Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.
Дети.
Атопическая БА. Режим дозирования у детей и подростков в возрасте 6 лет и старше не отличается от такового у взрослых.
АР и ХСК. Режим дозирования у подростков в возрасте 12 лет и старше не отличается от такового у взрослых.
Препарат Ксолар противопоказан к применению у пациентов с атопической БА в возрасте до 6 лет, у пациентов с ХСК и АР в возрасте до 12 лет и у пациентов с полипозом носа в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности ( см «Противопоказания»).
Инструкция по использованию предварительно заполненного шприца препарата Ксолар.
Следует прочитать всю инструкцию по использованию перед инъекцией.
В случае если лечащий врач решит, что пациент или человек, осуществляющий за пациентом уход, может самостоятельно применять препарат Ксолар в домашних условиях, то пациент должен пройти соответствующее обучение у врача (или другого ответственного медицинского работника), прежде чем вводить препарат Ксолар себе или иному человеку. Не разрешается самостоятельное введение препарата Ксолар детям (от 6 до 12 лет). Однако, если это будет сочтено целесообразным, после соответствующей подготовки лечащий врач может позволить производить инъекцию препарата человеку, осуществляющему уход за ребенком.
Каждая упаковка с препаратом Ксолар содержит предварительно заполненный шприц в индивидуальном пластиковом поддоне, герметично закрытый этикеткой.
Препарат Ксолар в форме «предварительно заполненный шприц» доступен в двух вариантах: 75 и 150 мг.
Ксолар , предварительно заполненный шприц, содержащий омализумаб в дозе 75 мг.
После того как лекарство будет полностью введено, активируется предохранитель, закрывающий иглу. Это предназначено для защиты от случайных травм от укола иглой.
Ксолар , предварительно заполненный шприц, содержащий омализумаб в дозе 150 мг.
Другие предметы, необходимые для инъекции:
- спиртовая салфетка;
- ватный тампон или марля;
- контейнер для утилизации острых предметов.
Важная информация по безопасности. Хранить шприц в месте, не доступном для детей.
1. Колпачок иглы может содержать производные натурального латекса, в связи с чем пациентам с гиперчувствительностью к латексу следует избегать прямого контакта с его поверхностью.
2. Не вскрывать запечатанную внешнюю коробку, пока пациент не будет готов к проведению инъекции.
3. Не использовать шприц при обнаружении повреждений целостности внешней коробки или этикетки блистера, поскольку это может быть небезопасным.
4. Никогда не оставлять шприц в пределах доступности для других лиц.
5. Не встряхивать шприц.
6. Быть внимательным и никогда не дотрагиваться до предохранительных закрылок шприца ( см первый рисунок). Если дотронуться до них, активация защитного устройства иглы может произойти преждевременно.
7. Колпачок с иглы следует снимать только непосредственно перед введением раствора препарата.
8. Предварительно заполненный шприц является одноразовым. Утилизируйте использованный шприц сразу же после использования.
Хранение шприца.
1. Хранить шприц в запечатанной внешней упаковке, чтобы защитить его от света. Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать.
2. Заранее достать шприц из холодильника перед подготовкой к инъекции, чтобы температура раствора сравнялась с комнатной (25 °C, на это потребуется около 20 минут).
Шприц должен находиться внутри коробки с целью защиты от воздействия света. Время, в течение которого препарат может находиться при комнатной температуре (25 °C), не превышает 48.
3. Не использовать шприц после истечения срока годности, указанного на картонной пачке или на маркировке шприца.
Место инъекции.
Место инъекции - это то место на теле, куда пациент будет вводить лекарственный препарат при помощи шприца.
Рекомендуемое место - передняя поверхность бедер. Пациент также может использовать нижнюю часть живота, избегая области в 5 см вокруг пупка.
Если для полной дозы вам нужно сделать более 1 инъекции, каждый раз следует выбирать другое место для последующей инъекции.
Не вводить препарат в область чувствительной, покрасневшей или затвердевшей кожи, а также в области гематом. Избегать областей со шрамами или растяжками.
Если инъекцию выполняет человек, осуществляющий за пациентом уход, то в таком случае для введения препарата также можно использовать верхне-наружную поверхность плеча.
Подготовка шприца к использованию.
Примечание. В зависимости от дозы, назначенной лечащим врачом, пациенту может понадобиться приготовить для последующего использования один или несколько предварительно заполненных шприцев. В данной таблице приведены примеры того, сколько инъекций препарата определенной дозировки необходимо ввести, чтобы получить необходимую дозу препарата.
1. Достать коробку со шприцем из холодильника приблизительно за 20 минут до проведения инъекции, чтобы температура раствора сравнялась с комнатной (не открывать коробку и не извлекать из нее шприц, чтобы избежать попадания на него света).
2. Когда пациент будет готов использовать шприц, тщательно вымыть руки водой с мылом.
3. Протереть место инъекции спиртовой салфеткой.
4. Достать пластиковый поддон из коробки, снять защитное покрытие и вытащить шприц из лотка, удерживая его за середину.
5. Осмотреть шприц. Раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим. Его цвет может варьироваться от бесцветного до светло-коричневато-желтого. Допускается присутствие пузырьков воздуха. Не использовать его, если он поврежден или если жидкость выглядит слишком мутной или выраженно коричневой, или же содержит нерастворимые частицы.
6. Удерживая шприц горизонтально, посмотрите в смотровое окошко, чтобы проверить срок годности, напечатанный на этикетке.
Примечание. Чтобы прочитать этикетку, внутреннюю часть устройства шприца можно повернуть. Не использовать его, если срок годности препарата истек.
Как использовать предварительно заполненный шприц препарата Ксолар.
1. Осторожно снять колпачок иглы со шприца и выбросить его. Можно увидеть каплю жидкости на конце иглы. Это нормально.
2. Осторожно зажать кожу в месте инъекции и вставить иглу так, как показано на рисунке. Игла должна быть введена до конца, чтобы гарантировать поступление полной дозы препарата.
3. Держать шприц так, как показано на рисунке. Медленно нажимать на поршень до тех пор, пока упор поршня полностью не сравняется с предохранительными закрылками шприца.
4. Удерживая поршень полностью нажатым, осторожно вынуть иглу из места инъекции.
5. Медленно отпустить поршень и дать предохранительному устройству автоматически накрыть открытую иглу. В месте инъекции может присутствовать небольшое количество крови. Можно приложить ватный шарик или марлю на место инъекции и удерживать его в течение 30 секунд. Не тереть место инъекции. При необходимости пациент может закрыть место инъекции самофиксирующимся бинтом.
Инструкция по утилизации.
Использованный шприц должен быть немедленно утилизирован в контейнер для острых предметов (закрывающийся, устойчивый к проколам). В целях безопасности, а также сохранения здоровья, иглы и использованные шприцы никогда не должны использоваться повторно. Любые неиспользованные ЛС или медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Не выбрасывать лекарства в канализацию и не утилизировать их вместе с бытовыми отходами. Следует проконсультироваться у медицинских работников относительно путей утилизации медицинских отходов. Эти меры помогут защитить окружающую среду.
|
|
Побочные эффекты
Резюме нежелательных реакций (НР).
Атопическая БА.
Наиболее частыми НР при применении препарата Ксолар являются головная боль, реакции в месте инъекции, включая боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата. Большинство НР были легкой или умеренной степени тяжести. Для определения частоты развития НР, выявленных в ходе клинических исследований, были использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Инфекции и инвазии. Нечасто - фарингит; редко - паразитарные инвазии.
Со стороны иммунной системы. Редко - анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, появление антител к омализумабу.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.
Со стороны сосудов. Нечасто - постуральная гипотензия, приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - кашель, аллергический бронхоспазм; редко - отек гортани.
Желудочно-кишечные нарушения. Нечасто - тошнота, диарея, диспептические явления.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность; нечасто - увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние.
На фоне терапии препаратом Ксолар в клинической практике отмечались следующие НР (отдельные сообщения), приведенные ниже. Поскольку сообщения об этих явлениях поступают добровольно, а размер популяционной группы является неизвестным, достоверно оценить их частоту не представляется возможным, и она классифицируется как «частота неизвестна». НР перечислены в соответствии с системно-органными классами MedDRA (в каждом классе они представлены в порядке убывания серьезности).
Со стороны крови и лимфатической системы. Тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата в большинстве случаев в течение 2 ч после п/к инъекции, у некоторых пациентов спустя более 2 ч после введения препарата Ксолар), сывороточная болезнь.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Синдром Черджа-Стросса (эозинофильный гранулематоз с полиангиитом).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Алопеция.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, миалгия, припухлость суставов.
Полипоз носа.
Информация, описанная ниже, отражает данные двух плацебо-контролируемых исследований у пациентов ≥18 лет. В этих исследованиях пациенты получали либо препарат Ксолар по 150-600 мг каждые 2 или 4 недели, либо плацебо. Все пациенты получали фоновую интраназальную терапию мометазоном. Профиль безопасности у пациентов с полипозом носа соответствовал профилю безопасности при атопической БА и ХСК. Представленные ниже НР отмечались у ≥3% пациентов, получавших препарат Ксолар, и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.
НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждого класса перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для определения частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, головокружение.
Желудочно-кишечные нарушения. Часто - боль в верхнем отделе живота.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - артралгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - реакции в месте инъекции (реакция, связанная с инъекцией, боль в месте инъекции).
ХСК.
Наиболее частыми НР при применении препарата Ксолар у пациентов 12 лет и старше являются головная боль и назофарингит.
Представленные ниже НР отмечались у ≥1% пациентов во всех группах лечения и не менее чем на 2% чаще у пациентов, получавших препарат Ксолар в рекомендованных дозах (150 мг и 300 мг), по сравнению с группой применения плацебо.
Инфекции и инвазии. Часто - назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусной этиологии, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головная боль в области придаточных пазух носа.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - повышение температуры тела, реакции в месте инъекции, такие как отечность, эритема, боль, гематома, зуд, кровотечение, крапивница.
Анафилаксия.
В пострегистрационном периоде частота встречаемости анафилактических реакций при применении препарата Ксолар составила приблизительно 0,2% (из всех случаев анафилактических реакций на 500000 пациенто-лет).
Тромбоцитопения.
При применении препарата Ксолар в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормальных значений, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением концентрации гемоглобина.
В ходе клинических исследований не было выявлено персистирующего снижения числа тромбоцитов. Случаи тромбоцитопении отмечены в периоде пострегистрационного применения.
Гельминтные инвазии.
Возможно участие IgE в иммунном ответе при развитии гельминтных инвазий. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с БА и риском развития гельминтных инвазий при применении препарата Ксолар отмечалось небольшое статистически незначимое повышение частоты возникновения гельминтозов (однако их течение, тяжесть и ответ на терапию не изменялись). Общая частота развития гельминтных инвазий во всех клинических исследованиях была менее 1 из 1000 (дизайн исследований не включал специальное изучение частоты развития гельминтных заболеваний). В случае если у пациентов отмечается отсутствие ответа на рекомендуемое лечение против гельминтов, может быть рассмотрена возможность прекращения применения препарата Ксолар.
Малигнизация.
Общая частота развития новообразований при применении препарата Ксолар в клинических исследованиях была сходной с таковой в общей популяции. Частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар, и в контрольной группе оценивалась <1/100. В наблюдательном исследовании при сравнении пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар, и пациентов, получавших иное лечение продолжительностью до 5 лет, не было выявлено увеличения риска развития злокачественных новообразований.
У детей 6-12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Ксолар, зарегистрировано не было.
Тромбоэмболические осложнения.
В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в тч летальный исход по неустановленным причинам).
При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска соотношение рисков составило 1,32.
Данные других лабораторных исследований.
Значимых изменений лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.
Дети.
Атопическая БА.
В клинических исследованиях у детей 6-12 лет были отмечены следующие НР.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Желудочно-кишечные нарушения. Часто - боль в верхнем отделе живота.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто - повышение температуры тела.
Атопическая БА.
Наиболее частыми НР при применении препарата Ксолар являются головная боль, реакции в месте инъекции, включая боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата. Большинство НР были легкой или умеренной степени тяжести. Для определения частоты развития НР, выявленных в ходе клинических исследований, были использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Инфекции и инвазии. Нечасто - фарингит; редко - паразитарные инвазии.
Со стороны иммунной системы. Редко - анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, появление антител к омализумабу.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.
Со стороны сосудов. Нечасто - постуральная гипотензия, приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - кашель, аллергический бронхоспазм; редко - отек гортани.
Желудочно-кишечные нарушения. Нечасто - тошнота, диарея, диспептические явления.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность; нечасто - увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние.
На фоне терапии препаратом Ксолар в клинической практике отмечались следующие НР (отдельные сообщения), приведенные ниже. Поскольку сообщения об этих явлениях поступают добровольно, а размер популяционной группы является неизвестным, достоверно оценить их частоту не представляется возможным, и она классифицируется как «частота неизвестна». НР перечислены в соответствии с системно-органными классами MedDRA (в каждом классе они представлены в порядке убывания серьезности).
Со стороны крови и лимфатической системы. Тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата в большинстве случаев в течение 2 ч после п/к инъекции, у некоторых пациентов спустя более 2 ч после введения препарата Ксолар), сывороточная болезнь.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Синдром Черджа-Стросса (эозинофильный гранулематоз с полиангиитом).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Алопеция.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, миалгия, припухлость суставов.
Полипоз носа.
Информация, описанная ниже, отражает данные двух плацебо-контролируемых исследований у пациентов ≥18 лет. В этих исследованиях пациенты получали либо препарат Ксолар по 150-600 мг каждые 2 или 4 недели, либо плацебо. Все пациенты получали фоновую интраназальную терапию мометазоном. Профиль безопасности у пациентов с полипозом носа соответствовал профилю безопасности при атопической БА и ХСК. Представленные ниже НР отмечались у ≥3% пациентов, получавших препарат Ксолар, и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.
НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждого класса перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для определения частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, головокружение.
Желудочно-кишечные нарушения. Часто - боль в верхнем отделе живота.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - артралгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - реакции в месте инъекции (реакция, связанная с инъекцией, боль в месте инъекции).
ХСК.
Наиболее частыми НР при применении препарата Ксолар у пациентов 12 лет и старше являются головная боль и назофарингит.
Представленные ниже НР отмечались у ≥1% пациентов во всех группах лечения и не менее чем на 2% чаще у пациентов, получавших препарат Ксолар в рекомендованных дозах (150 мг и 300 мг), по сравнению с группой применения плацебо.
Инфекции и инвазии. Часто - назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусной этиологии, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головная боль в области придаточных пазух носа.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - повышение температуры тела, реакции в месте инъекции, такие как отечность, эритема, боль, гематома, зуд, кровотечение, крапивница.
Анафилаксия.
В пострегистрационном периоде частота встречаемости анафилактических реакций при применении препарата Ксолар составила приблизительно 0,2% (из всех случаев анафилактических реакций на 500000 пациенто-лет).
Тромбоцитопения.
При применении препарата Ксолар в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормальных значений, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением концентрации гемоглобина.
В ходе клинических исследований не было выявлено персистирующего снижения числа тромбоцитов. Случаи тромбоцитопении отмечены в периоде пострегистрационного применения.
Гельминтные инвазии.
Возможно участие IgE в иммунном ответе при развитии гельминтных инвазий. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с БА и риском развития гельминтных инвазий при применении препарата Ксолар отмечалось небольшое статистически незначимое повышение частоты возникновения гельминтозов (однако их течение, тяжесть и ответ на терапию не изменялись). Общая частота развития гельминтных инвазий во всех клинических исследованиях была менее 1 из 1000 (дизайн исследований не включал специальное изучение частоты развития гельминтных заболеваний). В случае если у пациентов отмечается отсутствие ответа на рекомендуемое лечение против гельминтов, может быть рассмотрена возможность прекращения применения препарата Ксолар.
Малигнизация.
Общая частота развития новообразований при применении препарата Ксолар в клинических исследованиях была сходной с таковой в общей популяции. Частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар, и в контрольной группе оценивалась <1/100. В наблюдательном исследовании при сравнении пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар, и пациентов, получавших иное лечение продолжительностью до 5 лет, не было выявлено увеличения риска развития злокачественных новообразований.
У детей 6-12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Ксолар, зарегистрировано не было.
Тромбоэмболические осложнения.
В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в тч летальный исход по неустановленным причинам).
При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска соотношение рисков составило 1,32.
Данные других лабораторных исследований.
Значимых изменений лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.
Дети.
Атопическая БА.
В клинических исследованиях у детей 6-12 лет были отмечены следующие НР.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Желудочно-кишечные нарушения. Часто - боль в верхнем отделе живота.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто - повышение температуры тела.
|
|
Взаимодействие
Поскольку ферменты цитохрома P450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с другими препаратами мала. Специальных исследований по взаимодействию препарата Ксолар с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось. Взаимодействие омализумаба с лекарственными препаратами, используемыми для лечения БА, АР, полипоза носа или ХСК, маловероятно.
Полипоз носа.
В клинических исследованиях препарат Ксолар применяли в комбинации с интраназальным спреем мометазон. Другими часто используемыми сопутствующими препаратами были другие интраназальные ГКС, бронходилататоры, антигистаминные препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, адренергики/симпатомиметики и местные назальные анестетики. В результате не было выявлено влияния вышеуказанных препаратов на профиль безопасности препарата Ксолар.
Атопическая БА.
В клинических исследованиях препарат Ксолар широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, антагонистами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными средствами. Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность препарата Ксолар.
В настоящее время данные по применению препарата Ксолар в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.
ХСК.
В клинических исследованиях препарат Ксолар применяли в комбинации с антигистаминными средствами (блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов), антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Не выявлено влияния вышеуказанных препаратов на профиль безопасности препарата Ксолар. В результате популяционного фармакокинетического анализа также не выявлено влияния блокаторов H1-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов на фармакокинетику омализумаба. Применение препарата Ксолар в комбинации с иммунодепрессивными средствами не изучалось.
Полипоз носа.
В клинических исследованиях препарат Ксолар применяли в комбинации с интраназальным спреем мометазон. Другими часто используемыми сопутствующими препаратами были другие интраназальные ГКС, бронходилататоры, антигистаминные препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, адренергики/симпатомиметики и местные назальные анестетики. В результате не было выявлено влияния вышеуказанных препаратов на профиль безопасности препарата Ксолар.
Атопическая БА.
В клинических исследованиях препарат Ксолар широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, антагонистами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными средствами. Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность препарата Ксолар.
В настоящее время данные по применению препарата Ксолар в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.
ХСК.
В клинических исследованиях препарат Ксолар применяли в комбинации с антигистаминными средствами (блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов), антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Не выявлено влияния вышеуказанных препаратов на профиль безопасности препарата Ксолар. В результате популяционного фармакокинетического анализа также не выявлено влияния блокаторов H1-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов на фармакокинетику омализумаба. Применение препарата Ксолар в комбинации с иммунодепрессивными средствами не изучалось.
Передозировка
Максимальная переносимая доза препарата Ксолар до настоящего времени не определена. При однократном в/в введении в дозе до 4000 мг не отмечено признаков дозолимитирующей токсичности. При введении наивысшей кумулятивной дозы препарата - 44000 мг в течение 20 недель не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых НР.
Особые указания
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, а также у пациентов с повышенным риском развития гельминтных инвазий (особенно в эндемичных районах; см «Побочные реакции»).
При применении препарата Ксолар, как и при любых других протеин-содержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Перед введением препарата Ксолар необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности ( см Аллергические реакции).
Аллергические реакции.
При применении препарата Ксолар, как и любых других протеин-содержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. В рамках клинических испытаний частота анафилактических реакций характеризовалась как редкая ( см «Побочные реакции»). В пострегистрационном периоде сообщалось об анафилаксии и анафилактоидных реакциях после первого или последующих приемов препарата Ксолар. Большинство этих реакций происходило в течение 2 часов после введения препарата. В большинстве случаев анафилактические реакции происходили при введении первых трех доз препарата Ксолар. Таким образом, первые три дозы препарата должны быть введены лечащим врачом, либо под его наблюдением. Анафилаксия в анамнезе, не связанная с омализумабом, может являться фактором риска развития анафилактических реакций после введения препарата Ксолар.
Поэтому пациентам с анафилаксией в анамнезе препарат Ксолар должен вводиться специалистом здравоохранения, у которого есть лекарственные средства для купирования анафилактических реакций, которые могут быть введены немедленно в случае их развития. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение.
Так же как при применении иных гуманизированных моноклональных антител, - производных рекомбинантной ДНК, в редких случаях возможно образование антител к омализумабу.
У пациентов, получавших терапию гуманизированными моноклональными антителами, в том числе омализумабом, в редких случаях наблюдалось развитие сывороточной болезни и подобных ей состояний, являющихся проявлением отсроченных аллергических реакций 3-го типа. Начало развития таких состояний обычно отмечалось с первого по пятый день после первой или последующих инъекций, а также при длительной терапии. Симптомы, позволяющие заподозрить развитие сывороточной болезни, включают в себя артрит/артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. В качестве профилактики и лечения данной патологии возможно применение антигистаминных препаратов и ГКС. Следует проинформировать пациента о возможности развития данного состояния и предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов.
Гиперчувствительность к натуральному латексу.
Колпачок иглы предзаполненного шприца может содержать производное натурального латекса. Безопасность использования предзаполненного шприца у пациентов с гиперчувствительностью к латексу не исследована. Несмотря на отсутствие натурального латекса в составе колпачка иглы, таким пациентам следует избегать прямого контакта с его поверхностью.
Общие указания.
Препарат не следует применять для лечения острых приступов БА, острого бронхоспазма или астматического статуса.
Не изучалось применение препарата Ксолар у пациентов с синдромом повышенной концентрации IgE, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите или при пищевой аллергии. Не изучалось применение препарата Ксолар у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов.
Не следует резко отменять терапию системными или ингаляционными глюкокортикостероидами после начала лечения препаратом Ксолар при атопической БА или полипозе носа. Дозу указанных препаратов, применяемых одновременно с препаратом Ксолар, снижают постепенно под наблюдением врача.
Препарата Ксолар не должен применяться у пациентов с атопической БА в возрасте до 6 лет и у пациентов с ХСК и АР в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, у которых на фоне применения препарата Ксолар возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
При применении препарата Ксолар, как и при любых других протеин-содержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Перед введением препарата Ксолар необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности ( см Аллергические реакции).
Аллергические реакции.
При применении препарата Ксолар, как и любых других протеин-содержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. В рамках клинических испытаний частота анафилактических реакций характеризовалась как редкая ( см «Побочные реакции»). В пострегистрационном периоде сообщалось об анафилаксии и анафилактоидных реакциях после первого или последующих приемов препарата Ксолар. Большинство этих реакций происходило в течение 2 часов после введения препарата. В большинстве случаев анафилактические реакции происходили при введении первых трех доз препарата Ксолар. Таким образом, первые три дозы препарата должны быть введены лечащим врачом, либо под его наблюдением. Анафилаксия в анамнезе, не связанная с омализумабом, может являться фактором риска развития анафилактических реакций после введения препарата Ксолар.
Поэтому пациентам с анафилаксией в анамнезе препарат Ксолар должен вводиться специалистом здравоохранения, у которого есть лекарственные средства для купирования анафилактических реакций, которые могут быть введены немедленно в случае их развития. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение.
Так же как при применении иных гуманизированных моноклональных антител, - производных рекомбинантной ДНК, в редких случаях возможно образование антител к омализумабу.
У пациентов, получавших терапию гуманизированными моноклональными антителами, в том числе омализумабом, в редких случаях наблюдалось развитие сывороточной болезни и подобных ей состояний, являющихся проявлением отсроченных аллергических реакций 3-го типа. Начало развития таких состояний обычно отмечалось с первого по пятый день после первой или последующих инъекций, а также при длительной терапии. Симптомы, позволяющие заподозрить развитие сывороточной болезни, включают в себя артрит/артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. В качестве профилактики и лечения данной патологии возможно применение антигистаминных препаратов и ГКС. Следует проинформировать пациента о возможности развития данного состояния и предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов.
Гиперчувствительность к натуральному латексу.
Колпачок иглы предзаполненного шприца может содержать производное натурального латекса. Безопасность использования предзаполненного шприца у пациентов с гиперчувствительностью к латексу не исследована. Несмотря на отсутствие натурального латекса в составе колпачка иглы, таким пациентам следует избегать прямого контакта с его поверхностью.
Общие указания.
Препарат не следует применять для лечения острых приступов БА, острого бронхоспазма или астматического статуса.
Не изучалось применение препарата Ксолар у пациентов с синдромом повышенной концентрации IgE, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите или при пищевой аллергии. Не изучалось применение препарата Ксолар у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов.
Не следует резко отменять терапию системными или ингаляционными глюкокортикостероидами после начала лечения препаратом Ксолар при атопической БА или полипозе носа. Дозу указанных препаратов, применяемых одновременно с препаратом Ксолар, снижают постепенно под наблюдением врача.
Препарата Ксолар не должен применяться у пациентов с атопической БА в возрасте до 6 лет и у пациентов с ХСК и АР в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, у которых на фоне применения препарата Ксолар возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
|
|
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
18 мес.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Omalizumab.
Гиперчувствительность.RxList.com (обновление 2021 г.
Тяжелая реакция гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Omalizumab.
Опыт клинических исследований.RxList.com (2016 г.
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдаемых в этих исследованиях. Не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
Побочные реакции в клинических исследованиях у пациентов с атопической бронхиальной астмой.
Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении омализумаба были реакции в месте инъекции (45%), вирусные инфекции (23%), инфекции верхних дыхательных путей (20%), синусит (16%), головная боль (15%) и фарингит (11%). Эти неблагоприятные эффекты наблюдались со сходной частотой при лечении пациентов омализумабом и в контрольной группе пациентов.
Представленные ниже данные получены при лечении омализумабом 2076 взрослых и подростков старше 12 лет. Включая 1687 пациентов. Получавших лечение в течение 6 мес. И 555 пациентов - в течение 1 года и более. Как в плацебо-контролируемых. Так и при проведении других контролируемых исследований у пациентов с астмой. Средний возраст пациентов составлял 42 года, 134 пациента были в возрасте 65 лет и старше, 60% обследованных - женщины, 85% - европеоидной расы. Пациенты получали омализумаб в дозах 150-375 мг каждые 2 или 4 нед или стандартную терапию с/без плацебо (пациенты контрольных групп).
Побочные эффекты. Которые встречались с частотой ≥1% и более часто у взрослых и подростков старше 12 лет. Получавших омализумаб (n=738). Чем у получавших плацебо (n=717). При проведении плацебо-контролируемых исследований у пациентов с астмой (классифицированы преимущественно с использованием терминов из словаря International Medical Nomenclature - IMN. В скобках - % встречаемости в группе плацебо).
Организм в целом: боль - 7 (5)%, ощущение усталости - 3 (2)%.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия - 8 (6)%, перелом - 2 (1)%, боль в ноге - 4 (2)%, боль в руке - 2 (1)%.
Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение - 3 (2)%, боль в ухе - 2 (1)%.
Со стороны кожных покровов: зуд - 2 (1)%, дерматит - 2 (1)%.
Местные реакции: реакции в месте инъекции любой степени тяжести отмечались с частотой 45% у пациентов при применении омализумаба по сравнению с 43% у пациентов, принимавших плацебо. Местные реакции включали эритему. Ощущение тепла. Покалывание. Жжение. Зуд. Боль. Уплотнение. Воспаление и отечность в месте инъекции.
Тяжелые инъекционные реакции наблюдались более часто на фоне введения омализумаба (12%) по сравнению с введением плацебо (9%). Большинство инъекционных реакций наблюдалось в пределах 1 ч после инъекции, длилось менее чем 8 дней, и обычно частота их снижалась при последующих инъекциях.
В клинических исследованиях у детей 6-12 лет были отмечены следующие нежелательные явления.
Со стороны нервной системы. Очень часто (≥1/10) - головная боль.
Со стороны ЖКТ. Часто (≥1/100, <1/10) - боль в верхнем отделе живота.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто (≥1/10) - повышение температуры тела.
RxList.com (2016 г.
Побочные реакции в клинических исследованиях у пациентов с хронической идиопатической крапивницей.
Безопасность омализумаба при лечении хронической идиопатической крапивницы оценивали в трех плацебо-контролируемых клинических испытаниях c множественными дозами продолжительностью 12 нед (испытание 2) и 24 нед ( испытания 1 и 3). В испытаниях 1 и 2 пациенты получали омализумаб в дозах 75, 150, или 300 мг или плацебо каждые 4 нед в дополнение к Н1-антигистаминной терапии на протяжении всего периода лечения. Пациенты в испытании 3 были рандомизированы на получение омализумаба в дозе 300 мг или плацебо каждые 4 нед в дополнение к Н1-антигистаминной терапии. Представленные ниже данные отражают экспозицию омализумаба у 733 пациентов. Участвовавших в трех клинических испытаниях и получивших по меньшей мере одну дозу омализумаба. Включая 684 пациента. Получавших лечение в течение 12 нед. И 427 пациентов - 24 нед. Средний возраст пациентов, получавших омализумаб в дозе 300 мг, составлял 43 года, 75% - женщины, 89% - пациенты европеоидной расы. Демографические профили пациентов, получавших омализумаб в дозе 75 и 150 мг, были схожи.
Побочные эффекты. Которые встречались с частотой ≥2% у пациентов. Получавших омализумаб (n=738). И более часто. Чем у пациентов. Получавших плацебо (с 1-го дня по 12-ю нед. N=717) в испытаниях 1, 2 и 3.
Побочные эффекты приведены в соответствии с предпочтительными терминами и классификацией систем органов MedDRA. Результаты представлены следующим образом: рядом с названием побочного эффекта. Через / указано количество пациентов. У которых был зафиксирован данный эффект (в скобках указана частота встречаемости этого эффекта в процентах) при применении омализумаба в дозе 150 мг (n=175), 300 мг (n=412) и плацебо (n=242).
Желудочно-кишечные расстройства: тошнота - 2 (1,1%)/ 11 (2,7%)/ 6 (2,5%).
Инфекции и инвазии: назофарингит - 16 (9,1%)/ 27 (6,6%)/ 17 (7%); синусит - 2 (1,1%)/ 20 (4,9%)/ 5 (2,1%); инфекции верхних дыхательных путей - 2 (1,1%)/ 14 (3,4%)/ 5 (2,1%); вирусные инфекции верхних дыхательных путей - 4 (2,3%)/ 2 (0,5%)/ (0%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия - 5 (2,9%)/ 12 (2,9%)/ 1 (0,4%).
Со стороны нервной системы: головная боль - 21 (12%)/ 25 (6,1%)/ 7 (2,9%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель - 2 (1,1%)/ 9 (2,2%)/ 3 (1,2%).
Дополнительные реакции. О которых сообщалось в период 24-недельного периода лечения в испытании 1 и испытании 3 (у ≥2% пациентов. Получавших омализумаб в дозе 150 или 300 мг. И более часто. Чем у пациентов. Получавших плацебо). Включали следующие: зубная боль. Грибковые инфекции. Инфекции мочевыводящих путей. Миалгия. Боль в конечности. Скелетно-мышечная боль. Периферические отеки. Повышение температуры тела. Мигрень. Синусовая головная боль. Тревога. Боль в ротоглотке. Астма. Крапивница. Алопеция.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования омализумаба у взрослых и подростков старше 12 лет. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера. Как правило. Не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
Анафилаксия. Основываясь на спонтанных сообщениях и предположительной экспозиции омализумаба примерно у 57300 пациентов, частота анафилаксии на фоне его применения была оценена как не менее 0,2%. О симптоматике со стороны легочной системы было сообщено в 89% случаев, о гипотензии или обмороке - 14%. К госпитализации привели 15% зарегистрированных случаев. О предшествующих анафилактических реакциях, не связанных с применением омализумаба, сообщалось у 24% пациентов.
Из зарегистрированных случаев анафилаксии на фоне омализумаба 39% отмечались после первой дозы, 19% - после второй, 10% - после третьей, остальные - после последующих доз. Один случай зафиксирован после 39-й дозы (случай анафилаксии произошел, когда лечение было возобновлено после 3-месячного перерыва, до этого было проведено непрерывное лечение в течение 19 мес). Время начала развития анафилактической реакции в этих случаях составляло до 30 мин - 35%, 30-60 мин - 16%, 60-90 мин - 2%, 90-120 мин - 6%, 2-6 ч - 5%, 6-12 ч - 4%, 12-24 ч - 8%, больше 24 ч и до 4 дней - 5%. В 9% случаев время было неизвестно.
Эозинофилия. В редких случаях у больных бронхиальной астмой на фоне терапии омализумабом может возникать выраженная системная эозинофилия. Иногда с клиническими признаками васкулита. Соответствующими синдрому Чарга-Стросса - состоянию. При котором часто проводится терапия системными кортикостероидами. Эти случаи, как правило, но не всегда, были связаны со снижением пероральной терапии кортикостероидами.
RxList.com (обновление 2021 г.
Эозинофилия. Врачи должны быть бдительны при развитии эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшении легочных симптомов, сердечных осложнениях и/или нейропатии, присутствующим у их пациентов. Причинно-следственная связь между применением омализумаба и этими состояниями не установлена.
RxList.com (2016 г.
Лихорадка, артралгия и сыпь: сочетание симптомов, включая артрит/артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. Симптомы были аналогичны тем, которые наблюдаются у пациентов с сывороточной болезнью, и развивались с 1-го по 5-й день после первой или последующих инъекций омализумаба. У некоторых пациентов эти симптомы повторялись после дополнительных доз. При развитии таких симптомов инъекции омализумаба необходимо прекратить.
Со стороны крови: тяжелая тромбоцитопения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: выпадение волос.
RxList.com (обновление 2021 г.
Следующие клинически значимые побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности».
- анафилаксия ( см «Меры предосторожности»);
- малигнизация ( см «Меры предосторожности»).
Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше, страдающих астмой.
Побочные эффекты. Наиболее часто приводящие к клиническому вмешательству (например. Прекращение применения омализумаба или необходимость сопутствующего приема лекарств для лечения нежелательного явления) см выше (Побочные реакции в клинических исследованиях у пациентов с атопической бронхиальной астмой).
Не было выявлено различий в частоте побочных реакций в зависимости от возраста (среди пациентов до 65 лет), пола или расы.
Анафилаксия (исследование случай-контроль).
В ретроспективном исследовании случай-контроль изучали факторы риска анафилаксии при применении омализумаба у пациентов, лечившихся омализумабом при астме. Случаи анафилаксии на фоне приема омализумаба в анамнезе сравнивали с контрольными случаями, не имевшими такого анамнеза. Исследование показало. Что. По даным самоотчетов. Анафилаксия. Связанная с пищей. Лекарствами или другими причинами. В анамнезе чаще встречается у пациентов с анафилаксией при приеме омализумаба (57% из 30 случаев) по сравнению с контрольной группой (23% из 88 контрольных) (отношение рисков 8,1; 95% ДИ от 2,7 до 24,3). Поскольку это исследование типа случай-контроль, оно не может предоставить информацию о частоте анафилаксии среди пациентов, применявших омализумаб. Из других источников, анафилаксия при применении омализумаба наблюдалась у 0,1% пациентов в клинических испытаниях и по крайней мере у 0,2% пациентов на основании постмаркетинговых отчетов ( см «Меры предосторожности»).
Побочные реакции, отмеченные в результате клинических исследований у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 12 лет, страдающих астмой.
Приведенные ниже данные отражают экспозицию омализумаба у 926 пациентов в возрасте от 6 до 12 лет. Включая 583 пациента. Получавших лечение в течение 6 мес. И 292 пациента - в течение 1 года или более. В плацебо-контролируемых или других контролируемых исследованиях у пациентов с астмой. Средний возраст педиатрических пациентов, применявших омализумаб, составлял 8,8 года; 69% - мужского пола, 64% - европеоидной расы. Педиатрические пациенты получали омализумаб в дозах от 75 до 375 мг каждые 2 или 4 нед или стандартную терапию с/без плацебо (пациенты контрольных групп). О случаях злокачественных новообразований у пациентов, получавших омализумаб, в этих испытаниях не сообщалось.
Наиболее частыми побочными реакциями. Возникавшими у ≥3% педиатрических пациентов. Получавших омализумаб. И чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо. Были назофарингит. Головная боль. Пирексия. Боль в верхней части живота. Стрептококковый фарингит. Средний отит. Вирусный гастроэнтерит и носовое кровотечение.
К нежелательным явлениям. Которые чаще всего приводили к клиническому вмешательству (например. Прекращению применения омализумаба или необходимости сопутствующего приема лекарств для лечения нежелательного явления). Относились бронхит (0,2%). Головная боль (0,2%) и крапивница (0,2%). Эти неблагоприятные эффекты наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, получавших омализумаб, и у пациентов контрольной группы.
Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях у взрослых пациентов с полипами носа.
Приведенные ниже данные отражают экспозицию омализумаба у 135 пациентов в возрасте ≥18 лет, получавших лечение в течение 6 мес, в двух плацебо-контролируемых исследованиях. Средний возраст пациентов, получавших омализумаб, составлял 49,7 года; 64% - мужчины, 94% - европеоидной расы. Пациенты получали омализумаб или плацебо п/к каждые 2 или 4 нед. Все пациенты получали фоновую назальную терапию мометазоном на протяжении всего исследования. В таблице 1 перечислены побочные реакции. Возникавшие у ≥3% пациентов. Получавших омализумаб. И чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо. В исследованиях 1 и 2 у пациентов с носовыми полипами. Результаты были объединены.
Таблица 1.
Побочные реакции. Отмеченные у ≥3% пациентов. Получавших омализумаб. И более часто. Чем у пациентов. Получавших плацебо. В исследованиях 1 и 2 у пациентов с носовыми полипами.
| Побочная реакция | Омализумаб (n=135) | Плацебо (n=130) |
| Желудочно-кишечные расстройства | ||
| Боль в верхней части живота | 4 (3%) | 1 (0,8%) |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | ||
| Реакции в месте инъекции* | 7 (5,2%) | 2 (1,5%) |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Артралгия | 4 (3%) | 2 (1,5%) |
| Расстройства нервной системы | ||
| Головная боль | 11 (8,1%) | 7 (5,4%) |
| Головокружение | 4 (3%) | 1 (0,8%) |
* Термины реакций в месте инъекции: реакция в месте инъекции; реакция, связанная с инъекцией и боль в месте инъекции. Все реакции в месте инъекции были от легкой до средней степени тяжести, и ни одна из них не привела к прекращению исследования.
Побочные реакции в клинических исследованиях у пациентов с хронической идиопатической крапивницей.
Выше.
Реакции в месте инъекции.
Реакции в месте инъекции любой степени тяжести возникали во время исследований у большего количества пациентов. Получавших омализумаб (11 пациентов (2,7%) при дозе 300 мг, 1 пациент (0,6%) при дозе 150 мг) по сравнению с 2 пациентами. Получавшими плацебо (0,8%). Типы реакций в месте инъекции включали: отек. Эритему. Боль. Синяки. Зуд. Кровотечение и крапивницу. Ни один из случаев не привел к прекращению исследования или прерыванию лечения.
Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события в клинических исследованиях у пациентов с астмой.
Для оценки долгосрочной безопасности омализумаба. Включая риск злокачественных новообразований. Было проведено 5-летнее наблюдательное когортное исследование с участием пациентов в возрасте ≥12 лет с умеренной и тяжелой персистирующей астмой и положительной реакцией кожных проб на постоянный аэроаллерген ( см «Меры предосторожности»). Всего в исследовании приняли участие 5007 пациентов, применявших омализумаб, и 2829 пациентов, не применявших омализумаб. Сходный процент пациентов в обеих когортах были нынешними (5%) или бывшими курильщиками (29%). Пациенты имели средний возраст 45 лет и наблюдались в среднем 3,7 года. У большего числа пациентов, получавших омализумаб, была диагностирована тяжелая астма (50%) по сравнению с пациентами, не получавшими омализумаб (23%), и 44% пациентов преждевременно прекратили участие в исследовании. Кроме того, 88% пациентов в группе, получавшей омализумаб, ранее применяли омализумаб в среднем в течение 8 мес.
Более высокая частота (на 1000 пациенто-лет) общих сердечно-сосудистых и цереброваскулярных серьезных нежелательных явлений наблюдалась у пациентов. Применявших омализумаб (13,4). По сравнению с пациентами. Не применявщими его (8,1). Увеличение частоты наблюдалось в отношении транзиторной ишемической атаки (0,7 против 0,1). Инфаркта миокарда (2,1 против 0,8). Легочной гипертензии (0,5 против 0). ТЭЛА/венозного тромбоза (3,2 против 1,5) и нестабильной стенокардии (2,2 против 1,4). В то время как наблюдаемые показатели ишемического инсульта и сердечно-сосудистой смерти были одинаковыми в обеих исследуемых когортах. Результаты предполагают потенциально повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий у пациентов, получавших омализумаб. Однако дизайн обсервационного исследования. Включение пациентов. Ранее применявших омализумаб (88%). Исходный дисбаланс факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний между группами лечения. Невозможность внести поправку на неизмеримые факторы риска и высокая частота прекращения исследования пациентами ограничивают возможность количественно оценить величину риска.
Объединенный анализ 25 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний продолжительностью от 8 до 52 нед был проведен для дальнейшей оценки дисбаланса сердечно-сосудистых и цереброваскулярных серьезных нежелательных явлений. Отмеченных в вышеуказанном наблюдательном когортном исследовании. В объединенный анализ были включены в общей сложности 3342 пациента, получавших омализумаб, и 2895 пациентов, получавших плацебо. Средний возраст пациентов составлял 38 лет, а средняя продолжительность наблюдения составила 6,8 мес. Не наблюдалось заметного дисбаланса в частоте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных серьезных нежелательных явлений, перечисленных выше. Однако результаты объединенного анализа были основаны на небольшом количестве событий. У немного более молодых пациентов и более короткой продолжительности наблюдения. Чем в наблюдательном когортном исследовании. Поэтому результатов недостаточно. Чтобы подтвердить или опровергнуть результаты наблюдательного когортного исследования.
Иммуногенность.
Как и при применении всех терапевтических белков, возможна потенциальная иммуногенность. Обнаружение образования антител во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того. Наблюдаемая частота положительных антител (включая нейтрализующие антитела) в анализе может зависеть от нескольких факторов. Включая методологию анализа. Обработку образцов. Время сбора образцов. Сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение встречаемости антител к омализумабу в исследованиях, описанных ниже, с частотой встречаемости антител в других исследованиях или к другим продуктам может вводить в заблуждение.
Антитела к омализумабу были обнаружены примерно у 1/1723 (<0,1%) пациентов, применявших омализумаб в клинических исследованиях астмы у пациентов в возрасте 12 лет и старше. В трех педиатрических исследованиях антитела к омализумабу были обнаружены у одного пациента из 581 пациента в возрасте от 6 до 12 лет, получавших омализумаб, и оценены на наличие антител. У пациентов с хронической идиопатической крапивницей. Получавших лечение в клинических испытаниях. Антитела не обнаруживались. Но из-за уровней омализумаба во время отбора образцов антител и отсутствия образцов для некоторых пациентов антитела к омализумабу могли быть определены только в 88% случаев. В этих клинических исследованиях прошли лечение 733 пациента. Данные отражают процент пациентов, чьи результаты тестов были признаны положительными на антитела к омализумабу в анализах ELISA, и сильно зависят от чувствительности и специфичности анализов.
Постмаркетинговый опыт.
Анафилаксия.
Основываясь на спонтанных сообщениях и предполагаемой экспозиции у около 57300 пациентов с июня 2003 г. по декабрь 2006 г., частота анафилаксии, связанная с использованием омализумаба, была оценена как минимум 0,2% пациентов. Диагностическими критериями анафилаксии были поражение кожи или слизистой оболочки. Нарушение со стороны дыхательных путей и/или снижение АД с или без сопутствующих симптомов. А также временнáя связь с введением омализумаба без какой-либо другой идентифицируемой причины. Признаки и симптомы в этих зарегистрированных случаях включали бронхоспазм. Гипотензию. Обморок. Крапивницу. Ангионевротический отек горла или языка. Одышку. Кашель. Стеснение в груди и/или кожную ангиоэдему. Поражение легких было зарегистрировано в 89% случаев. Гипотензия или обмороки были зарегистрированы в 14% случаев. Пятнадцать процентов зарегистрированных случаев закончились госпитализацией. Анафилаксия в анамнезе, не связанная с омализумабом, была зарегистрирована в 24% случаев.
Из зарегистрированных случаев анафилаксии, приписываемой омализумабу, 39% произошли при использовании первой дозы, 19% - второй, 10% - третьей, а остальные - после последующих доз. Один случай произошел после 39 доз (после 19 мес непрерывной терапии произошла анафилаксия, когда лечение было возобновлено после 3-месячного перерыва). Время до начала анафилактической реакции в этих случаях составляло до 30 мин у 35%. Больше 30 и до 60 мин у 16%. Больше 60 и до 90 мин у 2%. Больше 90 и до 120 мин у 6%. Более 2 и до 6 ч в 5%. Более 6 ч и до 12 ч в 14%. Более 12 ч и до 24 ч в 8% и более 24 ч и более до 4 дней в 5%. В 9% случаев время начала было неизвестно.
Двадцати трем пациентам, у которых была анафилаксия, был повторно назначен омализумаб, и у 18 пациентов был рецидив аналогичных симптомов анафилаксии. Кроме того, анафилаксия произошла при повторном введении омализумаба у 4 пациентов, у которых ранее была только крапивница.