Омализумаб

Побочные эффекты Omalizumab.

 Опыт клинических исследований.
 RxList.com (2016 г.
 Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
 Побочные реакции в клинических исследованиях у пациентов с атопической бронхиальной астмой.
 Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении омализумаба были реакции в месте инъекции (45%), вирусные инфекции (23%), инфекции верхних дыхательных путей (20%), синусит (16%), головная боль (15%) и фарингит (11%). Эти неблагоприятные эффекты наблюдались со сходной частотой при лечении пациентов омализумабом и в контрольной группе пациентов.
 Представленные ниже данные получены при лечении омализумабом 2076 взрослых и подростков старше 12 лет. включая 1687 пациентов. получавших лечение в течение 6 мес. и 555 пациентов - в течение 1 года и более. как в плацебо-контролируемых. так и при проведении других контролируемых исследований у пациентов с астмой. Средний возраст пациентов составлял 42 года, 134 пациента были в возрасте 65 лет и старше, 60% обследованных - женщины, 85% - европеоидной расы. Пациенты получали омализумаб в дозах 150-375 мг каждые 2 или 4 нед или стандартную терапию с/без плацебо (пациенты контрольных групп).
 Побочные эффекты. которые встречались с частотой ≥1% и более часто у взрослых и подростков старше 12 лет. получавших омализумаб (n=738). чем у получавших плацебо (n=717). при проведении плацебо-контролируемых исследований у пациентов с астмой (классифицированы преимущественно с использованием терминов из словаря International Medical Nomenclature - IMN. в скобках - % встречаемости в группе плацебо).
 Организм в целом: боль - 7 (5)%, ощущение усталости - 3 (2)%.
 Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия - 8 (6)%, перелом - 2 (1)%, боль в ноге - 4 (2)%, боль в руке - 2 (1)%.
 Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение - 3 (2)%, боль в ухе - 2 (1)%.
 Со стороны кожных покровов: зуд - 2 (1)%, дерматит - 2 (1)%.
 Местные реакции: реакции в месте инъекции любой степени тяжести отмечались с частотой 45% у пациентов при применении омализумаба по сравнению с 43% у пациентов, принимавших плацебо. Местные реакции включали эритему. ощущение тепла. покалывание. жжение. зуд. боль. уплотнение. воспаление и отечность в месте инъекции.
 Тяжелые инъекционные реакции наблюдались более часто на фоне введения омализумаба (12%) по сравнению с введением плацебо (9%). Большинство инъекционных реакций наблюдалось в пределах 1 ч после инъекции, длилось менее чем 8 дней, и обычно частота их снижалась при последующих инъекциях.
 В клинических исследованиях у детей 6-12 лет были отмечены следующие нежелательные явления.
 Со стороны нервной системы. Очень часто (≥1/10) - головная боль.
 Со стороны ЖКТ. Часто (≥1/100, <1/10) - боль в верхнем отделе живота.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто (≥1/10) - повышение температуры тела.
 RxList.com (2016 г.
 Побочные реакции в клинических исследованиях у пациентов с хронической идиопатической крапивницей.
 Безопасность омализумаба при лечении хронической идиопатической крапивницы оценивали в трех плацебо-контролируемых клинических испытаниях c множественными дозами продолжительностью 12 нед (испытание 2) и 24 нед ( испытания 1 и 3). В испытаниях 1 и 2 пациенты получали омализумаб в дозах 75, 150, или 300 мг или плацебо каждые 4 нед в дополнение к Н₁-антигистаминной терапии на протяжении всего периода лечения. Пациенты в испытании 3 были рандомизированы на получение омализумаба в дозе 300 мг или плацебо каждые 4 нед в дополнение к Н₁-антигистаминной терапии. Представленные ниже данные отражают экспозицию омализумаба у 733 пациентов. участвовавших в трех клинических испытаниях и получивших по меньшей мере одну дозу омализумаба. включая 684 пациента. получавших лечение в течение 12 нед. и 427 пациентов - 24 нед. Средний возраст пациентов, получавших омализумаб в дозе 300 мг, составлял 43 года, 75% - женщины, 89% - пациенты европеоидной расы. Демографические профили пациентов, получавших омализумаб в дозе 75 и 150 мг, были схожи.
 Побочные эффекты. которые встречались с частотой ≥2% у пациентов. получавших омализумаб (n=738). и более часто. чем у пациентов. получавших плацебо (с 1-го дня по 12-ю нед. n=717) в испытаниях 1. 2 и 3.
 Побочные эффекты приведены в соответствии с предпочтительными терминами и классификацией систем органов MedDRA >MedDRA. Результаты представлены следующим образом: рядом с названием побочного эффекта. через / указано количество пациентов. у которых был зафиксирован данный эффект (в скобках указана частота встречаемости этого эффекта в процентах) при применении омализумаба в дозе 150 мг (n=175). 300 мг (n=412) и плацебо (n=242).
 Желудочно-кишечные расстройства: тошнота - 2 (1,1%)/ 11 (2,7%)/ 6 (2,5%).
 Инфекции и инвазии: назофарингит - 16 (9,1%)/ 27 (6,6%)/ 17 (7%); синусит - 2 (1,1%)/ 20 (4,9%)/ 5 (2,1%); инфекции верхних дыхательных путей - 2 (1,1%)/ 14 (3,4%)/ 5 (2,1%); вирусные инфекции верхних дыхательных путей - 4 (2,3%)/ 2 (0,5%)/ (0%).
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия - 5 (2,9%)/ 12 (2,9%)/ 1 (0,4%).
 Со стороны нервной системы: головная боль - 21 (12%)/ 25 (6,1%)/ 7 (2,9%).
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель - 2 (1,1%)/ 9 (2,2%)/ 3 (1,2%).
 Дополнительные реакции. о которых сообщалось в период 24-недельного периода лечения в испытании 1 и испытании 3 (у ≥2% пациентов. получавших омализумаб в дозе 150 или 300 мг. и более часто. чем у пациентов. получавших плацебо). включали следующие: зубная боль. грибковые инфекции. инфекции мочевыводящих путей. миалгия. боль в конечности. скелетно-мышечная боль. периферические отеки. повышение температуры тела. мигрень. синусовая головная боль. тревога. боль в ротоглотке. астма. крапивница. алопеция.
 Постмаркетинговый опыт.
 Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования омализумаба у взрослых и подростков старше 12 лет. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера. как правило. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
 Анафилаксия. Основываясь на спонтанных сообщениях и предположительной экспозиции омализумаба примерно у 57300 пациентов, частота анафилаксии на фоне его применения была оценена как не менее 0,2%. О симптоматике со стороны легочной системы было сообщено в 89% случаев, о гипотензии или обмороке - 14%. К госпитализации привели 15% зарегистрированных случаев. О предшествующих анафилактических реакциях, не связанных с применением омализумаба, сообщалось у 24% пациентов.
 Из зарегистрированных случаев анафилаксии на фоне омализумаба 39% отмечались после первой дозы, 19% - после второй, 10% - после третьей, остальные - после последующих доз. Один случай зафиксирован после 39-й дозы (случай анафилаксии произошел, когда лечение было возобновлено после 3-месячного перерыва, до этого было проведено непрерывное лечение в течение 19 мес). Время начала развития анафилактической реакции в этих случаях составляло до 30 мин - 35%. 30-60 мин - 16%. 60-90 мин - 2%. 90-120 мин - 6%. 2-6 ч - 5%. 6-12 ч - 4%. 12-24 ч - 8%. больше 24 ч и до 4 дней - 5%. В 9% случаев время было неизвестно.
 Эозинофилия. В редких случаях у больных бронхиальной астмой на фоне терапии омализумабом может возникать выраженная системная эозинофилия. иногда с клиническими признаками васкулита. соответствующими синдрому Чарга-Стросса - состоянию. при котором часто проводится терапия системными кортикостероидами. Эти случаи, как правило, но не всегда, были связаны со снижением пероральной терапии кортикостероидами.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Эозинофилия. Врачи должны быть бдительны при развитии эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшении легочных симптомов, сердечных осложнениях и/или нейропатии, присутствующим у их пациентов. Причинно-следственная связь между применением омализумаба и этими состояниями не установлена.
 RxList.com (2016 г.
 Лихорадка, артралгия и сыпь: сочетание симптомов, включая артрит/артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. Симптомы были аналогичны тем, которые наблюдаются у пациентов с сывороточной болезнью, и развивались с 1-го по 5-й день после первой или последующих инъекций омализумаба. У некоторых пациентов эти симптомы повторялись после дополнительных доз. При развитии таких симптомов инъекции омализумаба необходимо прекратить.
 Со стороны крови: тяжелая тромбоцитопения.
 Со стороны кожи и подкожных тканей: выпадение волос.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Следующие клинически значимые побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности».
 - анафилаксия ( см «Меры предосторожности»);
 - малигнизация ( см «Меры предосторожности»).
 Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше, страдающих астмой.
 Побочные эффекты. наиболее часто приводящие к клиническому вмешательству (например. прекращение применения омализумаба или необходимость сопутствующего приема лекарств для лечения нежелательного явления) см выше (Побочные реакции в клинических исследованиях у пациентов с атопической бронхиальной астмой).
 Не было выявлено различий в частоте побочных реакций в зависимости от возраста (среди пациентов до 65 лет), пола или расы.
 Анафилаксия (исследование случай-контроль).
 В ретроспективном исследовании случай-контроль изучали факторы риска анафилаксии при применении омализумаба у пациентов, лечившихся омализумабом при астме. Случаи анафилаксии на фоне приема омализумаба в анамнезе сравнивали с контрольными случаями, не имевшими такого анамнеза. Исследование показало. что. по даным самоотчетов. анафилаксия. связанная с пищей. лекарствами или другими причинами. в анамнезе чаще встречается у пациентов с анафилаксией при приеме омализумаба (57% из 30 случаев) по сравнению с контрольной группой (23% из 88 контрольных) (отношение рисков 8,1. 95% ДИ от 2,7 до 24,3). Поскольку это исследование типа случай-контроль, оно не может предоставить информацию о частоте анафилаксии среди пациентов, применявших омализумаб. Из других источников, анафилаксия при применении омализумаба наблюдалась у 0,1% пациентов в клинических испытаниях и по крайней мере у 0,2% пациентов на основании постмаркетинговых отчетов ( см «Меры предосторожности»).
 Побочные реакции, отмеченные в результате клинических исследований у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 12 лет, страдающих астмой.
 Приведенные ниже данные отражают экспозицию омализумаба у 926 пациентов в возрасте от 6 до 12 лет. включая 583 пациента. получавших лечение в течение 6 мес. и 292 пациента - в течение 1 года или более. в плацебо-контролируемых или других контролируемых исследованиях у пациентов с астмой. Средний возраст педиатрических пациентов, применявших омализумаб, составлял 8,8 года; 69% - мужского пола, 64% - европеоидной расы. Педиатрические пациенты получали омализумаб в дозах от 75 до 375 мг каждые 2 или 4 нед или стандартную терапию с/без плацебо (пациенты контрольных групп). О случаях злокачественных новообразований у пациентов, получавших омализумаб, в этих испытаниях не сообщалось.
 Наиболее частыми побочными реакциями. возникавшими у ≥3% педиатрических пациентов. получавших омализумаб. и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. были назофарингит. головная боль. пирексия. боль в верхней части живота. стрептококковый фарингит. средний отит. вирусный гастроэнтерит и носовое кровотечение.
 К нежелательным явлениям. которые чаще всего приводили к клиническому вмешательству (например. прекращению применения омализумаба или необходимости сопутствующего приема лекарств для лечения нежелательного явления). относились бронхит (0,2%). головная боль (0,2%) и крапивница (0,2%). Эти неблагоприятные эффекты наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, получавших омализумаб, и у пациентов контрольной группы.
 Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях у взрослых пациентов с полипами носа.
 Приведенные ниже данные отражают экспозицию омализумаба у 135 пациентов в возрасте ≥18 лет, получавших лечение в течение 6 мес, в двух плацебо-контролируемых исследованиях. Средний возраст пациентов, получавших омализумаб, составлял 49,7 года; 64% - мужчины, 94% - европеоидной расы. Пациенты получали омализумаб или плацебо п/к каждые 2 или 4 нед. Все пациенты получали фоновую назальную терапию мометазоном на протяжении всего исследования. В таблице 1 перечислены побочные реакции. возникавшие у ≥3% пациентов. получавших омализумаб. и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. в исследованиях 1 и 2 у пациентов с носовыми полипами. результаты были объединены.
 Таблица 1.
 Побочные реакции. отмеченные у ≥3% пациентов. получавших омализумаб. и более часто. чем у пациентов. получавших плацебо. в исследованиях 1 и 2 у пациентов с носовыми полипами.

Побочная реакция	Омализумаб (n=135)	Плацебо (n=130)
Желудочно-кишечные расстройства
Боль в верхней части живота	4 (3%)	1 (0,8%)
Общие расстройства и реакции в месте введения
Реакции в месте инъекции*	7 (5,2%)	2 (1,5%)
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия	4 (3%)	2 (1,5%)
Расстройства нервной системы
Головная боль	11 (8,1%)	7 (5,4%)
Головокружение	4 (3%)	1 (0,8%)

 * Термины реакций в месте инъекции: реакция в месте инъекции; реакция, связанная с инъекцией и боль в месте инъекции. Все реакции в месте инъекции были от легкой до средней степени тяжести, и ни одна из них не привела к прекращению исследования.
 Побочные реакции в клинических исследованиях у пациентов с хронической идиопатической крапивницей.
 Выше.
 Реакции в месте инъекции.
 Реакции в месте инъекции любой степени тяжести возникали во время исследований у большего количества пациентов. получавших омализумаб (11 пациентов (2,7%) при дозе 300 мг. 1 пациент (0,6%) при дозе 150 мг) по сравнению с 2 пациентами. получавшими плацебо (0,8%). Типы реакций в месте инъекции включали: отек. эритему. боль. синяки. зуд. кровотечение и крапивницу. Ни один из случаев не привел к прекращению исследования или прерыванию лечения.
 Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события в клинических исследованиях у пациентов с астмой.
 Для оценки долгосрочной безопасности омализумаба. включая риск злокачественных новообразований. было проведено 5-летнее наблюдательное когортное исследование с участием пациентов в возрасте ≥12 лет с умеренной и тяжелой персистирующей астмой и положительной реакцией кожных проб на постоянный аэроаллерген ( см «Меры предосторожности»). Всего в исследовании приняли участие 5007 пациентов, применявших омализумаб, и 2829 пациентов, не применявших омализумаб. Сходный процент пациентов в обеих когортах были нынешними (5%) или бывшими курильщиками (29%). Пациенты имели средний возраст 45 лет и наблюдались в среднем 3,7 года. У большего числа пациентов, получавших омализумаб, была диагностирована тяжелая астма (50%) по сравнению с пациентами, не получавшими омализумаб (23%), и 44% пациентов преждевременно прекратили участие в исследовании. Кроме того, 88% пациентов в группе, получавшей омализумаб, ранее применяли омализумаб в среднем в течение 8 мес.
 Более высокая частота (на 1000 пациенто-лет) общих сердечно-сосудистых и цереброваскулярных серьезных нежелательных явлений наблюдалась у пациентов. применявших омализумаб (13,4). по сравнению с пациентами. не применявщими его (8,1). Увеличение частоты наблюдалось в отношении транзиторной ишемической атаки (0,7 против 0,1). инфаркта миокарда (2,1 против 0,8). легочной гипертензии (0,5 против 0). ТЭЛА/венозного тромбоза (3,2 против 1,5) и нестабильной стенокардии (2,2 против 1,4). в то время как наблюдаемые показатели ишемического инсульта и сердечно-сосудистой смерти были одинаковыми в обеих исследуемых когортах. Результаты предполагают потенциально повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий у пациентов, получавших омализумаб. Однако дизайн обсервационного исследования. включение пациентов. ранее применявших омализумаб (88%). исходный дисбаланс факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний между группами лечения. невозможность внести поправку на неизмеримые факторы риска и высокая частота прекращения исследования пациентами ограничивают возможность количественно оценить величину риска.
 Объединенный анализ 25 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний продолжительностью от 8 до 52 нед был проведен для дальнейшей оценки дисбаланса сердечно-сосудистых и цереброваскулярных серьезных нежелательных явлений. отмеченных в вышеуказанном наблюдательном когортном исследовании. В объединенный анализ были включены в общей сложности 3342 пациента, получавших омализумаб, и 2895 пациентов, получавших плацебо. Средний возраст пациентов составлял 38 лет, а средняя продолжительность наблюдения составила 6,8 мес. Не наблюдалось заметного дисбаланса в частоте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных серьезных нежелательных явлений, перечисленных выше. Однако результаты объединенного анализа были основаны на небольшом количестве событий. у немного более молодых пациентов и более короткой продолжительности наблюдения. чем в наблюдательном когортном исследовании. поэтому результатов недостаточно. чтобы подтвердить или опровергнуть результаты наблюдательного когортного исследования.
 Иммуногенность.
 Как и при применении всех терапевтических белков, возможна потенциальная иммуногенность. Обнаружение образования антител во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того. наблюдаемая частота положительных антител (включая нейтрализующие антитела) в анализе может зависеть от нескольких факторов. включая методологию анализа. обработку образцов. время сбора образцов. сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение встречаемости антител к омализумабу в исследованиях, описанных ниже, с частотой встречаемости антител в других исследованиях или к другим продуктам может вводить в заблуждение.
 Антитела к омализумабу были обнаружены примерно у 1/1723 (<0,1%) пациентов, применявших омализумаб в клинических исследованиях астмы у пациентов в возрасте 12 лет и старше. В трех педиатрических исследованиях антитела к омализумабу были обнаружены у одного пациента из 581 пациента в возрасте от 6 до 12 лет, получавших омализумаб, и оценены на наличие антител. У пациентов с хронической идиопатической крапивницей. получавших лечение в клинических испытаниях. антитела не обнаруживались. но из-за уровней омализумаба во время отбора образцов антител и отсутствия образцов для некоторых пациентов антитела к омализумабу могли быть определены только в 88% случаев. В этих клинических исследованиях прошли лечение 733 пациента. Данные отражают процент пациентов, чьи результаты тестов были признаны положительными на антитела к омализумабу в анализах ELISA, и сильно зависят от чувствительности и специфичности анализов.
 Постмаркетинговый опыт.
 Анафилаксия.
 Основываясь на спонтанных сообщениях и предполагаемой экспозиции у около 57300 пациентов с июня 2003 г. по декабрь 2006 г., частота анафилаксии, связанная с использованием омализумаба, была оценена как минимум 0,2% пациентов. Диагностическими критериями анафилаксии были поражение кожи или слизистой оболочки. нарушение со стороны дыхательных путей и/или снижение АД с или без сопутствующих симптомов. а также временнáя связь с введением омализумаба без какой-либо другой идентифицируемой причины. Признаки и симптомы в этих зарегистрированных случаях включали бронхоспазм. гипотензию. обморок. крапивницу. ангионевротический отек горла или языка. одышку. кашель. стеснение в груди и/или кожную ангиоэдему. Поражение легких было зарегистрировано в 89% случаев. Гипотензия или обмороки были зарегистрированы в 14% случаев. Пятнадцать процентов зарегистрированных случаев закончились госпитализацией. Анафилаксия в анамнезе, не связанная с омализумабом, была зарегистрирована в 24% случаев.
 Из зарегистрированных случаев анафилаксии. приписываемой омализумабу. 39% произошли при использовании первой дозы. 19% - второй. 10% - третьей. а остальные - после последующих доз. Один случай произошел после 39 доз (после 19 мес непрерывной терапии произошла анафилаксия, когда лечение было возобновлено после 3-месячного перерыва). Время до начала анафилактической реакции в этих случаях составляло до 30 мин у 35%. больше 30 и до 60 мин у 16%. больше 60 и до 90 мин у 2%. больше 90 и до 120 мин у 6%. более 2 и до 6 ч в 5%. более 6 ч и до 12 ч в 14%. более 12 ч и до 24 ч в 8% и более 24 ч и более до 4 дней в 5%. В 9% случаев время начала было неизвестно.
 Двадцати трем пациентам, у которых была анафилаксия, был повторно назначен омализумаб, и у 18 пациентов был рецидив аналогичных симптомов анафилаксии. Кроме того, анафилаксия произошла при повторном введении омализумаба у 4 пациентов, у которых ранее была только крапивница.