Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01EX09 Нинтеданиб.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Nintedanib.
Гиперчувствительность к нинтеданибу. Беременность и период грудного вскармливания. Нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует). Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)1. Активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует). Возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).1 Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.
Информация о противопоказаниях в отношении доцетаксела дана в соответствующей инструкции по применению этого препарата и в данном описании не рассматривается.
Использование препарата Nintedanib при кормлении грудью.
Специальных исследований по применению нинтеданиба во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого ЛС. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, и, по меньшей мере перед началом лечения, рекомендуется проведение теста на беременность.Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии нинтеданибом. Если во время терапии развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия нинтеданиба. Также должен рассматриваться вопрос о прекращении лечения нинтеданибом.
Женщинам детородного возраста, принимающим нинтеданиб, следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время применения нинтеданиба и на протяжении по крайней мере 3 мес после приема последней дозы.
Специальных исследований о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко у человека не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤0,5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения нинтеданибом кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В исследованиях, во время которых уровень системного воздействия нинтеданиба был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека (250 мг 2 раза в день), признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.
Информация о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность дана в соответствующей инструкции по применению этого препарата и в данном описании не рассматривается.
RxList.com.
Категория действия на плод по FDA - D.
Нинтеданиб и/или его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс. В молоке и плазме лактирующих крыс содержатся сходные концентрации нинтеданиба и его метаболитов. Возможна экскреция нинтеданиба и/или его метаболитов в молоко у человека. Исследований у человека по изучению влияния нинтеданиба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не проводили. Из-за возможности тяжелых побочных реакций, связанных с нинтеданибом, у грудных детей, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или отказе пациентки от приема нинтеданиба, принимая во внимание важность ЛС для матери.
Фертильность. Нинтеданиб снижал фертильность самок крыс при уровнях экспозиции, достигающихся при использовании доз, приблизительно в 3 раза превышающих МРДЧ (на основе AUC при пероральной дозе 100 мг/кг/сут). Эффекты включали увеличение резорбции и постимплантационных потерь и снижение индекса беременности. В исследованиях хронической токсичности у крыс и мышей было обнаружено изменение числа и размера желтых тел в яичниках. Увеличение количества самок только с резорбцией наблюдалось при экспозициях, достигающихся при использовании доз, приблизительно равных МРДЧ (на основе AUC при пероральной дозе 20 мг/кг/сут). Нинтеданиб не оказывал влияния на фертильность самцов крыс при уровнях воздействия приблизительно в 3 раза выше МРДЧ (на основе AUC при пероральной дозе 100 мг/кг/сут).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Nintedanib.
НМРЛ.Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (AЛT и ACT) и рвота.
Частота побочных реакций. Приведенных ниже. Изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10). Часто (>1/100; ≤1/10). Нечасто (>1/1000; ≤1/100). Редко (>1/10000; ≤1/1000). Очень редко (≤1/10000).
Инфекции и инвазии. Часто - абсцесс, сепсис.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения с возможным риском инфекционных осложнений1, таких как пневмония1, 2; часто - фебрильная нейтропения, лейкопения1.
Метаболические нарушения и нарушения питания. Очень часто - снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто - обезвоживание.
Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, астения1, 2.
Со стороны сосудов: очень часто - кровотечения2; часто - повышение АД, тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия1, 2.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея. Рвота. Тошнота. Боль в животе. Мукозит. Включая стоматит. Нечасто - перфорации ЖКТ2.
Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто - повышение активности ACT, AЛT, повышение активности ЩФ; часто - повышение концентрации билирубина.
Со стороны почек: почечная недостаточность1.
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких1, 2, одышка1, 2.
1 Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом нинтеданиба не доказана.
2 В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов. Принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом. Не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов. Принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.
Диарея является часто сообщавшимся нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временнáя связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ≥3-й степени тяжести при использовании комбинированного лечения отмечалась у 6,3% пациентов, тогда как при использовании одного доцетаксела - только у 3,6% пациентов.
Такие часто сообщающиеся побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.
По данным клинических исследований. Применение нинтеданиба в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3-й степени тяжести (по критериям СТСАЕ). Чем в случае применения одного доцетаксела. Более высокий риск повышения активности печеночных ферментов и концентрации билирубина возможен у женщин. В большинстве случаев изменение этих лабораторных показателей было обратимым и не сопровождалось клиническими симптомами повреждения печени.
ИЛФ.
Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями. Связанными с применением нинтеданиба. Были диарея. Тошнота и рвота. Боль в области живота. Снижение аппетита. Снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.
Частота побочных реакции. Приведенных ниже. Изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10). Часто (>1/100; ≤1/10). Нечасто (>1/1000; ≤1/100). Редко (>1/10000; ≤1/1000). Очень редко (≤1/10000).
Метаболические нарушения и нарушения питания. Часто - снижение аппетита, снижение массы тела.
Со стороны сосудов. Нечасто - повышение АД.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, боль в области живота; часто - рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто - повышение уровня печеночных ферментов. Часто - повышение активности АЛТ. ACT. Повышение активности ГГТ. Нечасто - повышение активности ЩФ. Повышение концентрации билирубина.
В исследованиях INPULSIS диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением у 62,4% по сравнению с 18,4% пациентов, получавших нинтеданиб или плацебо соответственно. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 мес лечения. Диарея стала причиной прекращения терапии нинтеданибом у 4,4% пациентов.
Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения нинтеданибом у 2% пациентов. Рвота стала причиной прекращения лечения у 0,8% пациентов. Более высокий риск повышения активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) возможен у женщин. В большинстве случаев повышение активности трансаминаз было обратимым и не сопровождалось клиническими симптомами повреждения печени.
RxList.com.
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. Частота встречаемости побочных эффектов в клинических испытаниях ЛС не может быть непосредственно сравнена с количественной оценкой неблагоприятных эффектов. Полученных в других клинических испытаниях. И может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Безопасность нинтеданиба была оценена в клинических испытаниях более чем у 1000 пациентов с ИЛФ, и более 200 пациентов принимали нинтеданиб более 2 мес.
Оценка безопасности нинтеданиба проводилась в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 52-недельных исследованиях. В исследовании фазы 2 (исследование 1) и фазы 3 (исследования 2 и 3) 723 пациента с ИЛФ получали нинтеданиб 2 раза в день в дозе 150 мг, и 508 пациентов получали плацебо. Медиана продолжительности воздействия составила 10 мес для пациентов, получавших нинтеданиб, и 11 мес - для пациентов, получавших плацебо. Возраст испытуемых составлял от 42 до 89 лет (медиана возраста 67 лет). Большинство пациентов были мужчины (79%) и европеоидной расы (60%).
Наиболее частыми серьезными побочными эффектами. Отмеченными у пациентов. Получавших нинтеданиб. И более часто. Чем у получавших плацебо. Были бронхит (1,2% против 0,8%) и инфаркт миокарда (1,5% против 0,4%). Наиболее распространенными побочными эффектами. Которые привели к смерти у пациентов. Получавших нинтеданиб. И более часто. Чем в группе плацебо. Были пневмония (0,7% против 0,6%). Злокачественное новообразование легких (0,3% против 0%) и инфаркт миокарда (0,3% против 0,2%). В категории основных побочных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ). Включая инфаркт миокарда. Было сообщено о фатальных событиях у 0,6% пациентов. Получавших нинтеданиб. И 1,8% пациентов. Получавших плацебо.
Побочные реакции. Ведущие к снижению дозы. Были зарегистрированы у 16% больных. Получавших лечение нинтеданибом. И 1% пациентов. Получавших плацебо. Наиболее частым побочным эффектом, который приводил к снижению дозы при лечении нинтеданибом, была диарея (11%).
Побочные реакции. Ведущие к прекращению лечения. Были отмечены у 21% больных. Получавших нинтеданиб. И у 15% пациентов. Получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения, были диарея (5%), тошнота (2%) и снижение аппетита (2%).
Далее приведены зарегистрированные в исследованиях 1, 2 и 3 наиболее распространенные побочные реакции. Наблюдавшиеся с частотой ≥5%. И более частые в группе пациентов. Получавших нинтеданиб в дозе 150 мг (n=723). Чем в группе плацебо (n=508).
Рядом с названием данного неблагоприятного эффекта указана частота его встречаемости в процентном отношении, в скобках - частота эффекта в группе плацебо.
Со стороны ЖКТ: диарея 62% (18%), тошнота 24% (7%), боль в животе1 15% (6%), рвота 12% (3%).
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности ферментов печени2 14% (3%).
Нарушения обмена веществ и питания: снижение аппетита 11% (5%).
Со стороны нервной системы: головная боль 8% (5%).
Исследования: снижение массы тела на 10% (3%).
Со стороны сосудов: гипертензия3 5% (4%).
1 Включая боль в животе, в тч в верхней и нижней части живота, болезненность в ЖКТ и брюшной полости.
2 Включая повышение ГГТ. Повышение уровня печеночных ферментов. Повышение АЛТ. АСТ. Нарушение функции печени. Отклонение от нормальных показателей при анализе функции печени. Повышение трансаминаз. Повышение ЩФ крови. Отклонение показателей АЛТ. АСТ. ГГТ.
3 Включая гипертензию, повышенное АД, гипертонический криз и гипертоническую кардиомиопатию.
Кроме того, сообщалось о гипотиреозе у пациентов, леченых нинтеданибом, более частом, чем в группе плацебо (1,1% против 0,6%).