Тамоксен

 Потеря аппетита, тошнота, рвота, приливы, головокружение, головная боль, депрессия; периферические отеки, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, редко - гиперкальциемия. У больных, получающих исключительно высокие дозы в течение длительного времени, возможно появление офтальмологических реакций (снижение остроты зрения, помутнение роговицы, ретинопатия).

Побочные эффекты Tamoxifen.

 Неблагоприятные побочные действия при применении тамоксифена относительно легкие, прекращения применения пациентками с раком молочной железы требуют редко.
 В результате дельнейших клинических исследований удалось получить дополнительную информацию. Которая лучше отражает частоту возникновения неблагоприятных побочных действий при применении тамоксифена в сравнении с применением плацебо.
 Метастатический рак молочной железы.
 Отмечалось усиление боли в костях и опухолях, а также локальное обострение заболевания, что иногда связано с хорошим ответом опухоли на лечение. Пациенткам с усилением болей в костях могут потребоваться дополнительные анальгетики. У пациенток с заболеваниями мягких тканей может отмечаться внезапное увеличение размеров уже существующих поражений. Иногда сопровождающееся выраженной эритемой внутри и вокруг поражений и/или появлением новых поражений. Боль в костях или обострение заболевания наблюдаются вскоре после начала применения тамоксифена; как правило, они быстро проходят.
 У пациенток, получающих тамоксифен для лечения метастатического рака молочной железы, наиболее частым его нежелательным действием являются приливы жара.
 Другие редко наблюдаемые побочные действия включают гиперкальциемию. Периферические отеки. Отвращение к пище. Зуд вульвы. Депрессию. Головокружение. Предобморочное состояние. Головную боль. Истончение волос и/или частичную потерю волос. А также сухость влагалища.
 Женщины в пременопаузе.
 В таблице 5 обобщены данные о частоте побочных действий. Зарегистрированных с частотой ≥2% в ходе клинических исследований (Ingle. Pritchard. вuchanan). В их ходе сравнивались эффект применения тамоксифена и овариальной абляции пациентками в пременопаузе с метастатическим раком молочной железы.
 Таблица 5.

Неблагоприятные побочные реакции1	Тамоксифен Все реакции % женщин, n=104	Овариальная абляция Все реакции % женщин, n = 100
Румянец	33	46
Отсутствие менструаций	16	69
Изменение менструального цикла	13	5
Олигоменорея	9	1
Боль в костях	6	6
Нарушение менструального цикла	6	4
Тошнота	5	4
Кашель/покашливание	4	1
Отек	4	1
Патологическая усталость	4	1
Боль в опорно-двигательном аппарате	3	0
Болевое ощущение	3	4
Киста(ы) яичника	3	2
Депрессия	2	2
Колики в животе	1	2
Потеря аппетита	1	2

 ^1У некоторых женщин наблюдалось более одной побочной реакции.
 Рак молочной железы у мужчин.
 Мужчинами с раком молочной железы тамоксифен переносится хорошо. Данные публикаций и описаний клинических случаев свидетельствуют о том, что профиль безопасности тамоксифена у мужчин схож с таковым у женщин. Причиной прекращения терапии тамоксифеном у мужчин были потеря либидо и импотенция. Кроме того, у получавших тамоксифен мужчин с олигоспермией, оказались повышенными уровни ЛТГ, ФСГ, тестостерона и эстрогена. Существенных клинических изменений не зафиксировано.
 Адъювантный рак молочной железы.
 В ходе исследования NSABP в-14 женщины с раком молочной железы без поражения подмышечных лимфатических узлов были рандомизированы в группы. В течение 5 лет получавших тамоксифен по 20 мг/сут или плацебо после первичной операции. Зарегистрированные побочные действия представлены в таблице 6 (среднее наблюдение - приблизительно 6,8 года). По результатам видно. Что такие эффекты чаще наблюдались при применении тамоксифена. Чем при применении плацебо. Частота возникновения приливов жара (64% против 48%), выделений из влагалища (30% против 15%) и нерегулярных менструаций (25% против 19%) при применении тамоксифена была выше, чем при применении плацебо. Все остальные побочные действия в обеих группах лечения возникали с одинаковой частотой, за исключением тромботических (чаще - у получавших тамоксифен в течение 5 лет, 1,7% по сравнению с 0,4%). Два пациента, получавших тамоксифен, у которых развились тромботические побочные эффекты, умерли.
 Таблица 6.

Исследование NSABP в-14
Неблагоприятная реакция	% женщин
	Тамоксифен, n=1422	Плацебо, n=1437
Приливы жара	64	48
Задержка жидкости	32	30
Выделения из влагалища	30	15
Тошнота	26	24
Нерегулярные менструации	25	19
Потеря веса (>5%)	23	18
Изменения на коже	19	15
Повышенная АСТ	5	3
Повышенный билирубин	2	1
Повышенный креатинин	2	1
Тромбоцитопения1	2	1
Тромботические побочные эффекты
ТГВ	0,8	0,2
ТЭЛА	0,5	0,2
Поверхностный флебит	0,4	0,0

 ^{1Определяется} как количество тромбоцитов <100 000/мм³.
 В ходе проведенного ECOG исследования адъювантной терапии рака молочной железы женщинам после мастэктомии в течение 2 лет назначали тамоксифен или плацебо. Тамоксифен продемонстрировал значительно более высокую частоту приливов жара (19% по сравнению с 8% в группе плацебо), чем плацебо. Частота всех остальных побочных действий в обеих группах лечения была одинаковой. За исключением тромбоцитопении. Частота которой при применении тамоксифена составила 10% по сравнению с 3% при применении плацебо (наблюдение пограничной статистической значимости).
 В ходе других адъювантных исследований, Торонто и NATO, пациентки получали либо тамоксифен, либо ничего. В исследовании, проведенном в Торонто, приливы жара наблюдались у 29% пациенток в группе тамоксифена, а в группе, не получавшей лечения, - у 1% пациенток. По результатам исследования NATO, приливы жара и вагинальные кровотечения наблюдались у 2,8% и 2,0% женщин соответственно в группе тамоксифена, а в группе, не получавшей лечения, - у 0,2% женщин в каждом случае.
 Исследование адъювантной терапии анастрозолом. Сравнительное исследование применения анастрозола и тамоксифена при адъювантной терапии рака молочной железы на ранней стадии ( см Клинические исследования).
 При средней продолжительности последующего наблюдения 33 мес применение анастрозола совместно с тамоксифеном всеми пациентками. А также субпопуляцией с положительным статусом гормональных рецепторов. Никакого особого эффекта не дало. Если сравнивать с применением только тамоксифена. Указанная группа лечения была из исследования исключена. Медианная продолжительность адъювантного лечения, проведенного с целью оценки безопасности приема препарата, составила 59,8 мес и 59,6 мес для получавших анастрозол по 1 мг и тамоксифен по 20 мг соответственно.
 Побочные действия, возникавшие с частотой не <5% в обеих группах лечения как во время, так и в течение 14 дней после окончания лечения, представлены в таблице 7.
 Побочные действия, проявлявшиеся с частотой не менее 5% в любой из групп лечения во время или в течение 14 дней после окончания лечения.
 Таблица 7.

Система организма и побочное действие в предпочтительной терминологии сOSTART1	Анастрозол 1 мг, N=3092	Тамоксифен 20 мг, N=3094
Общие нарушения и реакции в месте введения
Астения	575 (19)	544 (18)
Болевое ощущение	533 (17)	485 (16)
Боль в пояснице	321 (10)	309 (10)
Головная боль	314 (10)	249 (8)
Боль в животе	271 (9)	276 (9)
Инфекция	285 (9)	276 (9)
Случайная травма	311 (10)	303 (10)
Гриппоподобный синдром	175 (6)	195 (6)
Боль в груди	200 (7)	150 (5)
Новообразование	162 (5)	144 (5)
Киста	138 (5)	162 (5)
Нарушения со стороны сердца и сосудов
Расширение кровеносных сосудов	1104 (36)	1264 (41)
Гипертония	402 (13)	349 (11)
Желудочно-кишечные нарушения
Тошнота	343 (11)	335 (11)
Запор	249 (8)	252 (8)
Диарея	265 (9)	216 (7)
Расстройство пищеварения	206 (7)	169 (6)
Нарушение работы ЖКТ	210 (7)	158 (5)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Лимфатический отек	304 (10)	341 (11)
Анемия	113 (4)	159 (5)
Нарушения метаболизма и питания
Периферический отек	311 (10)	343 (11)
Увеличение веса	285 (9)	274 (9)
Гиперхолестеринемия	278 (9)	108 (3,5)
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Артрит	512 (17)	445 (14)
Артралгия	467 (15)	344 (11)
Остеопороз	325 (11)	226 (7)
Перелом	315 (10)	209 (7)
Боль в костях	201 (7)	185 (6)
Артроз	207 (7)	156 (5)
Заболевание суставов	184 (6)	160 (5)
Мышечная боль	179 (6)	160 (5)
Нарушения со стороны нервной системы
Депрессия	413 (13)	382 (12)
Бессонница	309 (10)	281 (9)
Головокружение	236 (8)	234 (8)
Тревожное расстройство	195 (6)	180 (6)
Парестезия	215 (7)	145 (5)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Фарингит	443 (14)	422 (14)
Усиление кашля	261 (8)	287 (9)
Одышка	234 (8)	237 (8)
Синусит	184 (6)	159 (5)
Бронхит	167 (5)	153 (5)
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь	333 (11)	387 (13)
Потоотделение	145 (5)	177 (6)
Нарушения со стороны органов чувств
Катаракта уточненная	182 (6)	213 (7)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей, нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Лейкорея	86 (3)	286 (9)
Инфекция мочевыводящих путей	244 (8)	313 (10)
Боль в груди	251 (8)	169 (6)
Новообразование молочной железы	164 (5)	139 (5)
Вульвовагинит	194 (6)	150 (5)
Вагинальное кровотечение2	122 (4)	180 (6)
Вагинит	125 (4)	158 (5)

 COSTART - Словарь кодовых терминов для побочных реакций.
 N - число пациенток, проходивших лечение.
 ^1У пациентки могло фиксироваться более одного эффекта, в тч более одного - в одной и той же системе организма.
 ^{2Вагинальное} кровотечение без дальнейшей диагностики.
 Комбинированная терапия прекращена в силу отсутствия эффективности в течение 33 мес наблюдения.
 С учетом известных фармакологических свойств и профилей побочных действий 2 препаратов был проведен перспективный анализ ( см таблицу 8).
 Таблица 8.
 Доля (%) пациентов с заранее уточненными побочными эффектами в ходе исследования адъювантной терапии анастрозолом¹ .

Неблагоприятная реакция	Анастрозол, N=3092, %	Тамоксифен, N=3094, %	Отношение рисков4	95% ДИ4
Приливы жара	1104 (36)	1264 (41)	0,80	0,73-0,89
Побочные эффекты со стороны опорно-двигательного аппарата2	1100 (36)	911 (29)	1,32	1,19-1,47
Патологическая усталость/астения	575 (19)	544 (18)	1,07	0,94-1,22
Перемены настроения	597 (19)	554 (18)	1,10	0,97-1,25
Тошнота и рвота	393 (13)	384 (12)	1,03	0,88-1,19
Все переломы	315 (10)	209 (7)	1,57	1,30-1,88
Переломы позвоночника, бедра или запястья	133 (4)	91 (3)	1,48	1,13-1,95
Переломы запястья/лучевой кости типичные	67 (2)	50 (2)	-	-
Переломы позвоночника	43 (1)	22 (1)	-	-
Переломы бедра	28 (1)	26 (1)	-	-
Катаракта	182 (6)	213 (7)	0,85	0,69-1,04
Вагинальное кровотечение	167 (5)	317 (10)	0,50	0,41-0,61
Ишемическая болезнь сердца	127 (4)	104 (3)	1,23	0,95-1,60
Выделения из влагалища	109 (4)	408 (13)	0,24	0,19-0,30
Венозные тромбоэмболические побочные эффекты	87 (3)	140 (5)	0,61	0,47-0,80
ТГВ	48 (2)	74 (2)	0,64	0,45-0,93
Побочные эффекты	-	-	-	-
Ишемическое цереброваскулярное нарушение	62 (2)	88 (3)	0,70	0,50-0,97
Рак тела матки3	4 (0,2)	13 (0,6)	0,31	0,10-0,94

 ^{1Пациентки} с несколькими побочными эффектами в одной и той же категории учитываются в ней только 1 раз.
 ^{2Симптомы} заболеваний суставов, включая заболевания суставов, артрит, артроз и артралгию.
 ^{3Процентные} значения рассчитаны по числу пациенток с изначально неповрежденной маткой.
 ^{4Отношения} рисков <1,00 - в пользу анастрозола, а коэффициенты >1,00 - в пользу тамоксифена.
 У получавших анастрозол наблюдалось увеличение частоты заболеваний суставов (включая артрит, артроз и артралгию) по сравнению с получавшими тамоксифен. У получавших анастрозол наблюдалось увеличение частоты всех переломов (в частности, переломов позвоночника, бедра и запястья) (315 (10%) по сравнению с получавшими тамоксифен (209 (7%). У получавших анастрозол фиксировалось снижение частоты приливов жара. Вагинальных кровотечений. Выделений из влагалища. Рака эндометрия. Венозных тромбоэмболических и ишемических цереброваскулярных нарушений по сравнению с получавшими тамоксифен.
 У получавших тамоксифен наблюдалось снижение гиперхолестеринемии (108 (3,5%) по сравнению с получавшими анастрозол (278 (9%). Стенокардия была зафиксирована у 71 (2,3%) пациентки в группе анастрозола и у 51 (1,6%) пациентки в группе тамоксифена; инфаркт миокарда - у 37 (1,2%) пациенток в группе анастрозола и у 34 (1,1%) - в группе тамоксифена.
 Результаты дополнительного исследования костной ткани в рамках адъювантного исследования на 12 и 24 мес продемонстрировали. Что по сравнению с исходным уровнем у получавших анастрозол наблюдалось среднее снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника и общей МПКТ тазовой кости. По сравнению с исходным уровнем у получавших тамоксифен наблюдалось среднее увеличение МПКТ поясничного отдела позвоночника и общей минеральной плотности бедренной кости.
 Протоковый рак in situ (DCIS).
 Тип и частота побочных действий по результатам исследования NSABP в-24 соответствовали типу и частоте эффектов, фиксировавшихся в ходе других исследований адъювантной терапии с применением тамоксифена.
 Снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин в группе высокого риска.
 В ходе исследования NSABP P-1 наблюдалось увеличение 5 серьезных побочных действий в группе тамоксифена: рак тела матки (33 случая в группе тамоксифена по сравнению с 14 в группе плацебо). ТЭЛА (18 случаев в группе тамоксифена по сравнению с 6 в группе плацебо). ТГВ (30 случаев в группе тамоксифена по сравнению с 19 в группе плацебо). Инсульт (34 случая в группе тамоксифена по сравнению с 24 в группе плацебо). Образование катаракты (540 случаев в группе тамоксифена против 483 в группе плацебо) и хирургическое удаление катаракты (101 случай в группе тамоксифена по сравнению с 63 в группе плацебо) ( см «Меры предосторожности» и «Фармакология»).
 В таблице 9 представлены по группам лечения побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследования NSABP P-1. Показаны только те побочные эффекты, которые чаще наблюдались при применении тамоксифена, чем при применении плацебо.
 Таблица 9.

Неблагоприятная реакция	Исследование NSABP P-1 Все побочные эффекты, % женщин
	Тамоксифен, N=6681	Плацебо, N=6707
Симптомы, о которых сообщали сами пациенты	N=64411	N=64691
Приливы жара	80	68
Выделения из влагалища	55	35
Вагинальное кровотечение	23	22
Отклонения лабораторных показателей от нормы	N=65202	N=65352
Уменьшилось количество тромбоцитов	0,7	0,3
Неблагоприятные реакции	N=64923	N=64843
Прочие виды токсичности
Настроение	11,6	10,8
Инфекция/сепсис	6,0	5,1
Запор	4,4	3,2
Алопеция	5,2	4,4
Кожные нарушения	5,6	4,7
Аллергия	2,5	2,1

 ^1Число по Опросникам качества жизни.
 ^2Число по формам учета наблюдения за лечением.
 ^3Число по формам учета побочных реакций на лекарственные препараты.
 В ходе исследования NSABP P-1 15,0 и 9,7% участниц, получавших тамоксифен и плацебо соответственно, выбыли из исследования по медицинским причинам. Медицинские причины отказа от применения тамоксифена и плацебо соответственно приводятся ниже: приливы жара (3,1 по сравнению с 1,5%) и выделения из влагалища (0,5 по сравнению с 0,1%).
 В ходе исследования NSABP P-1 8,7 и 9,6% участниц, получавших тамоксифен и плацебо соответственно, отказались от участия по немедицинским причинам.
 В ходе исследования NSABP P-1 приливы жара любой степени тяжести наблюдались у 68% получавших плацебо и у 80% получавших тамоксифен. Сильные приливы жара наблюдались у 28% получавших плацебо, а также у 45% получавших тамоксифен. Выделения из влагалища наблюдались у 35 и 55% получавших плацебо и тамоксифен соответственно; в тяжелой форме - у 4,5 и 12,3% соответственно. Различий по частоте влагалищных кровотечений между группами лечения не наблюдалось.
 Дети с псевдогипопаратиреоидным синдромом.
 Средний объем матки после 6 мес лечения увеличился, а к концу годичного исследования удвоился. Причинно-следственная связь не установлена. Однако. Поскольку у получавших тамоксифен взрослых пациенток отмечался рост заболеваемости эндометриальной аденокарциномой и саркомой матки. Для оценки долгосрочных эффектов за получавшими тамоксифен пациентками с псевдогипопаратиреоидным синдромом рекомендуется продолжать наблюдать. Безопасность и эффективность применения тамоксифена девочками в возрасте от 2 до 10 лет с псевдогипопаратиреоидным синдромом и преждевременным половым созреванием по истечении года лечения не изучались. Долгосрочные последствия применения тамоксифена у девочек не выявлены.
 Опыт пострегистрационного применения.
 Менее часто сообщаемыми побочными реакциями являются вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, нарушения менструального цикла, кожная сыпь и головные боли. Обычно такие нарушения не настолько серьезны, чтобы требовать снижения дозировки или прекращения лечения. При терапии тамоксифеном сообщалось об очень редких случаях мультиформной эритемы. Синдрома Стивенса-Джонсона. Буллезного пемфигоида. Интерстициального пневмонита. А также о редких случаях реакций гиперчувствительности. Включая ангионевротический отек. В некоторых из указанных случаев время до начала заболевания составляло более одного года. В редких случаях с получением тамоксифена может быть связано повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови. В некоторых случаях - при панкреатите ( см Взаимодействие с ЛС и влияние тамоксифена на результаты лабораторных исследований).