Биктегравир+Тенофовир алафенамид+Эмтрицитабин

• Эмтрицитабин
• Тенофовира алафенамид

Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях

 Bictegravirum + Tenofoviri alafenamidum + Emtricitabinum ( вictegraviri + Tenofoviri alafenamidi + Emtricitabini).

 J05AR20 Эмтрицитабин, тенофовира алафенамид и биктегравир.

 Список кодов МКБ-10.
 • в24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная.

 Противовирусное, антиретровирусное.

 Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
 Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной ДНК, который имеет ключевое значение в цикле репликации ВИЧ. Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
 Эмтрицитабин представляет собой НИОТ и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).
 Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки, и благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
 Противовирусная активность in vitro.
 Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и сD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК₅₀) биктегравира находились в диапазоне от <0,05 до 6,6 нМ. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК₉₅) биктегравира составила 361 нМ (0,162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в тч субтипы A, в, с, D, E, F и G (ЭК₅₀ от <0,05 до 1,71 нмоль), и активность против ВИЧ-2 (ЭК₅₀ = 1,1 нМ).
 Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI сCR5 и МКПК. Значения ЭК₅₀ эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, в, с, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК₅₀ от 0,007 до 0,075 мкмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ от 0,007 до 1,5 мкМ).
 Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и сD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК₅₀ тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нМ. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в тч в отношении субтипов A, в, с, D, E, F и G (EC₅₀ в диапазоне от 0,10 до 12,0 нМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ в диапазоне от 0,91 до 2,63 нМ).
 Резистентность.
 In vitro. В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов обнаружены замены M50I и R263K со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 1,3-, 2,2- и 2,9 раза для замен M50I, R263K и M50I+R263K соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0,4-, 1,9- и 0,5 раза для замен T66I, S153F и T66I+S153F соответственно.
 Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.
 Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к cлабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro >in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.
 В исследованиях фазы 3 у пациентов, получавших препарат Биктарви (как среди ранее не получавших лечения, так и среди пациентов с вирусологической супрессией), не было обнаружено ВИЧ-1 с возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивостью к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=11 с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи на 48-й неделе, или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата (во всех исследованиях) или на 96-й, или 144-й неделе (только у пациентов, ранее не получавших лечения). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности к ингибитору интегразы Q148H + G140S, и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-й по 144-ю неделю. Дополнительно 6 пациентов имели мутацию резистентности к ингибитору интегразы с T97A; у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на 144-й неделе или на последнем визите.
 Перекрестная резистентность.
 Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности к ингибиторам интегразы характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в ≤2,5 раза; снижение чувствительности к биктегравиру более чем в 2,5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3,4 и 2,8 раза соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.
 Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ННИОТ-резистентных, 3 НИОТ-резистентных и 4 резистентных к ингибиторы протеазы ВИЧ-1 мутантных клонов по сравнению с диким штаммом.
 Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
 Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, с сохранением чувствительности к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.

 Всасывание. После приема внутрь в/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат, Биктарви) maxC_max биктегравира в плазме достигается через 2,0-4,0 По отношению к приему натощак, прием препарата в/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира (24%). Умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат в/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
 На фоне многократного приема внутрь препарата в/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: maxC_max = 6,15 мкг/мл (22,9%), AUC_tau = 102 мкг·ч/мл (26,9%) и с_trough = 2,61 мкг/мл (35,2%).
 После приема внутрь препарата в/F/TAF эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением maxC_max через 1,5-2,0 Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат в/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
 На фоне многократного приема внутрь препарата в/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: maxC_max = 2,13 мкг/мл (34,7%), AUC_tau = 12,3 мкг·ч/мл (29,2%) и с_trough = 0,096 мкг/мл (37,4%).
 После приема внутрь препарата в/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением maxC_max через 0,5-2,0 По отношению к приему натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC_last на 48 и 63% соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат в/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
 На фоне многократного приема внутрь препарата в/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: с_max= 0,121 мкг/мл (15,4%) и AUC_tau= 0,142 мкг·ч/мл (17,3%).
 Распределение. Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro >in vitro составляло >99% (свободная фракция ~0,25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0,64.
 Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro >in vitro составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. В момент достижения maxC_max в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови была ~1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.
 Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro >in vitro составляло <0,7% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80%.
 Метаболизм. Бóльшая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro >in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью сYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [^14C]-биктегравира ~60% дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-BIC-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. 35% от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.
 После приема [^14C]-эмтрицитабина препарат выделялся полностью с мочой (~86%) и калом (~14%). 13% дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3 -сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2 -О-глюкуронида (около 4% от дозы). Новых метаболитов не было выявлено.
 Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляя приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в тч в лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира дифосфата в МКПК в >4 раза выше и в плазме на >90% ниже, чем прием внутрь 245 мг тенофовира дизопроксила.
 Выведение. Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1% от принятой дозы). 1/2T₁/2 из плазмы составляет 17,3.
 Эмтрицитабин выводится в основном почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. 1/2T₁/2 эмтрицитабина из плазмы составля приблизительно 10.
 Тенофовира алафенамид выводится из организма после его метаболизма до тенофовира. Медиана 1/2T₁/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 часа и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится почками, как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.
 Линейность. Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.
 Фармакокинетика у особых групп пациентов.
 Тяжелая почечная недостаточность (расчетный клиренс креатинина (Cl креатинина) ≥15 и <30 мл/мин). Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми лицами и больными с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный сl креатинина ≥15 и <30 мл/мин) в исследованиях фазы 1 не наблюдалось. В отдельном исследовании фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) была выше (33,7 мкг·ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг·ч/мл). Безопасность препарата Биктарви не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный сl креатинина ≥15 и <30 мл/мин).
 Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин). Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, принимавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) в исследовании фазы 3b, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В ходе продолжениия исследования фазы 3b, более низкая концентрация (С_through) биктегравира наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимавших препарат Биктарви, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, но различие не было оценено как клинически значимое. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено ( см «Побочные действия»).
 Отсутствуют фармакокинетические данные для биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность препарата Биктарви у таких пациентов не установлена.
 Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У больных с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида и его метаболита тенофовира.
 Возраст, пол и расовая принадлежность. Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.
 Дети. Средняя концентрация С_trough биктегравира у 50 детей от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 35 кг, которые принимали препарат Биктарви в клиническом исследовании фазы 2/3, была ниже по сравнению с взрослыми после приема препарата Биктарви, но различие не рассматривалось как клинически значимое, исходя из отношения экспозиции и ответа на лечение; экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида фумарата у этой группы детей были схожими с таковыми у взрослых.
 Средняя С_max биктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (AUC и С_max), полученные у 50 детей в возрасте от 6 до 12 лет и с массой тела не менее 25 кг, которые принимали препарат Биктарви в клиническом исследовании фазы 2/3, были выше, чем экспозиции у взрослых. Тем не менее увеличение не рассматривалось как клинически значимое, профили безопасности у взрослых и детей были аналогичными.

 Лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых и детей от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг при отсутствии каких-либо мутаций. связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы. эмтрицитабину или тенофовиру.

 Исследования взаимодействия препарата Биктрави с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых людей.
 Препарат Биктарви не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ.
 Биктегравир. Биктегравир является субстратом изоферментов сYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных средств, потенциально индуцирующих как сYP3A, так и UGT1A1, таких как рифампицин или зверобой продырявленный, может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта препарата Биктарви и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано ( см «Противопоказания»). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально ингибирующими как изофермент сYP3A, так и UGT1A1, такими как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим, одновременное назначение этих лекарственных средств не рекомендуется.
 Биктегравир является субстратом как P-gp, так и вCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или вCRP (например, с антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) ( см также приведенную ниже таблицу 2).
 Биктегравир подавляет транспортер органических катионов 2 (ОСТ2) и транспортер множественной резистентности и выведения токсинов 1 (MATE1) in vitro. Одновременное применение препарата Биктарви с субстратом OCT2 и MATE1 метформином не приводит к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Препарат Биктарви можно назначать одновременно с субстратами OCT2 и MATE1.
 Биктегравир не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома P450 in vivo.
 Эмтрицитабин. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий препаратов показали, что вероятность опосредованных цитохромом P450 взаимодействий эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.
 Тенофовира алафенамид. Тенофовира алафенамид переносится P-gp и вCRP. Одновременное применение препарата Биктарви с лекарственными препаратами, оказывающими выраженное влияние на активность P-gp и вCRP, может привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные препараты, которые стимулируют активность P-gp (например, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать абсорбцию тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Биктарви и развитию резистентности к нему. Одновременное применение препарата Биктарви с другими лекарственными препаратами, которые подавляют активность P-gp и вCRP, может привести к повышению абсорбции и концентрации в плазме тенофовира алафенамида.
 Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором сYP3A in vivo.
 Другие взаимодействия.
 Взаимодействия препаратов Биктарви или его отдельных компонентов и применяемых одновременно лекарственных препаратов представлены ниже в таблице 2 (повышение обозначено символом «↑» снижение - символом «↓», а отсутствие изменений - символом «↔»; границы отсутствия эффекта находятся в диапазоне 70-143%).
 Таблица 2.
 Взаимодействие препарата Биктарви или его отдельных компонентов и других лекарственных препаратов. Влияние на концентрации препарата. Среднее процентное изменение AUC, max >C_max, с_min Рекомендации по совместному применению с препаратом Биктарви

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ возможный механизм взаимодействия
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (индукция сYP3A, UGT1A1 и P-gp) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви не изучено. Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме Совместное применение со зверобоем продырявленным противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Антимикобактериальные препараты Рифампицин (600 мг 1 раз в день), биктегравир1 Биктегравир: AUC:↓ 75% сmax: ↓ 28% Взаимодействие с тенофовира алафенамидом не изучено. Совместное применение с рифампицином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме Совместное применение противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви Рифабутин (300 мг 1 раз в день), биктегравир1 (индукция сYP3A и P-gp) AUC: ↓ 38% сmin: ↓ 56% сmax: ↓ 20% Совместное применение с рифабутином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме Совместное применение не рекомендуется из-за ожидаемого снижения концентрации тенофовира алафенамида Рифапентин Совместное применение с рифапентином может привести к снижению концентрации биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме Совместное применение не рекомендуется Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 Атазанавир (300 мг 1 раз в день), кобицистат (150 мг один раз в день), биктегравир1 (ингибирование сYP3A, UGT1A1 и P-gp) AUC: ↑ 306% сmax: ↔			Атазанавир (400 мг 1 раз в день), биктегравир1 (ингибирование сYP3A и UGT1A1) Биктегравир AUC: ↑ 315% Лекарственные препараты для лечения вирусного гепатита с Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг 1 раз в день), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин2 AUC: ↔ сmin: ↔ Эмтрицитабин: Тенофовира алафенамид: Ледипасвир: Софосбувир: Метаболит софосбувира GS-331007: Коррекции дозы при совместном применении не требуется Велпатасвир/ воксилапревир/софосбувир (100/100/400 + 100 мг 1 раз в день)3, биктегравир/ тенофовира алафенамид/ эмтрицитабин (ингибирование P-gp/BCRP) AUC: ↑ 57% сmax: ↑ 28% Велпатасвир: Воксилапревир: Противогрибковые средства Вориконазол (300 мг 2 раза в день), биктегравир1 (ингибирование сYP3A) AUC: ↑ 61% Итраконазол позаконазол Совместное применение с итраконазолом или позаконазолом может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме Антибиотики группы макролидов Азитромицин кларитромицин (подавление P-gp) Взаимодействие не изучено. Совместное применение с азитромицином или кларитромицином может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме Следует соблюдать осторожность из-за потенциального влияния этих препаратов на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Карбамазепин (титруемый с 100 мг до 300 мг 2 раза в день), тенофовира алафенамид/эмтрицитабин4 AUC: ↓ 54% сmax: ↓ 57% Взаимодействие с биктегравиром не изучено. Совместное применение карбамазепина может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме Окскарбазепин фенобарбитал фенитоин Совместное применение с окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме АНТАЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПИЩЕВЫЕ ДОБАВКИ И ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ БУФЕРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ Антацидные суспензии, содержащие магний/алюминий (20 мл однократная доза5), биктегравир (образование хелатных форм с поливалентными катионами) Биктегравир (прием антацидной суспензии за 2 часа, натощак): AUC: ↓ 52% сmax: ↓ 58% Биктегравир (прием антацидной суспензии через 2 часа, натощак): Биктегравир (одновременное применение, натощак): AUC: ↓ 79% сmax: ↓ 80% Биктегравир (одновременное применение во время еды): AUC: ↓ 47% сmax: ↓ 49% Препарат Биктарви не следует принимать одновременно с пищевыми добавками или лекарственными средствами, содержащими магний и/или алюминий, из-за ожидаемого значительного снижения экспозиции биктегравира ( см «Особые указания»). Препарат Биктарви следует принимать не менее чем за 2 часа до еды или во время еды через 2 часа после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий Железа фумарат (324 мг однократно), биктегравир AUC: ↓ 63% сmax: ↓ 71% сmax: ↓ 25% Препарат Биктарви следует принимать не менее чем за 2 часа до приема пищевых добавок или лекарственных средств, содержащих железо, или во время еды Кальция карбонат (1200 мг однократно), биктегравир AUC: ↓ 33% сmax: ↓ 42% Препарат Биктарви и пищевые добавки или лекарственные средства, содержашие кальций, можно принимать одновременно, вне зависимости от приема пищи Сукральфат Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме АНТИДЕПРЕССАНТЫ Сертралин (50 мг однократно), тенофовира алафенамид6 Сертралин: Взаимодействия с биктегравиром и эмтрицитабином не ожидается ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Циклоспорин (в/в или внутрь) (ингибирование P-gp) Ожидается, что совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) приведет к повышению концентрации как биктегравира, так и тенофовира алафенамида в плазме Совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) не рекомендуется. При необходимости назначения комбинации препаратов рекомендуется проведение клинического и биологического мониторинга, особенно в отношении функции почек и мочевыводящих путей ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Метформин (500 мг 2 раза в день), биктегравир/ тенофовира алафенамид/эмтрицитабин (ингибирование OCT2/MATE1) Метформин: AUC: ↑ 39% сmin: ↑ 36% При совместном применении у пациентов с нормальной функцией почек коррекции доз не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести необходимо тщательное наблюдение при совместном применении биктегравира и метформина из-за повышенного риска развития лактатацидоза у таких пациентов. При необходимости следует выполнить коррекцию дозы метформина ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг 1 раз в день)/этинилэстрадиол (0,025 мг 1 раз в день), биктегравир1 Норэлгестромин: Норгестрел: Этинилэстрадиол: Норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг 1 раз в день), этинилэстрадиол (0,025 мг 1 раз в день), тенофовира алафенамид/эмтрицитабин4 СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Мидазолам (2 мг, сироп для приема внутрь, однократно), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин Мидазолам:

 ¹ Это исследование было выполнено с применением биктегравира 75 мг однократно.
 ^2Это исследование было выполнено с применением биктегравира/тенофовира алафенамида/эмтрицитабина 75/25/200 мг один раз в день.
 ^{3Исследование}, выполненное с дополнительным применением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у ВИЧ-инфицированных пациентов.
 ^4Это исследование было выполнено с применением эмтрицитабина/тенофовира алафенамида 200/25 мг один раз в день.
 ^{5Антацидный} препарат с максимальной активностью содержал 80 мг алюминия гидроксида, 80 мг магния гидроксида и 8 мг симетикона на 1 мл.
 ^6Это исследование было выполнено с применением кобистата/тенофовира алафенамида/элвитегравира/эмтрицитабина 150/10/150/200/ мг 1 раз в день.
 На основании результатов исследований межлекарственных взаимодействий, проведенных с применением препарата Биктарви или компонентов препарата Биктарви, не было выявлено и не ожидалось никаких клинически значимых межлекарственных взаимодействий компонентов препарата Биктарвии следующих лекарственных препаратов: амлодипин, аторвастатин, бупренорфин, дроспиренон, фамцикловир, фамотидин, флутиказон, метадон, налоксон, норбупренорфин, омепразол и розувастатин.

 В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности ( см «Побочные действия»).
 Лечение. Включает в себя общие поддерживающие меры, в тч контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
 Специальный антидот в случае передозировки препарата Биктарвиотсутствует. Биктегравир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 если он начат в пределах 1,5 ч от приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

 Несмотря на то что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключить нельзя. Необходимо принимать предосторожности для предупреждения передачи согласно местным рекомендациям.
 Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.
 Данные относительно безопасности и эффективности препарата Биктарви у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и вирусом гепатита С, ограничены.
 Препарат Биктарви содержит тенофовира алафенамид, который обладает активностью против ВГВ.
 Прерывание терапии препаратом Биктарви у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Биктарви, при помощи последующего как клинического, так и лабораторного наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.
 Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность препарата Биктарви для пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены.
 Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе кАРТ и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.
 Масса тела и метаболические параметры. В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор веса с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.
 Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия. Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер в настоящее время, неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.
 Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения кАРТ может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.
 Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоимунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.
 Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих препарат Биктарви или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ-заболеваниями.
 Остеонекроз. Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.
 Нефротоксичность. Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.
 Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе. В основном, следует избегать применения препарата Биктарви в данной популяции, хотя он может применяться у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск ( см «Способ применения и дозы»). В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность сохранялась на протяжении 96 недель, при этом экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность также сохранялась в ходе продолжения этого исследования, в котором 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви на 48 недель. Несмотря на то что дополнительных нежелательных реакций не было обнаружено, значение повышения экспозиции эмтрицитабина остается неясным ( см «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).
 Назначение совместно с другими лекарственными препаратами. Препарат Биктарви не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами, содержащими магний или алюминий, или с пищевыми добавками или лекарственными средствами, в состав которых входит железо. Препарат Биктарви следует принимать не менее чем за 2 ч до или во время еды через 2 ч после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий. Препарат Биктарви следует принимать не менее чем за 2 ч до приема пищевых добавок или лекарственных средств, содержащих железо, или во время еды ( см «Взаимодействие»).
 Некоторые лекарственные препараты не рекомендуется применять одновременно с препаратом Биктарви: атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (для внутривенного применения или приема внутрь), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин, сукральфат.
 Препарат Биктарви не следует назначать одновременно с другими антиретровирусными препаратами.
 Вспомогательные вещества. Препарат Биктарви содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, практически не содержит натрия.
 Дети. Безопасность и эффективность препарата Биктарви были подтверждены для лечения ВИЧ-1-инфекции у детей от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг.
 Применение препарата Биктарви у детей от 6 до 18 лет с массой тела не менее 25 кг оценивалось в ходе исследований у взрослых, а также в ходе открытого клинического исследования фазы 2/3 у 50 детей с вирусологической супрессией в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 35 кг, принимавших препарат Биктарви в течение 48 недель, и у 50 детей с вирусологической супрессией в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела не менее 25 кг, принимавших препарат Биктарви в течение 24 недель.
 Показатели безопасности и эффективности препарата Биктарви у данных групп пациентов были схожи с таковыми у взрослых. Клинически значимых различий в экспозиции компонентов препарата Биктарви не выявлено ( см «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).
 Безопасность и эффективность препарата Биктарви у детей до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены.
 Безопасность и эффективность препарата Биктарви у детей с нарушениями функции печени и/или почек не установлены.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения компонентов препарата Биктарви ( см «Побочные действия»).

 Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Биктарви», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.

• — Биктарви (4 фирмы)