Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
J05AR20 Эмтрицитабин, тенофовира алафенамид и биктегравир.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующие вещества: | |
| биктегравир (в виде биктегравира натрия) | 50 мг |
| тенофовира алафенамид (в виде тенофовира алафенамида фумарата) | 25 мг |
| эмтрицитабин | 200 мг |
| вспомогательные вещества | |
| ядро таблетки: МКЦ; кроскармеллоза натрия; магния стеарат | |
| оболочка пленочная: Опадрай II коричневый 85F165072, содержащий поливиниловый спирт; титана диоксид; макрогол; тальк; краситель железа оксид красный; краситель железа оксид черный |
Описание лекарственной формы
Таблетки. Капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-коричневого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «9883» на другой.
По 30 таблеток во флакон белого цвета вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Внутрь флакона помещают контейнер или саше с поглотителем влаги (силикагель), 3 грамма. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства».
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия.
По 30 таблеток во флакон белого цвета вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Внутрь флакона помещают контейнер или саше с поглотителем влаги (силикагель), 3 грамма. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства».
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Противовирусное.
Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации ВИЧ. Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).
Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ). представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки, и благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Противовирусная активность in vitro.
Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и сD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) биктегравира находились в диапазоне от <0,05 до 6,6 нМ. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК95) биктегравира составила 361 нМ (0,162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в тч субтипов A, в, с, D, E, F и G (ЭК50 от <0,05 до 1,71 нМ), и активность против ВИЧ-2 (ЭК50=1,1 нМ).
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI сCR5 и МКПК. Значения ЭК50 эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, в, с, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК50 от 0,007 до 0,075 мкМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 от 0,007 до 1,5 мкМ).
Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и сD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК50 тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нМ. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в тч в отношении субтипов A, в, с, D, E, F и G (EC50 в диапазоне от 0,10 до 12,0 нМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 в диапазоне от 0,91 до 2,63 нМ).
Резистентность.
In vitro. В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов были обнаружены замены M50I и R263K со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 1,3-, 2,2- и 2,9 раза для замен M50I, R263K и M50I+R263K соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0,4-, 1,9- и 0,5 раза для замен T66I, S153F и T66I+S153F соответственно.
Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.
Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к cлабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.
In vivo. У пациентов, ранее не получавших лечения, в течение 144 недель двойной слепой фазы или 96 недель открытой расширенной фазы ни один пациент, получавший препарат Биктарви, с РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=11 с данными). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности к ингибитору интегразы Q148H + G140S, и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-й по 144-ю неделю. Дополнительно 6 пациентов имели мутацию резистентности к ингибитору интегразы с T97A; у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на 144-й неделе или на последнем визите.
У пациентов с вирусологической супрессией ни один пациент, получавший Биктарви, с РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи, на 48-й неделе, или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата, не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=2).
Перекрестная резистентность.
Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности к ингибиторам интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤2,5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более чем в 2,5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3,4 и 2,8 раза соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.
Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ННИОТ-резистентных (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), 3 НИОТ-резистентных и 4 резистентных к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 мутантных клонов по сравнению с диким штаммом.
Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняли чувствительность к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.
Данные доклинической безопасности.
При проведении стандартных анализов на генотоксичность биктегравир не проявлял признаков мутагенности или кластогенности.
Биктегравир не показал признаков канцерогенности ни в 6-месячном исследовании на трансгенных мышах rasH2 в дозах до 100 мг/кг/сут у самцов и 300 мг/кг/сут у самок, что соответствует экспозициям, превышающим приблизительно в 15 и 23 раза (для самцов и самок соответственно) экспозиции у человека при применении в рекомендуемой дозе, ни в двухлетнем исследовании на крысах (в дозах до 300 мг/кг/сут, что соответствует экспозициями, превышающим приблизительно в 31 раз экспозиции у человека).
Исследования токсичности биктегравира на обезьянах показали, что печень является основным органом-мишенью. Гепатобилиарная токсичность была описана в 39-недельном исследовании для дозировки 1000 мг/кг/сут, что соответствует экспозиции, превышающей примерно в 16 раз экспозицию у человека при применении в рекомендуемой дозе. Изменения оказались частично обратимыми после 4-недельного периода восстановления.
В исследованиях биктегравира на животных не было выявлено признаков тератогенности или влияния на репродуктивную функцию. У потомков от самок крыс и кроликов, получавших биктегравир во время беременности, не было отмечено значимого токсикологического воздействия в конечных точках развития.
Для эмтрицитабина в доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен. Эмтрицитабин обладал низким канцерогенным потенциалом у мышей и крыс.
В доклинических исследованиях тенофовира алафенамида на крысах и собаках было обнаружено, что почки и кости являются основными органами-мишенями для токсического воздействия. Токсическое воздействие на кости наблюдалось в виде снижения минеральной плотности костной ткани у крыс и собак при экспозиции тенофовира, не менее чем в 43 раза превышающей ожидаемую экспозицию при приеме препарата Биктарви. В гистиоцитах глаз собак была обнаружена минимальная инфильтрация тенофовира алафенамидом и тенофовиром при экспозициях, примерно в 14 и 43 раза соответственно превышавших ожидаемую экспозицию у человека при приеме препарата Биктарви.
При проведении стандартных анализов на генотоксичность тенофовира алафенамид не проявлял признаков мутагенности или кластогенности.
В связи с более низкой экспозицией тенофовира у крыс и мышей после приема тенофовира алафенамида по сравнению с тенофовира дизопроксилом, исследования канцерогенности и пери-постнатальные исследования у крыс проводились только с применением тенофовира дизопроксила. В стандартных исследованиях канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности и токсического влияния на развитие особый вред для человека не выявлен. Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах показали отсутствие воздействий на спаривание, фертильность, беременность или фетальное развитие. Однако тенофовира дизопроксил снижал индекс жизнеспособности и массу тела потомства в исследованиях токсичности в пери- и постнатальный периоды в дозах, токсичных для самки.
Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации ВИЧ. Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).
Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ). представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки, и благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Противовирусная активность in vitro.
Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и сD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) биктегравира находились в диапазоне от <0,05 до 6,6 нМ. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК95) биктегравира составила 361 нМ (0,162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в тч субтипов A, в, с, D, E, F и G (ЭК50 от <0,05 до 1,71 нМ), и активность против ВИЧ-2 (ЭК50=1,1 нМ).
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI сCR5 и МКПК. Значения ЭК50 эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, в, с, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК50 от 0,007 до 0,075 мкМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 от 0,007 до 1,5 мкМ).
Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и сD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК50 тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нМ. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в тч в отношении субтипов A, в, с, D, E, F и G (EC50 в диапазоне от 0,10 до 12,0 нМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 в диапазоне от 0,91 до 2,63 нМ).
Резистентность.
In vitro. В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов были обнаружены замены M50I и R263K со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 1,3-, 2,2- и 2,9 раза для замен M50I, R263K и M50I+R263K соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0,4-, 1,9- и 0,5 раза для замен T66I, S153F и T66I+S153F соответственно.
Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.
Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к cлабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.
In vivo. У пациентов, ранее не получавших лечения, в течение 144 недель двойной слепой фазы или 96 недель открытой расширенной фазы ни один пациент, получавший препарат Биктарви, с РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=11 с данными). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности к ингибитору интегразы Q148H + G140S, и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-й по 144-ю неделю. Дополнительно 6 пациентов имели мутацию резистентности к ингибитору интегразы с T97A; у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на 144-й неделе или на последнем визите.
У пациентов с вирусологической супрессией ни один пациент, получавший Биктарви, с РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи, на 48-й неделе, или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата, не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=2).
Перекрестная резистентность.
Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности к ингибиторам интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤2,5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более чем в 2,5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3,4 и 2,8 раза соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.
Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ННИОТ-резистентных (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), 3 НИОТ-резистентных и 4 резистентных к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 мутантных клонов по сравнению с диким штаммом.
Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняли чувствительность к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.
Данные доклинической безопасности.
При проведении стандартных анализов на генотоксичность биктегравир не проявлял признаков мутагенности или кластогенности.
Биктегравир не показал признаков канцерогенности ни в 6-месячном исследовании на трансгенных мышах rasH2 в дозах до 100 мг/кг/сут у самцов и 300 мг/кг/сут у самок, что соответствует экспозициям, превышающим приблизительно в 15 и 23 раза (для самцов и самок соответственно) экспозиции у человека при применении в рекомендуемой дозе, ни в двухлетнем исследовании на крысах (в дозах до 300 мг/кг/сут, что соответствует экспозициями, превышающим приблизительно в 31 раз экспозиции у человека).
Исследования токсичности биктегравира на обезьянах показали, что печень является основным органом-мишенью. Гепатобилиарная токсичность была описана в 39-недельном исследовании для дозировки 1000 мг/кг/сут, что соответствует экспозиции, превышающей примерно в 16 раз экспозицию у человека при применении в рекомендуемой дозе. Изменения оказались частично обратимыми после 4-недельного периода восстановления.
В исследованиях биктегравира на животных не было выявлено признаков тератогенности или влияния на репродуктивную функцию. У потомков от самок крыс и кроликов, получавших биктегравир во время беременности, не было отмечено значимого токсикологического воздействия в конечных точках развития.
Для эмтрицитабина в доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен. Эмтрицитабин обладал низким канцерогенным потенциалом у мышей и крыс.
В доклинических исследованиях тенофовира алафенамида на крысах и собаках было обнаружено, что почки и кости являются основными органами-мишенями для токсического воздействия. Токсическое воздействие на кости наблюдалось в виде снижения минеральной плотности костной ткани у крыс и собак при экспозиции тенофовира, не менее чем в 43 раза превышающей ожидаемую экспозицию при приеме препарата Биктарви. В гистиоцитах глаз собак была обнаружена минимальная инфильтрация тенофовира алафенамидом и тенофовиром при экспозициях, примерно в 14 и 43 раза соответственно превышавших ожидаемую экспозицию у человека при приеме препарата Биктарви.
При проведении стандартных анализов на генотоксичность тенофовира алафенамид не проявлял признаков мутагенности или кластогенности.
В связи с более низкой экспозицией тенофовира у крыс и мышей после приема тенофовира алафенамида по сравнению с тенофовира дизопроксилом, исследования канцерогенности и пери-постнатальные исследования у крыс проводились только с применением тенофовира дизопроксила. В стандартных исследованиях канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности и токсического влияния на развитие особый вред для человека не выявлен. Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах показали отсутствие воздействий на спаривание, фертильность, беременность или фетальное развитие. Однако тенофовира дизопроксил снижал индекс жизнеспособности и массу тела потомства в исследованиях токсичности в пери- и постнатальный периоды в дозах, токсичных для самки.
|
|
Фармакокинетика
Абсорбция. После приема внутрь препарата в/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат, Биктарви) сmax биктегравира в плазме достигается через 2,0-4,0 По отношению к приему натощак, прием препарата в/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира (24%). Такие умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат в/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата в/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: сmax = 6,15 мкг/мл (22,9%), AUCtau = 102 мкг·ч/мл (26,9%) и сtrough = 2,61 мкг/мл (35,2%).
После приема внутрь препарата в/F/TAF эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением сmax через 1,5-2,0 Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат в/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата в/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: сmax = 2,13 мкг/мл (34,7%), AUCtau = 12,3 мкг·ч/мл (29,2%) и сtrough = 0,096 мкг/мл (37,4%).
После приема внутрь препарата в/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением сmax через 0,5-2,0 По отношению к приему натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUClast на 48% и 63% соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат в/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата в/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: сmax= 0,121 мкг/мл (15,4%) и AUCtau= 0,142 мкг·ч/мл (17,3%).
Распределение. Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло >99% (свободная фракция ~0,25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0,64.
Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. В момент достижения сmax в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови было ~1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.
Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло <0,7% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80%.
Биотрансформация. Бóльшая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов сYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [14C]-биктегравира ~60% дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-BIC-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. 35% от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.
После приема [14C]-эмтрицитабина препарат выделялся полностью с мочой (~86%) и калом (~14%). 13% дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3 -сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2 -О-глюкуронида (около 4% от дозы). Новых метаболитов не было выявлено.
Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляя приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в тч в лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира дифосфата в МКПК в >4 раза выше и в плазме на >90% ниже, чем прием внутрь 245 мг тенофовира дизопроксила.
Элиминация. Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1% от принятой дозы). T1/2 из плазмы составляет 17,3.
Эмтрицитабин выводится в основном почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. T1/2 эмтрицитабина из плазмы составляет приблизительно 10.
Тенофовира алафенамид выводится из организма после его метаболизма до тенофовира. Медиана T1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляет 0,51 ч и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится почками как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.
Линейность. Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Тяжелая почечная недостаточность (расчетный клиренс креатинина (Cl креатинина) ≥15 и <30 мл/мин). Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный сl креатинина ≥15 и <30 мл/мин) в исследованиях фазы 1 не наблюдалось. В отдельном исследовании фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) была выше (33,7 мкг·ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг·ч/мл). Безопасность препарата Биктарви не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный сl креатинина ≥15 и <30 мл/мин).
Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин). Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, принимавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) в исследовании фазы 3b, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В ходе продолжениия исследования фазы 3b, более низкая концентрация (Сthrough) биктегравира наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимавших препарат Биктарви, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, но различие не было оценено как клинически значимое. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено ( см «Побочные действия»).
Отсутствуют фармакокинетические данные для биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность препарата Биктарви у таких пациентов не установлена.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира.
Возраст, пол и расовая принадлежность. Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.
Беременность. Экспозиции биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина в плазме были ниже во время беременности по сравнению с послеродовым периодом. При этом экспозиции в послеродовом периоде были в целом выше, чем у не беременных взрослых (таблица 1). Экспозиции были примерно одинаковыми во II и III триместрах беременности. Также экспозиции были примерно одинаковыми в послеродовом периоде в промежутке между 6-й и 12-й неделями. На основании оценки зависимости экспозиция-ответ для биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина изменения экспозиций во время беременности не были оценены как клинически значимые. Однако беременным женщинам, принимающим препараты для приема внутрь или БАД, содержащие поливалентные катионы, рекомендуется коррекция режима дозирования ( см «Взаимодействие»).
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина в равновесном состоянии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин с вирусологической супрессией: данные в III триместре беременности и на 12 неделе после родов в сравнении с ранее полученными данными у ВИЧ-инфицированных не беременных взрослых пациентов.
КВ - коэффициент вариации; н/д - недоступно.
a Рассчитано путем коррекции индивидуальных значений AUCtau на процент несвязанной фракции.
b На основании популяционного фармакокинетического анализа в 4 клинических исследованиях, N=1193.
c На основании интенсивного фармакокинетического анализа в 4 клинических исследованиях, N=77.
d На основании популяционного фармакокинетического анализа в 2 клинических исследованиях, N=486.
Дети. Средняя Сmax биктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (AUC и Сmax), полученные у 50 детей в возрасте от 6 до 12 лет (>25 кг), которые принимали препарат Биктарви в клиническом исследовании фазы 2/3, в целом были выше, чем экспозиции у взрослых. Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых.
BIC = биктегравир; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир.
Н/П = не применимо; %КВ = коэффициент вариаций, %.
Данные представлены в виде среднего значения (%КВ).
a Интенсивные фармакокинетические данные открытого клинического исследования фазы 2/3.
b Интенсивные фармакокинетические данные 4 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фармакокинетических экспозиций биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида фумарата и популяционные фармакокинетические данные 2 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фарамакокинетических экспозиций тенофовира.
c n=24.
d n=22.
e n=23.
f n=75.
g n=74.
h n=841.
На фоне многократного приема внутрь препарата в/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: сmax = 6,15 мкг/мл (22,9%), AUCtau = 102 мкг·ч/мл (26,9%) и сtrough = 2,61 мкг/мл (35,2%).
После приема внутрь препарата в/F/TAF эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением сmax через 1,5-2,0 Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат в/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата в/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: сmax = 2,13 мкг/мл (34,7%), AUCtau = 12,3 мкг·ч/мл (29,2%) и сtrough = 0,096 мкг/мл (37,4%).
После приема внутрь препарата в/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением сmax через 0,5-2,0 По отношению к приему натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUClast на 48% и 63% соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат в/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата в/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: сmax= 0,121 мкг/мл (15,4%) и AUCtau= 0,142 мкг·ч/мл (17,3%).
Распределение. Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло >99% (свободная фракция ~0,25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0,64.
Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. В момент достижения сmax в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови было ~1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.
Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло <0,7% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80%.
Биотрансформация. Бóльшая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов сYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [14C]-биктегравира ~60% дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-BIC-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. 35% от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.
После приема [14C]-эмтрицитабина препарат выделялся полностью с мочой (~86%) и калом (~14%). 13% дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3 -сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2 -О-глюкуронида (около 4% от дозы). Новых метаболитов не было выявлено.
Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляя приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в тч в лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира дифосфата в МКПК в >4 раза выше и в плазме на >90% ниже, чем прием внутрь 245 мг тенофовира дизопроксила.
Элиминация. Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1% от принятой дозы). T1/2 из плазмы составляет 17,3.
Эмтрицитабин выводится в основном почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. T1/2 эмтрицитабина из плазмы составляет приблизительно 10.
Тенофовира алафенамид выводится из организма после его метаболизма до тенофовира. Медиана T1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляет 0,51 ч и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится почками как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.
Линейность. Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Тяжелая почечная недостаточность (расчетный клиренс креатинина (Cl креатинина) ≥15 и <30 мл/мин). Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный сl креатинина ≥15 и <30 мл/мин) в исследованиях фазы 1 не наблюдалось. В отдельном исследовании фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) была выше (33,7 мкг·ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг·ч/мл). Безопасность препарата Биктарви не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный сl креатинина ≥15 и <30 мл/мин).
Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин). Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, принимавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) в исследовании фазы 3b, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В ходе продолжениия исследования фазы 3b, более низкая концентрация (Сthrough) биктегравира наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимавших препарат Биктарви, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, но различие не было оценено как клинически значимое. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено ( см «Побочные действия»).
Отсутствуют фармакокинетические данные для биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность препарата Биктарви у таких пациентов не установлена.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира.
Возраст, пол и расовая принадлежность. Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.
Беременность. Экспозиции биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина в плазме были ниже во время беременности по сравнению с послеродовым периодом. При этом экспозиции в послеродовом периоде были в целом выше, чем у не беременных взрослых (таблица 1). Экспозиции были примерно одинаковыми во II и III триместрах беременности. Также экспозиции были примерно одинаковыми в послеродовом периоде в промежутке между 6-й и 12-й неделями. На основании оценки зависимости экспозиция-ответ для биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина изменения экспозиций во время беременности не были оценены как клинически значимые. Однако беременным женщинам, принимающим препараты для приема внутрь или БАД, содержащие поливалентные катионы, рекомендуется коррекция режима дозирования ( см «Взаимодействие»).
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина в равновесном состоянии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин с вирусологической супрессией: данные в III триместре беременности и на 12 неделе после родов в сравнении с ранее полученными данными у ВИЧ-инфицированных не беременных взрослых пациентов.
| Параметр Среднее (%КВ) | Третий триместр (N=30) | Неделя 12 после родов (N=32) | ВИЧ-инфицированные не беременные взрослые пациенты |
| Биктегравир | |||
| сmax (мкг/мл) | 5,37 (25,9) | 11,0 (24,9) | 6,15 (22,9)b |
| AUCtau (мг·ч/мл) | 60,2 (29,1) | 148 (28,5) | 102 (26,9)b |
| Несвязанная AUCtaua (мг·ч/мл) | 0,219 (33,9) | 0,374 (32,2) | н/д |
| сtrough (мкг/мл) | 1,07 (41,7) | 3,64 (34,1) | 2,61 (35,2)b |
| Эмтрицитабин | |||
| 2,59 (26,5) | 3,36 (26,9) | 2,13 (34,7)c | |
| 10,4 (20,3) | 15,3 (21,9) | 12,3 (29,2)c | |
| 0,05 (27,2) | 0,08 (33,7) | 0,096 (37,4)c | |
| Тенофовира алафенамид | |||
| 0,27 (42,1) | 0,49 (52,5) | 0,121 (15,4)d | |
| 0,21 (45,0) | 0,30 (31,8) | 0,142 (17,3)d | |
| 0,016 (28.4) | 0,017 (23.4) | н/д | |
КВ - коэффициент вариации; н/д - недоступно.
a Рассчитано путем коррекции индивидуальных значений AUCtau на процент несвязанной фракции.
b На основании популяционного фармакокинетического анализа в 4 клинических исследованиях, N=1193.
c На основании интенсивного фармакокинетического анализа в 4 клинических исследованиях, N=77.
d На основании популяционного фармакокинетического анализа в 2 клинических исследованиях, N=486.
Дети. Средняя Сmax биктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (AUC и Сmax), полученные у 50 детей в возрасте от 6 до 12 лет (>25 кг), которые принимали препарат Биктарви в клиническом исследовании фазы 2/3, в целом были выше, чем экспозиции у взрослых. Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых.
| Показатели | Дети от 6 до <12 лет, ≥25 кгa | Дети от 12 до <18 лет ≥35 кгa | Взрослыеb |
| Биктарви (50 мг/25 мг/200 мг) | |||
| n=25 | n=24 | n=77 | |
| вIC | |||
| AUCtau (нг·ч/мл) | 121 034.2 (36.4) | 109 668.1 (30.6) | 94 227.1 (34.7) |
| сmax (нг/мл) | 10 988.8 (28.3) | 8 087.1 (29.9) | 6 801.6 (30.1) |
| сtau | 2 366.6 (78.8)с | 2 327.4 (48.6) | 2 256.7 (47.3)f |
| FTC | |||
| 17 565.1 (36.9) | 13 579.1 (21.7) | 12 293.6 (29.2) | |
| 3 888.4 (31.0) | 2 689.2 (34.0) | 2 127.0 (34.7) | |
| 226.7 (322.8)с | 64.4 (25.0) | 96.0 (37.4)g | |
| TAF | |||
| 434.5 (94.9)d | 347.9 (113.2)e | 229.3 (63.0) | |
| 581.8 (99.9)с | 333.9 (110.6) | 276.5 (62.4) | |
| Н/П | Н/П | Н/П | |
| TFV | |||
| 427.7 (28.5) | 333.5 (31.5) | 292.6 (27.4)h | |
| 35.5 (89.0) | 24.0 (64.2) | 15.2 (26.1)h | |
| 14.0 (30.2)с | 11.1 (32.4) | 10.6 (28.5)h | |
BIC = биктегравир; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир.
Н/П = не применимо; %КВ = коэффициент вариаций, %.
Данные представлены в виде среднего значения (%КВ).
a Интенсивные фармакокинетические данные открытого клинического исследования фазы 2/3.
b Интенсивные фармакокинетические данные 4 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фармакокинетических экспозиций биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида фумарата и популяционные фармакокинетические данные 2 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фарамакокинетических экспозиций тенофовира.
c n=24.
d n=22.
e n=23.
f n=75.
g n=74.
h n=841.
|
|
Показания к применению
Лечение ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1) инфекции у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг при отсутствии каких-либо мутаций. Связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы. Эмтрицитабину или тенофовиру ( см «Фармакодинамика»).
Противопоказания
• гиперчувствительность к биктегравиру, тенофовира алафенамиду, эмтрицитабину или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• совместное применение с рифампицином и зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) ( см «Взаимодействие»);
• пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены);
• пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени (эффективность и безопасность не установлены);
• взрослые пациенты с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным сl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин (безопасность у данной популяции не установлена);
• взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным сl креатинина <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена);
• период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• дети с нарушением функции печени (безопасность у данной популяции не установлена);
• дети с массой тела <35 кг с нарушениями функции почек или дети младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности (безопасность у данной популяции не установлена);
• дети до 6 лет с массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции).
C осторожностью.
• пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ (вирус гепатита В) ( см «Особые указания»);
• пациенты с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит;
• взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным сl креатинина <15 мл/мин, которым осуществляется постоянный гемодиализ;
• применение со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»):
- лекарственные препараты, ингибирующие P-гликопротеин (P-gp) и/или белок резистентности рака молочной железы (BCRP) - верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир;
- антибиотики группы макролидов - азитромицин и кларитромицин;
- пероральные противодиабетические препараты - метформин у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести;
• совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»):
- препараты, потенциально ингибирующие изоферменты сYP3A и UGT1A1 - атазанавир;
- антимикобактериальные препараты - рифабутин, рифапентин;
- противосудорожные препараты - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- сукральфат;
- иммунодепрессанты - циклоспорин (для внутривенного применения или для приема внутрь);
• следует избегать совместного применения со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»):
- лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения ВГВ ( см «Взаимодействие»);
- противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 ( см «Взаимодействие»).
• совместное применение с рифампицином и зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) ( см «Взаимодействие»);
• пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены);
• пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени (эффективность и безопасность не установлены);
• взрослые пациенты с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным сl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин (безопасность у данной популяции не установлена);
• взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным сl креатинина <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена);
• период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• дети с нарушением функции печени (безопасность у данной популяции не установлена);
• дети с массой тела <35 кг с нарушениями функции почек или дети младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности (безопасность у данной популяции не установлена);
• дети до 6 лет с массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции).
C осторожностью.
• пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ (вирус гепатита В) ( см «Особые указания»);
• пациенты с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит;
• взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным сl креатинина <15 мл/мин, которым осуществляется постоянный гемодиализ;
• применение со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»):
- лекарственные препараты, ингибирующие P-гликопротеин (P-gp) и/или белок резистентности рака молочной железы (BCRP) - верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир;
- антибиотики группы макролидов - азитромицин и кларитромицин;
- пероральные противодиабетические препараты - метформин у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести;
• совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»):
- препараты, потенциально ингибирующие изоферменты сYP3A и UGT1A1 - атазанавир;
- антимикобактериальные препараты - рифабутин, рифапентин;
- противосудорожные препараты - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- сукральфат;
- иммунодепрессанты - циклоспорин (для внутривенного применения или для приема внутрь);
• следует избегать совместного применения со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»):
- лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения ВГВ ( см «Взаимодействие»);
- противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 ( см «Взаимодействие»).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Большой объем данных о беременных женщинах (более 1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии пороков развития и фето- и неонатальной токсичности при применении тенофовира алафенамида и эмтрицитабина. Средний объем данных о применении биктегравира у беременных женщин (300-1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии пороков развития и фето- и неонатальной токсичности.
В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов эмтрицитабина в отношении фертильности, беременности, развития плода, родов и постнатального развития. В исследованиях на животных с раздельным применением биктегравира и тенофовира алафенамида не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременность или развитие плода ( см Данные доклинической безопасности).
В клиническом исследовании у беременных женщин, получавших препарат Биктарви, экспозиции биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида были ниже во время беременности ( см «Фармакодинамика»).
Таким образом, препарат Биктарви можно применять во время беременности, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода. Следует тщательно контролировать вирусную нагрузку в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Лактация.
Отсутствуют сведения о том, выделяются ли, биктегравир или тенофовира алафенамид в человеческое молоко. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных биктегравир определялся в плазме новорожденных крыс, вероятно, из-за его присутствия в молоке, без влияния на состояние крысят. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что тенофовир выделяется с грудным молоком.
На сегодняшний день недостаточно информации относительно влияния всех компонентов препарата Биктарви на новорожденных/детей раннего возраста, в связи с этим, препарат Биктарви противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Во избежание передачи ВИЧ младенцу женщинам с ВИЧ, противопоказано осуществлять грудное вскармливание.
Фертильность.
Данные о влиянии препарата Биктарви на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.
Большой объем данных о беременных женщинах (более 1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии пороков развития и фето- и неонатальной токсичности при применении тенофовира алафенамида и эмтрицитабина. Средний объем данных о применении биктегравира у беременных женщин (300-1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии пороков развития и фето- и неонатальной токсичности.
В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов эмтрицитабина в отношении фертильности, беременности, развития плода, родов и постнатального развития. В исследованиях на животных с раздельным применением биктегравира и тенофовира алафенамида не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременность или развитие плода ( см Данные доклинической безопасности).
В клиническом исследовании у беременных женщин, получавших препарат Биктарви, экспозиции биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида были ниже во время беременности ( см «Фармакодинамика»).
Таким образом, препарат Биктарви можно применять во время беременности, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода. Следует тщательно контролировать вирусную нагрузку в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Лактация.
Отсутствуют сведения о том, выделяются ли, биктегравир или тенофовира алафенамид в человеческое молоко. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных биктегравир определялся в плазме новорожденных крыс, вероятно, из-за его присутствия в молоке, без влияния на состояние крысят. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что тенофовир выделяется с грудным молоком.
На сегодняшний день недостаточно информации относительно влияния всех компонентов препарата Биктарви на новорожденных/детей раннего возраста, в связи с этим, препарат Биктарви противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Во избежание передачи ВИЧ младенцу женщинам с ВИЧ, противопоказано осуществлять грудное вскармливание.
Фертильность.
Данные о влиянии препарата Биктарви на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Из-за горького вкуса таблетки не рекомендуется разжевывать, измельчать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, незамедлительно обеспечив прием полной дозы.
Лечение должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Рекомендуемая доза препарата Биктарви у взрослых и детей от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг - 1 табл./сут.
Если пропуск приема дозы препарата Биктарви составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Биктарви и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата Биктарви пропущен более чем на 18 пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.
В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата Биктарви следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже чем через час после приема препарата Биктарви, в дополнительном приеме еще одной таблетки нет необходимости.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы препарата Биктарви у пациентов от 65 лет и старше не требуется ( см «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).
Нарушение функции почек. Коррекция дозы препарата Биктарви у пациентов с массой тела ≥35 кг с расчетным сl креатинина ≥30 мл/мин не требуется.
Коррекция дозы препарата Биктарви у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется. Тем не менее, в основном следует избегать применения препарата Биктарви, хотя он может применяться у таких пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В дни проведения гемодиализа препарат Биктарви следует применять после завершения сеанса гемодиализа.
Препарат Биктарвипротивопоказано применять у взрослых пациентов с расчетным сl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или у взрослых пациентов с расчетным сl креатинина <15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ, безопасность препарата у данной популяции не установлена ( см «Фармакокинетика»).
Препарат Биктарви противопоказано применять у детей с массой тела <35 кг с нарушениями функции почек или у детей младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, безопасность у данной популяции не установлена.
Нарушение функции печени. Коррекция дозы препарата Биктарви для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайльд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайльд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности не требуется. Действие препарата Биктарви у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайльд-Пью) не исследовано, поэтому прием препарата Биктарви пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказан ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Препарат Биктарви противопоказано применять детям с нарушениями функции печени, безопасность препарата у данной популяции не установлена.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Биктарви у детей до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены.
Лечение должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Рекомендуемая доза препарата Биктарви у взрослых и детей от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг - 1 табл./сут.
Если пропуск приема дозы препарата Биктарви составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Биктарви и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата Биктарви пропущен более чем на 18 пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.
В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата Биктарви следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже чем через час после приема препарата Биктарви, в дополнительном приеме еще одной таблетки нет необходимости.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы препарата Биктарви у пациентов от 65 лет и старше не требуется ( см «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).
Нарушение функции почек. Коррекция дозы препарата Биктарви у пациентов с массой тела ≥35 кг с расчетным сl креатинина ≥30 мл/мин не требуется.
Коррекция дозы препарата Биктарви у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется. Тем не менее, в основном следует избегать применения препарата Биктарви, хотя он может применяться у таких пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В дни проведения гемодиализа препарат Биктарви следует применять после завершения сеанса гемодиализа.
Препарат Биктарвипротивопоказано применять у взрослых пациентов с расчетным сl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или у взрослых пациентов с расчетным сl креатинина <15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ, безопасность препарата у данной популяции не установлена ( см «Фармакокинетика»).
Препарат Биктарви противопоказано применять у детей с массой тела <35 кг с нарушениями функции почек или у детей младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, безопасность у данной популяции не установлена.
Нарушение функции печени. Коррекция дозы препарата Биктарви для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайльд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайльд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности не требуется. Действие препарата Биктарви у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайльд-Пью) не исследовано, поэтому прием препарата Биктарви пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказан ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Препарат Биктарви противопоказано применять детям с нарушениями функции печени, безопасность препарата у данной популяции не установлена.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Биктарви у детей до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены.
|
|
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности.
Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности по результатам всех исследований фаз 2 и 3 и с применением препарата Биктарви и полученных в пострегистрационном периоде. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) у пациентов, ранее не получавших терапию, были головная боль (5%), диарея (5%) и тошнота (4%).
Табличное резюме нежелательных реакций.
Нежелательные реакции в таблице 3 перечислены согласно системно-органным классам и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100) и редко (≥1/10000, но <1/1000).
Таблица 3.
Табличный список нежелательных реакций1.
1За исключением ангионевротического отека, анемии, крапивницы и синдрома Стивенса-Джонсона ( см примечания 2-5), все нежелательные реакции были выявлены в клинических исследованиях с применением препарата Биктарви. Частота возникновения определялась в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) фазы 3 с применением препарата Биктарви при участии ранее не получавших лечения пациентов.
2Эта нежелательная реакция не выявлялась в клинических исследованиях с применением препаратов, содержащих эмтрицитабин + тенофовир, но обнаруживалась в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде при применении эмтрицитабина с другими антиретровирусными препаратами.
3Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих эмтрицитабин.
4Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.
5Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препарата Биктарви. Частота рассчитывалась с помощью 3/X, где Х представляет собой совокупное количество субъектов, принимавших препарат Биктарви в клинических исследованиях (N=3963).
Описание отдельных нежелательных реакций.
Параметры метаболизма. Масса тела, концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии ( см «Особые указания»).
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения ( см «Особые указания»).
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна ( см «Особые указания»).
Изменения уровня креатинина в сыворотке. Обнаружено, что биктегравир повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина, однако эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не влияют на скорость клубочковой фильтрации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 4-й неделе лечения и оставалось стабильным в течение 144 недель. В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях медиана (Q1, Q3) уровня креатинина в сыворотке повышалась на 0,11 (0,03; 0,19) мг/дл (9,7 [2,7; 16,8] мкмоль/л), 0,11 (0,04; 0,19) мг/дл (9,7 [3,5; 16,8] мкмоль/л) и 0,12 (0,06; 0,21) мг/дл (10,6 [5,3; 18,6] мкмоль/л) к 144-й неделе, по сравнению с исходным уровнем, в группах препарата Биктарви, абакавира/долутегравира/ламивудина и долутегравира + эмтрицитабина/тенофовира алафенамида соответственно. В клинических исследованиях не зафиксировано случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны почек в группе пациентов, принимавших Биктарви, на протяжении 144 недель.
Изменения уровня билирубина. В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 17% ранее не получавших лечения пациентов на фоне терапии препаратом Биктарвив течение 144 недель. Повышение было, как правило, 1-й (12%) или 2-й (4%) степени ≥1,0-2,5 × ВГН), и не было связано с нежелательными реакциями или другими лабораторными отклонениями со стороны печени. Пятеро пациентов, принимавших препарат Биктарви (1%), имели повышение уровня общего билирубина 3-й степени, что было учтено как не относящееся к исследуемому препарату. В клинических исследованиях не было случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны печени в группе Биктарви в течение 144 недель.
Прочие особые популяции.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГВ. У 16 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших препарат Биктарви (8 ранее не получавших лечение взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ в исследовании фазы 3; 8 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ с вирусной супрессией в исследовании фазы 3), профиль безопасности препарата Биктарви был аналогичен таковому у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 ( см «Фармакодинамика»).
Пациенты пожилого возраста. В 2 клинических исследованиях и одном специальном клиническом исследовании с включением пациентов в возрасте 65 лет и старше (оценка 86 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте 65 лет и старше) принимало участие 111 пациентов от 65 лет и старше, которые получали препарат Биктарви. У этих пациентов не наблюдалось различий в профиле безопасности препарата Биктарви.
Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность эмтрицитабина + тенофовира алафенамида оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе и получавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) на протяжении 96 недель в рамках открытого несравнительного клинического исследования. В ходе продолжения этого исследования 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви на 48 недель. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Беременность. Препарат Биктарви оценивали в клиническом исследовании у 33 ВИЧ-1-инфицированных взрослых беременных женщин с вирусологической супрессией (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл), которые принимали препарат Биктарви в дозе 50 мг + 25 мг +200 мг один раз в день, начиная со второго или третьего триместра беременности и включая послеродовой период. Отсутствовали различия в профиле безопасности по сравнению с применением препарата Биктарви у ВИЧ-1-инфицированных взрослых.
Дети. Безопасность препарата Биктарви оценивалась у 50 ВИЧ-1 инфицированных детей от 12 до <18 лет и с массой тела ≥ 35 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы), а также у 50 детей от 6 до <12 лет и с массой тела ≥ 25 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы) в ходе открытого клинического исследования фазы 2/3. В этом исследовании не наблюдалось новых нежелательных реакций у детей 6 лет и старше, живущих с ВИЧ-1, по сравнению с взрослыми пациентами, живущими с ВИЧ-1. Данные о минеральной плотности костей (МПК) не собирались в ходе этого исследования. Снижение МПК позвоночника и всего тела без включения костей черепа ≥4% было зарегистрировано у детей, получавших другой препарат, содержащий тенофовира алафенамид, в течение 48 недель ( см «Особые указания»).
Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности по результатам всех исследований фаз 2 и 3 и с применением препарата Биктарви и полученных в пострегистрационном периоде. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) у пациентов, ранее не получавших терапию, были головная боль (5%), диарея (5%) и тошнота (4%).
Табличное резюме нежелательных реакций.
Нежелательные реакции в таблице 3 перечислены согласно системно-органным классам и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100) и редко (≥1/10000, но <1/1000).
Таблица 3.
Табличный список нежелательных реакций1.
| Частота | Нежелательная реакция |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| Нечасто | Анемия2 |
| Психические нарушения | |
| Часто | Депрессия, необычные сновидения |
| Суицидальные идеи, суицидальная попытка (в частности у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе), тревога, нарушения сна | |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Часто | Головокружение, головная боль |
| Желудочно-кишечные нарушения | |
| Часто | Диарея, тошнота |
| Рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| Гипербилирубинемия | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани | |
| Ангионевротический отек3,4, сыпь, зуд, крапивница4 | |
| Редко | Синдром Стивенса-Джонсона5 |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | |
| Артралгия | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения препарата | |
| Часто | Усталость |
1За исключением ангионевротического отека, анемии, крапивницы и синдрома Стивенса-Джонсона ( см примечания 2-5), все нежелательные реакции были выявлены в клинических исследованиях с применением препарата Биктарви. Частота возникновения определялась в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) фазы 3 с применением препарата Биктарви при участии ранее не получавших лечения пациентов.
2Эта нежелательная реакция не выявлялась в клинических исследованиях с применением препаратов, содержащих эмтрицитабин + тенофовир, но обнаруживалась в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде при применении эмтрицитабина с другими антиретровирусными препаратами.
3Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих эмтрицитабин.
4Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.
5Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препарата Биктарви. Частота рассчитывалась с помощью 3/X, где Х представляет собой совокупное количество субъектов, принимавших препарат Биктарви в клинических исследованиях (N=3963).
Описание отдельных нежелательных реакций.
Параметры метаболизма. Масса тела, концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии ( см «Особые указания»).
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения ( см «Особые указания»).
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна ( см «Особые указания»).
Изменения уровня креатинина в сыворотке. Обнаружено, что биктегравир повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина, однако эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не влияют на скорость клубочковой фильтрации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 4-й неделе лечения и оставалось стабильным в течение 144 недель. В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях медиана (Q1, Q3) уровня креатинина в сыворотке повышалась на 0,11 (0,03; 0,19) мг/дл (9,7 [2,7; 16,8] мкмоль/л), 0,11 (0,04; 0,19) мг/дл (9,7 [3,5; 16,8] мкмоль/л) и 0,12 (0,06; 0,21) мг/дл (10,6 [5,3; 18,6] мкмоль/л) к 144-й неделе, по сравнению с исходным уровнем, в группах препарата Биктарви, абакавира/долутегравира/ламивудина и долутегравира + эмтрицитабина/тенофовира алафенамида соответственно. В клинических исследованиях не зафиксировано случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны почек в группе пациентов, принимавших Биктарви, на протяжении 144 недель.
Изменения уровня билирубина. В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 17% ранее не получавших лечения пациентов на фоне терапии препаратом Биктарвив течение 144 недель. Повышение было, как правило, 1-й (12%) или 2-й (4%) степени ≥1,0-2,5 × ВГН), и не было связано с нежелательными реакциями или другими лабораторными отклонениями со стороны печени. Пятеро пациентов, принимавших препарат Биктарви (1%), имели повышение уровня общего билирубина 3-й степени, что было учтено как не относящееся к исследуемому препарату. В клинических исследованиях не было случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны печени в группе Биктарви в течение 144 недель.
Прочие особые популяции.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГВ. У 16 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших препарат Биктарви (8 ранее не получавших лечение взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ в исследовании фазы 3; 8 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ с вирусной супрессией в исследовании фазы 3), профиль безопасности препарата Биктарви был аналогичен таковому у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 ( см «Фармакодинамика»).
Пациенты пожилого возраста. В 2 клинических исследованиях и одном специальном клиническом исследовании с включением пациентов в возрасте 65 лет и старше (оценка 86 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте 65 лет и старше) принимало участие 111 пациентов от 65 лет и старше, которые получали препарат Биктарви. У этих пациентов не наблюдалось различий в профиле безопасности препарата Биктарви.
Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность эмтрицитабина + тенофовира алафенамида оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе и получавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) на протяжении 96 недель в рамках открытого несравнительного клинического исследования. В ходе продолжения этого исследования 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви на 48 недель. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Беременность. Препарат Биктарви оценивали в клиническом исследовании у 33 ВИЧ-1-инфицированных взрослых беременных женщин с вирусологической супрессией (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл), которые принимали препарат Биктарви в дозе 50 мг + 25 мг +200 мг один раз в день, начиная со второго или третьего триместра беременности и включая послеродовой период. Отсутствовали различия в профиле безопасности по сравнению с применением препарата Биктарви у ВИЧ-1-инфицированных взрослых.
Дети. Безопасность препарата Биктарви оценивалась у 50 ВИЧ-1 инфицированных детей от 12 до <18 лет и с массой тела ≥ 35 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы), а также у 50 детей от 6 до <12 лет и с массой тела ≥ 25 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы) в ходе открытого клинического исследования фазы 2/3. В этом исследовании не наблюдалось новых нежелательных реакций у детей 6 лет и старше, живущих с ВИЧ-1, по сравнению с взрослыми пациентами, живущими с ВИЧ-1. Данные о минеральной плотности костей (МПК) не собирались в ходе этого исследования. Снижение МПК позвоночника и всего тела без включения костей черепа ≥4% было зарегистрировано у детей, получавших другой препарат, содержащий тенофовира алафенамид, в течение 48 недель ( см «Особые указания»).
|
|
Взаимодействие
Исследования взаимодействия препарата Биктарви с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых людей.
Препарат Биктарви не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ.
Биктегравир. Биктегравир является субстратом изоферментов сYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных средств, потенциально индуцирующих как сYP3A, так и UGT1A1, таких как рифампицин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта препарата Биктарви и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано ( см «Противопоказания»). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально ингибирующими как изофермент сYP3A, так и UGT1A1, такими как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим, одновременное назначение этих лекарственных средств не рекомендуется.
Биктегравир является субстратом как P-gp, так и вCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или вCRP (например, с антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) ( см также приведенную ниже таблицу 4).
Биктегравир подавляет транспортер органических катионов 2 (ОСТ2) и транспортер множественной резистентности и выведения токсинов 1 (MATE1) in vitro. Одновременное применение препарата Биктарви с субстратом OCT2 и MATE1 метформином не приводит к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Препарат Биктарви можно назначать одновременно с субстратами OCT2 и MATE1.
Биктегравир не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома сYP in vivo.
Эмтрицитабин. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий между препаратами показали, что вероятность опосредованных цитохромом сYP взаимодействий эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.
Тенофовира алафенамид. Тенофовира алафенамид переносится P-gp и вCRP. Одновременное применение препарата Биктарви с лекарственными препаратами, оказывающими выраженное влияние на активность P-gp и вCRP, может привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные препараты, которые стимулируют активность P-gp (например, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать абсорбцию тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Биктарви и развитию резистентности к нему. Одновременное применение препарата Биктарви с другими лекарственными препаратами, которые подавляют активность P-gp и вCRP, может привести к повышению абсорбции и концентрации в плазме тенофовира алафенамида.
Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором сYP3A in vivo.
Другие взаимодействия.
Взаимодействия между препаратом Биктарви или его отдельными компонентами и применяемыми одновременно лекарственными препаратами представлены ниже в таблице 4 (повышение обозначено символом «↑», снижение - символом «↓», а отсутствие изменений - символом «↔»; границы отсутствия эффекта находятся в диапазоне 70-143%).
Таблица 4.
Взаимодействия между препаратом Биктарви или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами.
1 Это исследование было выполнено с применением биктегравира 75 мг однократно.
2Это исследование было выполнено с применением биктегравира/тенофовира алафенамида/эмтрицитабина 75/25/200 мг один раз в день.
3Исследование, выполненное с дополнительным применением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у ВИЧ-инфицированных пациентов.
4Это исследование было выполнено с применением эмтрицитабина/тенофовира алафенамида 200/25 мг один раз в день.
5Антацидный препарат с максимальной активностью содержал 80 мг алюминия гидроксида, 80 мг магния гидроксида и 8 мг симетикона на 1 мл.
6Это исследование было выполнено с применением кобицистата/тенофовира алафенамида/элвитегравира/эмтрицитабина 150/10/150/200/ мг 1 раз в день.
На основании результатов исследований межлекарственных взаимодействий, проведенных с применением препарата Биктарви или компонентов препарата Биктарви, не ожидается клинически значимых межлекарственных взаимодействий с амлодипином, аторвастатином, бупренорфином, дроспиреноном, фамцикловиром, фамотидином, флутиказоном, метадоном, налоксоном, норбупренорфином, омепразолом или розувастатином.
Препарат Биктарви не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ.
Биктегравир. Биктегравир является субстратом изоферментов сYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных средств, потенциально индуцирующих как сYP3A, так и UGT1A1, таких как рифампицин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта препарата Биктарви и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано ( см «Противопоказания»). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально ингибирующими как изофермент сYP3A, так и UGT1A1, такими как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим, одновременное назначение этих лекарственных средств не рекомендуется.
Биктегравир является субстратом как P-gp, так и вCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или вCRP (например, с антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) ( см также приведенную ниже таблицу 4).
Биктегравир подавляет транспортер органических катионов 2 (ОСТ2) и транспортер множественной резистентности и выведения токсинов 1 (MATE1) in vitro. Одновременное применение препарата Биктарви с субстратом OCT2 и MATE1 метформином не приводит к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Препарат Биктарви можно назначать одновременно с субстратами OCT2 и MATE1.
Биктегравир не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома сYP in vivo.
Эмтрицитабин. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий между препаратами показали, что вероятность опосредованных цитохромом сYP взаимодействий эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.
Тенофовира алафенамид. Тенофовира алафенамид переносится P-gp и вCRP. Одновременное применение препарата Биктарви с лекарственными препаратами, оказывающими выраженное влияние на активность P-gp и вCRP, может привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные препараты, которые стимулируют активность P-gp (например, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать абсорбцию тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Биктарви и развитию резистентности к нему. Одновременное применение препарата Биктарви с другими лекарственными препаратами, которые подавляют активность P-gp и вCRP, может привести к повышению абсорбции и концентрации в плазме тенофовира алафенамида.
Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором сYP3A in vivo.
Другие взаимодействия.
Взаимодействия между препаратом Биктарви или его отдельными компонентами и применяемыми одновременно лекарственными препаратами представлены ниже в таблице 4 (повышение обозначено символом «↑», снижение - символом «↓», а отсутствие изменений - символом «↔»; границы отсутствия эффекта находятся в диапазоне 70-143%).
Таблица 4.
Взаимодействия между препаратом Биктарви или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами.
| Лекарственный препарат (терапевтическая группа) / Возможный механизм взаимодействия | Влияние на концентрации препарата. Среднее процентное изменение AUC, сmax, сmin | Рекомендации по совместному применению с препаратом Биктарви |
| ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ | ||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (индукция изоферментов сYP3A, UGT1A1 и P-gp) | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви не изучено. Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме | Совместное применение со зверобоем продырявленным противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви |
| ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Антимикобактериальные препараты | ||
| Рифампицин (600 мг 1 раз в день), биктегравир1 | Биктегравир: AUC:↓ 75% сmax: ↓ 28% Взаимодействие с тенофовира алафенамидом не изучено. Совместное применение с рифампицином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме | Совместное применение противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви |
| Рифабутин (300 мг 1 раз в день), биктегравир1 (индукция изофермента сYP3A и P-gp) | AUC: ↓ 38% сmin: ↓ 56% сmax: ↓ 20% Совместное применение с рифабутином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме | Совместное применение не рекомендуется из-за ожидаемого снижения концентрации тенофовира алафенамида |
| Рифапентин | Совместное применение с рифапентином может привести к снижению концентрации биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме | Совместное применение не рекомендуется |
| Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 | ||
| Атазанавир (300 мг 1 раз в день), кобицистат (150 мг 1 раз в день), биктегравир1 (ингибирование изоферментов сYP3A, UGT1A1 и P-gp/BCRP) | AUC: ↑ 306% сmax: ↔ | |
| Атазанавир (400 мг 1 раз в день), биктегравир1 (ингибирование изоферментов сYP3A и UGT1A1) | Биктегравир AUC: ↑ 315% | |
| Лекарственные препараты для лечения ВГC | ||
| Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг 1 раз в день), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин2 | AUC: ↔ сmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Тенофовира алафенамид: AUC: ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ Софосбувир: AUC: ↔ Метаболит софосбувира GS-331007: AUC: ↔ | Коррекция дозы при совместном применении не требуется |
| Велпатасвир/ воксилапревир/софосбувир (100/100/400 + 100 мг 1 раз в день)3, биктегравир/ тенофовира алафенамид/ эмтрицитабин (ингибирование P-gp/BCRP) | AUC: ↔ AUC: ↔ AUC: ↑ 57% сmax: ↑ 28% AUC: ↔ AUC: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Воксилапревир: AUC: ↔ | |
| Противогрибковые средства | ||
| Вориконазол (300 мг 2 раза в день), биктегравир1 (ингибирование изофермента сYP3A) | AUC: ↑ 61% | |
| Итраконазол позаконазол P-gp/BCRP) | Совместное применение с итраконазолом или позаконазолом может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме | |
| Антибиотики группы макролидов | ||
| Азитромицин кларитромицин (ингибирование P-gp) | Взаимодействие не изучено. Совместное применение с азитромицином или кларитромицином может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме | Следует соблюдать осторожность из-за потенциального влияния этих препаратов на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви |
| ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Карбамазепин (титруемый со 100 мг до 300 мг 2 раза в день), тенофовира алафенамид/эмтрицитабин4 | AUC: ↓ 54% сmax: ↓ 57% Взаимодействие с биктегравиром не изучено. Совместное применение карбамазепина может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме | |
| Окскарбазепин фенобарбитал фенитоин | Совместное применение с окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме | |
| АНТАЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, БАД И ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ БУФЕРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ | ||
| Антацидные суспензии, содержащие магний/алюминий (20 мл однократная доза5), биктегравир (образование хелатных форм с поливалентными катионами) | Биктегравир (прием антацидной суспензии за 2 часа, натощак): AUC: ↓ 52% сmax: ↓ 58% Биктегравир (прием антацидной суспензии через 2 часа, натощак): AUC: ↔ Биктегравир (одновременное применение, натощак): AUC: ↓ 79% сmax: ↓ 80% Биктегравир (одновременное применение во время еды): AUC: ↓ 47% сmax: ↓ 49% | Пациентам, кроме беременных женщин: препарат Биктарви не следует принимать одновременно с антацидными препаратами или БАД, содержащими магний и/или алюминий, из-за ожидаемого значительного снижения экспозиции биктегравира ( см «Особые указания»). Препарат Биктарви следует принимать не менее, чем за 2 ч до или во время еды через 2 ч после приема содержащих магний и/или алюминий антацидных препаратов или БАД. Беременным женщинам: препарат Биктарви следует принимать не менее, чем за 2 ч до или через 6 ч после приема содержащих магний и/или алюминий антацидных препаратов или БАД независимо от приема пищи. |
| Железа фумарат (324 мг однократно), биктегравир | AUC: ↓ 63% сmax: ↓ 71% AUC: ↔ сmax: ↓ 25% | Пациентам, кроме беременных женщин: препарат Биктарви следует принимать не менее, чем за 2 ч до приема препаратов для приема внутрь или БАД, содержащих железо, илипринимать во время еды влюбое время. Беременным женщинам: препарат Биктарви следует принимать не менее, чем за 2 ч до или через 6 ч после приема содержащих железо препаратов для приема внутрь или БАД. Также препарат Биктарви можно принимать с содержащими железо препаратами для приема внутрь или БАД во время еды в любое время |
| Кальция карбонат (1200 мг однократно), биктегравир | AUC: ↓ 33% сmax: ↓ 42% AUC: ↔ | Пациентам, кроме беременных женщин: препарат Биктарви и препараты для приема внутрь или БАД, содержащие кальций, можно принимать одновременно, независимо отприема пищи. Беременным женщинам: препарат Биктарви следуетпринимать не менее, чем за 2 ч до или через 6 ч после приема содержащих кальций препаратов для приема внутрь или БАД. Также препарат Биктарви можно принимать с содержащими кальций препаратами для приема внутрь или БАД во время еды в любое время. |
| Сукральфат | Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме | |
| АНТИДЕПРЕССАНТЫ | ||
| Сертралин (50 мг однократно), тенофовира алафенамид6 | AUC: ↔ Сертралин: AUC: ↔ Взаимодействия с биктегравиром и эмтрицитабином не ожидаются | |
| ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ | ||
| Циклоспорин (в/в или внутрь) | Ожидается, что совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) приведет к повышению концентрации как биктегравира, так и тенофовира алафенамида в плазме | Совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) не рекомендуется. При необходимости назначения комбинации препаратов рекомендуется проведение клинического и биологического мониторинга, особенно в отношении функции почек и мочевыводящих путей |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Метформин (500 мг 2 раза в день), биктегравир/ тенофовира алафенамид/эмтрицитабин (ингибирование OCT2/MATE1) | Метформин: AUC: ↑ 39% сmin: ↑ 36% | При совместном применении у пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести необходимо тщательное наблюдение при совместном применении биктегравира и метформина из-за повышенного риска развития лактат-ацидоза у таких пациентов. При необходимости следует выполнить коррекцию дозы метформина |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ | ||
| Норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг 1 раз в день)/этинилэстрадиол (0,025 мг 1 раз в день), биктегравир1 | Норэлгестромин: AUC: ↔ Норгестрел: AUC: ↔ Этинилэстрадиол: AUC: ↔ | |
| Норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг 1 раз в день), этинилэстрадиол (0,025 мг 1 раз в день), тенофовира алафенамид/эмтрицитабин4 | ||
| СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Мидазолам (2 мг, сироп для приема внутрь, однократно), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин | Мидазолам: AUC: ↔ | |
1 Это исследование было выполнено с применением биктегравира 75 мг однократно.
2Это исследование было выполнено с применением биктегравира/тенофовира алафенамида/эмтрицитабина 75/25/200 мг один раз в день.
3Исследование, выполненное с дополнительным применением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у ВИЧ-инфицированных пациентов.
4Это исследование было выполнено с применением эмтрицитабина/тенофовира алафенамида 200/25 мг один раз в день.
5Антацидный препарат с максимальной активностью содержал 80 мг алюминия гидроксида, 80 мг магния гидроксида и 8 мг симетикона на 1 мл.
6Это исследование было выполнено с применением кобицистата/тенофовира алафенамида/элвитегравира/эмтрицитабина 150/10/150/200/ мг 1 раз в день.
На основании результатов исследований межлекарственных взаимодействий, проведенных с применением препарата Биктарви или компонентов препарата Биктарви, не ожидается клинически значимых межлекарственных взаимодействий с амлодипином, аторвастатином, бупренорфином, дроспиреноном, фамцикловиром, фамотидином, флутиказоном, метадоном, налоксоном, норбупренорфином, омепразолом или розувастатином.
|
|
Передозировка
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности ( см «Побочные действия»).
Лечение. Включает в себя общие поддерживающие меры, в тч контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Специальный антидот в случае передозировки препаратом Биктарви отсутствует. Биктегравир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 если он начат в пределах 1,5 ч от приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Лечение. Включает в себя общие поддерживающие меры, в тч контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Специальный антидот в случае передозировки препаратом Биктарви отсутствует. Биктегравир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 если он начат в пределах 1,5 ч от приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Особые указания
Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и ВГВ или вирусом гепатита С (ВГС). Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.
Данные относительно безопасности и эффективности препарата Биктарви у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и ВГС, ограничены.
Препарат Биктарви содержит тенофовира алафенамид, который обладает активностью против ВГВ.
Прерывание терапии препаратом Биктарви у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Биктарви, при помощи последующего как клинического, так и лабораторного наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.
Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность препарата Биктарви для пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены.
Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе кАРТ и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.
Масса тела и метаболические параметры. В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия. Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным нежелательным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер в настоящее время, неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения кАРТ может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.
Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.
Оппортунистические инфекции. Пациентов следует предупредить, что препарат Биктарви или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.
Остеонекроз. Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.
Нефротоксичность. Сообщалось о постмаркетинговых случаях нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию, при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид. Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.
Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии препаратом Биктарви, а также проводить ее мониторинг у всех пациентов по мере клинической необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или появлении признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Биктарви.
Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе. В основном, следует избегать применения препарата Биктарви в данной популяции, хотя он может применяться у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск ( см «Способ применения и дозы»). В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность сохранялась на протяжении 96 недель, при этом экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность также сохранялась в ходе продолжения этого исследования, в котором 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви на 48 недель. Несмотря на то что дополнительных нежелательных реакций не было обнаружено, значение повышения экспозиции эмтрицитабина остается неясным ( см «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).
Назначение совместно с другими лекарственными препаратами или добавками. Препарат Биктарви не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами, препаратами для приема внутрь или биологически активными пищевыми добавками (БАД), в состав которых входит магний, алюминий или железо. Препарат Биктарви следует принимать не менее чем за 2 ч до или во время еды через 2 ч после приема содержащих магний и/или алюминий антацидных препаратов, препаратов для приема внутрь или БАД. Препарат Биктарви следует принимать не менее чем за 2 ч до приема БАД, содержащих железо, или во время еды в любое время ( см «Взаимодействие»).
Беременным женщинам, принимающим антацидные препараты, препараты для приема внутрь или БАД, содержащие поливалентные катионы, рекомендуется коррекция режима дозирования ( см «Взаимодействие»).
Некоторые лекарственные препараты не рекомендуется применять одновременно с препаратом Биктарви: атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (для внутривенного применения или приема внутрь), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин, сукральфат.
Препарат Биктарви не следует назначать одновременно с другими антиретровирусными препаратами.
Дети. Сообщалось о снижении МПК (≥4%) позвоночника и всего тела без включения костей черепа у пациентов в возрасте между 6 и <12 годами, получавших препараты, содержащие тенофовира алафенамид, в течение 48 недель ( см «Побочные действия»). Долгосрочные эффекты изменений МПК на растущую кость, включая риск переломов, не ясны. Рекомендуется мультидисциплинарный подход для принятия решения о соответствующем мониторинге во время лечения.
Вспомогательные вещества. Препарат Биктарви содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, практически не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Биктарви может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения компонентов препарата Биктарви ( см «Побочные действия»).
Данные относительно безопасности и эффективности препарата Биктарви у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и ВГС, ограничены.
Препарат Биктарви содержит тенофовира алафенамид, который обладает активностью против ВГВ.
Прерывание терапии препаратом Биктарви у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Биктарви, при помощи последующего как клинического, так и лабораторного наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.
Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность препарата Биктарви для пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены.
Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе кАРТ и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.
Масса тела и метаболические параметры. В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия. Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным нежелательным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер в настоящее время, неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения кАРТ может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.
Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.
Оппортунистические инфекции. Пациентов следует предупредить, что препарат Биктарви или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.
Остеонекроз. Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.
Нефротоксичность. Сообщалось о постмаркетинговых случаях нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию, при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид. Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.
Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии препаратом Биктарви, а также проводить ее мониторинг у всех пациентов по мере клинической необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или появлении признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Биктарви.
Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе. В основном, следует избегать применения препарата Биктарви в данной популяции, хотя он может применяться у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск ( см «Способ применения и дозы»). В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность сохранялась на протяжении 96 недель, при этом экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность также сохранялась в ходе продолжения этого исследования, в котором 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви на 48 недель. Несмотря на то что дополнительных нежелательных реакций не было обнаружено, значение повышения экспозиции эмтрицитабина остается неясным ( см «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).
Назначение совместно с другими лекарственными препаратами или добавками. Препарат Биктарви не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами, препаратами для приема внутрь или биологически активными пищевыми добавками (БАД), в состав которых входит магний, алюминий или железо. Препарат Биктарви следует принимать не менее чем за 2 ч до или во время еды через 2 ч после приема содержащих магний и/или алюминий антацидных препаратов, препаратов для приема внутрь или БАД. Препарат Биктарви следует принимать не менее чем за 2 ч до приема БАД, содержащих железо, или во время еды в любое время ( см «Взаимодействие»).
Беременным женщинам, принимающим антацидные препараты, препараты для приема внутрь или БАД, содержащие поливалентные катионы, рекомендуется коррекция режима дозирования ( см «Взаимодействие»).
Некоторые лекарственные препараты не рекомендуется применять одновременно с препаратом Биктарви: атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (для внутривенного применения или приема внутрь), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин, сукральфат.
Препарат Биктарви не следует назначать одновременно с другими антиретровирусными препаратами.
Дети. Сообщалось о снижении МПК (≥4%) позвоночника и всего тела без включения костей черепа у пациентов в возрасте между 6 и <12 годами, получавших препараты, содержащие тенофовира алафенамид, в течение 48 недель ( см «Побочные действия»). Долгосрочные эффекты изменений МПК на растущую кость, включая риск переломов, не ясны. Рекомендуется мультидисциплинарный подход для принятия решения о соответствующем мониторинге во время лечения.
Вспомогательные вещества. Препарат Биктарви содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, практически не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Биктарви может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения компонентов препарата Биктарви ( см «Побочные действия»).
|
|
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
RU-BVY-0500-12-2025.
RU-BVY-0500-12-2025.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Emtricitabine.
Повышенная чувствительность к эмтрицитабину. Дети младше 3 лет или с массой тела менее 33 кг. Период лактации. Одновременное применение с комбинированными препаратами. Содержащими эмтрицитабин. А также с ламивудином. Залцитабином. Дефицит лактазы. Непереносимость лактозы. Глюкозо-галактозная мальабсорбция.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Emtricitabine.
Со стороны системы крови и органов кроветворения. Часто - нейтропения.Со стороны иммунной системы. Часто - аллергические реакции.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея. Тошнота. Часто - повышение активности амилазы. Включая повышение активности панкреатической амилазы. Повышение активности липазы сыворотки. Рвота. Боль в животе. Диспепсия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение.
Нарушения психики. Часто - бессонница, патологические сновидения.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто - повышение активности ACT и/или AЛT в сыворотке, гипербилирубинемия.
Со стороны кожных покровов. Часто - везикулобуллезная сыпь. Пустулезная сыпь. Макулопапулезная сыпь. Сыпь. Зуд. Крапивница. Нарушение окраски кожи (гиперпигментация). Нечасто - ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто - повышение активности креатинкиназы.
Прочие. Боль, астения.
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с такими метаболическими нарушениями. Как гипертриглицеридемия. Гиперхолестеринемия. Гипергликемия. Гиперлактатемия. Липодистрофия (перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки).
У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших аналоги нуклеозидов, описаны случаи лактоацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Частота развития зависит от множества факторов, в тч от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия.
У пациентов, принимающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, возможно развитие оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ- инфекции.
Дети.
В клинических исследованиях побочные эффекты эмтрицитабина у детей и взрослых были схожими. Чаще всего отмечалось развитие гиперпигментации. Дополнительной нежелательной реакцией, выявленной в клинических исследованиях у детей, была анемия.
RxList.com.
Клинические испытания у взрослых пациентов.
В клинических испытаниях более чем 2000 взрослых лиц с инфекцией ВИЧ-1 получали эмтрицитабин в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами в период от 10 дней до 200 нед.
Поскольку клинические испытания проводились в различных условиях. Частота побочных реакций в клинических испытаниях эмтрицитабина не может быть напрямую связана с результатами клинических испытаний других ЛС и может не отражать данные. Полученные на практике. Наиболее частыми побочными реакциями (частота случаев ≥10%. Любая степень тяжести). Идентифицированными в каждом из трех крупных контролируемых клинических испытаний. Были головная боль. Диарея. Тошнота. Повышенная утомляемость. Головокружение. Депрессия. Бессонница. Патологические сновидения. Сыпь. Абдоминальные боли. Астения. Усиливающийся кашель и риниты.
Исследования 301A и 303 - побочные реакции, возникшие в результате лечения.
Наиболее частыми побочными реакциями. Которые возникали у лиц. Получавших эмтрицитабин в комбинации с другими антиретровирусными средствами в клинических испытаниях 301A и 303. Были головная боль. Диарея. Тошнота и сыпь - как правило от легкой до умеренной степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов прекратил участие в клинических испытаниях из-за этих случаев. Все зарегистрированные случаи побочных реакций имели схожую частоту в группе пациентов. Получавших эмтрицитабин. И в контрольной группе. За исключением случаев нарушения окраски кожи. Которые наблюдались чаще в группе пациентов. Леченных эмтрицитабином.
Нарушение окраски кожи, проявлявшееся в виде гиперпигментации на ладонях и/или ступнях, было как правило легким и асимптоматическим. Механизм и клиническая значимость этой реакции неизвестны.
Ниже суммированы выборочные данные о побочных реакциях. Возникших в результате лечения (0-48 нед. Все степени тяжести. Независимо от происхождения. С частотой ≥3%). В ходе клинических испытаний 301A и 303. В исследовании 301A первая группа пациентов (N=286) получала эмтрицитабин + диданозин + эфавиренз; вторая (N=285) - ставудин + диданозин + эфавиренз. В исследовании 303 первая группа (N=294) получала эмтрицитабин + зидовудин/ставудин + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы/ингибитор протеазы. А вторая (N=146) - ламивудин + зидовудин/ставудин + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы/ингибитор протеазы. Данные приведены в процентах, в скобках - для второй группы пациентов.
Исследование 301A.
Организм в целом: абдоминальные боли 14% (17%), астения 12% (17%), головная боль 22% (25%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея 23% (32%), диспепсия 8% (12%), тошнота 13% (23%), рвота 9% (12%).
Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия 5% (6%), миалгия 6% (3%).
Со стороны нервной системы: патологические сновидения 11% (19%). Депрессивные нарушения 9% (13%). Головокружение 25% (26%). Бессонница 16% (21%). Нейропатия/периферические невриты 4% (13%). Парестезии 6% (12%).
Со стороны респираторной системы: усиливающийся кашель 14% (8%), риниты 12% (10%).
Со стороны кожи: сыпь (включая быстропроходящую сыпь. Зуд. Макулопапулярную сыпь. Крапивницу. Везикуло-буллезную сыпь. Пустулезные высыпания и аллергические реакции) 30% (33%).
Исследование 303.
Организм в целом: абдоминальные боли 8% (11%), астения 16% (10%), головная боль 13% (6%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея 23% (18%), диспепсия 4% (5%), тошнота 18% (12%), рвота 9% (7%).
Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия 3% (4%), миалгия 4% (4%).
Со стороны нервной системы: патологические сновидения 2% (<1%). Депрессивные нарушения 6% (10%). Головокружение 4% (5%). Бессонница 7% (3%). Нейропатия/периферические невриты 4% (3%). Парестезии 5% (7%).
Со стороны респираторной системы: усиливающийся кашель 14% (11%), риниты 18% (12%).
Со стороны кожи: сыпь (включая быстропроходящую сыпь. Зуд. Макулопапулярную сыпь. Крапивницу. Везикуло-буллезную сыпь. Пустулезные высыпания и аллергические реакции) 17% (14%).
Исследования 301A и 303 - отклонения лабораторных показателей.
Отклонения лабораторных показателей в данных клинических исследованиях происходили примерно с одинаковой частотой у пациентов из групп, получавших эмтрицитабин, и групп сравнения. Эти отклонения выражались в увеличении уровней АЛТ и АСТ. Билирубина. Креатинкиназы. Уменьшении числа нейтрофилов. Повышении уровня панкреатической и сывороточной амилазы. Сывороточной глюкозы. Липазы и триглицеридов. Отклонения лабораторных показателей со степенью тяжести 3 или 4 наблюдались с частотой 34 и 38% в первой и второй группах пациентов соответственно в исследовании 301A и 31 и 28% - в исследовании 303.
Исследование 934 - побочные реакции, возникшие в результате лечения.
В этом исследовании 511 пациентов, ранее никогда не принимавших препаратов против ВИЧ-инфекции, получали комбинации тенофовира дизопропил фумарат + эмтрицитабин + эфавиренз (N=257) или зидовудин/ламивудин + эфавиренз (N=254). С 96-й по 144-ю недели пациенты первой группы получали комбинированный препарат. Содержащий эмтрицитабин и тенофовира дизопропил фумарат. И эфавиренз вместо комбинации тенофовира дизопропил фумарат + эмтрицитабин + эфавиренз. Побочные реакции. Наблюдавшиеся в ходе этого исследования. В целом коррелируют с результатами предшествующих испытаний. Проведенных с участием пациентов. Подвергавшихся или не подвергавшихся ранее антиретровирусной терапии. Выборочные данные, полученные в ходе данного исследования (0-144 нед), приведены ниже (степени тяжести 2-4, частота возникновения ≥5%). Частота побочных реакций отражает общее количество случаев независимо от связи с изучаемыми комбинациями. Данные приведены в процентах, в скобках - для второй комбинации.
Со стороны ЖКТ: диарея 9% (5%), тошнота 9% (7%), рвота 2% (5%).
Общие расстройства: утомляемость 9% (8%).
Инфекции и инвазии: синуситы 8% (4%), инфекции верхних дыхательных путей 8% (5%), назофарингиты 5% (3%).
Со стороны нервной системы: головная боль 6% (5%), головокружение 8% (7%).
Психиатрические нарушения: депрессия 9% (7%), бессонница 5% (7%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (включая быстропроходящую сыпь. Эксфолиативную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Макулопапулярную сыпь. Зудящую сыпь и пузырчатую сыпь) 7% (9%).
Исследование 934 - отклонения лабораторных показателей.
К наиболее значительным отклонениям лабораторных показателей. Наблюдавшимся в в ходе данного клинического исследования. Относились повышение уровня холестерина и триглицеридов натощак. Креатинкиназы. Сывороточной амилазы. ЩФ. АСТ. АЛТ. Гемоглобина. Гипергликемия. Гематурия. Глюкозурия. Уменьшение числа нейтрофилов. Отклонения лабораторных показателей со степенью тяжести ≥3 наблюдались с частотой 30 и 26% соответственно для первой и второй группы пациентов.
Клинические испытания у детей.
Оценка побочных реакций основана на данных, полученных в ходе исследования 203 - открытого неконтролируемого испытания с участием 116 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эмтрицитабин в течение 48 нед. Характер побочных реакций у детей в общем был схожим с наблюдавшимся у взрослых пациентов. Наиболее часто у детей наблюдалась гиперпигментация. Дополнительной побочной реакцией у детей в этом исследовании была анемия.
Отдельные побочные реакции. Наблюдавшиеся в ходе лечения. Независимо от степени тяжести. Отмеченные у детей в течение 48 нед лечения. Были следующими: инфекции (44%). Гиперпигментация (32%). Усиливающийся кашель (28%). Рвота (23%). Средний отит (23%). Сыпь (21%). Риниты (20%). Диарея (20%). Лихорадка (18%). Пневмония (15%). Гастроэнтериты (11%). Абдоминальная боль (10%) и анемия (7%). Отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3-4 наблюдались у 9% педиатрических пациентов и включали повышение уровня амилазы (>2 х ВГН) (n=4). Уменьшение числа нейтрофилов (<750/мм3) (n=3). Повышение уровня АЛТ (>5 х ВГН) (n=2). КФК (>4 х ВГН) (n=2) и по одному случаю повышения уровня билирубина (>3 х ВГН). ГГТ (>10 х ВГН). Липазы (>2,5 х ВГН) и снижения уровня гемоглобина (<7 г/дл) и глюкозы (<40 мг/дл).