Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
B01AB04 Далтепарин.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Dalteparin sodium.
Предшествующая гиперчувствительность к далтепарину натрия (например. Зуд. Сыпь. Анафилактические реакции). Активное серьезное кровотечение. Пациенты. Которым выполняется эпидуральная/нейроаксиальная анестезия. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. Для длительной профилактики ВТЭ. Пациенты с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе или гепарининдуцированной тромбоцитопенией с тромбозом. Пациенты с повышенной чувствительностью к гепарину или продуктам из свинины.Использование препарата Dalteparin sodium при кормлении грудью.
Отсутствуют доступные данные, свидетельствующие о четкой связи применения далтепарина натрия с неблагоприятными исходами развития. Существуют риски для матери, связанные с нелеченным ВТЭ во время беременности, и возможность неблагоприятного воздействия на недоношенных детей при применении далтепарина натрия во время беременности.В исследованиях репродукции животных не было доказательств эмбриофетальной токсичности или тератогенности при введении далтепарина натрия беременным крысам и кроликам во время органогенеза в дозах от 2 до 4 раз (крысы) и в 4 раза (кролики) дозы для человека 100 МЕ/кг в пересчете на площадь поверхности тела. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, далтепарин натрия следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Опубликованные данные указывают на то, что женщины с предыдущей историей ВТЭ во время беременности имеют более высокий риск рецидива во время последующих беременностей по сравнению с женщинами без фактора риска ВТЭ (4,5 против 2,7% соответственно отношение рисков 1,7, 95% ДИ: 1-2,8).
Ограниченные опубликованные данные указывают на то, что далтепарин присутствует в грудном молоке в небольших количествах. О побочных эффектах у грудного ребенка не сообщалось. Нет данных о влиянии далтепарина натрия на выработку молока у женщин. Ожидается, что пероральная абсорбция далтепарина будет низкой, но клинические последствия, если таковые имеются, этой незначительной антикоагулянтной активности для младенца, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, клиническую потребность матери в далтепарине натрия и любые возможные побочные эффекты для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, а также основное состояние матери.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Dalteparin sodium.
Опыт клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. Частота побочных реакций. Наблюдаемая в одном клиническом исследовании. Не может напрямую сравниваться с данными другого клинического исследования и может неточно отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Кровоизлияние.
Наиболее частыми побочными реакциями являлись гематома в месте инъекции и геморрагические осложнения. Риск развития кровотечения зависит от показаний и может возрастать с увеличением дозы.
Нестабильная стенокардия и ИМ без зубца Q. В таблице 10 суммированы серьезные реакции кровотечения, возникшие при применении далтепарина натрия, гепарина и плацебо в клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q.
Таблица 10.
Основные реакции кровотечения при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.
| Реакция | Режим дозирования | ||
| Далтепарин натрия, п/ 120 МЕ/кг, каждые 12 ч1, n (%) | Гепарин, в/в и п/к2, n (%) | Плацебо, п/ каждые 12 n (%) | |
| Серьезные кровотечения3,4 | 15/1497 (1) | 7/731 (1) | 4/760 (0,5) |
1 Лечение продолжалось от 5 до 8 дней.
2 В/в введение гепарина в течение не менее 48 контроль удлинения АЧТВ в 1,5-2 раза, затем 12500 ЕД п/к каждые 12 ч в течение 5-8 дней.
3 С одновременным применением ацетилсалициловой кислоты (75-165 мг/сут) и бета-адреноблокаторов.
4 Кровотечение считалось серьезным. Если оно сопровождались снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами. Требовалось переливание крови. Привело к прерыванию лечения или смерти или произошло внутричерепное кровоизлияние.
Операция по замене тазобедренного сустава. В таблице 11 суммированы все серьезные реакции кровотечения и другие кровотечения. Вероятно или. Возможно. Связанные с применением далтепарина натрия (предоперационный режим дозирования). Варфарина натрия или гепарина в двух клинических исследованиях с участием пациентов с операцией по замене тазобедренного сустава.
Таблица 11.
Реакции кровотечения после операции по замене тазобедренного сустава.
| Реакция | Далтепарин натрия в сравнении с варфарина натрием | Далтепарин натрия в сравнении с гепарином | ||
| Далтепарин натрия1, п/ 5000 МЕ 1 раз в день, n (%) | Варфарин натрия2, перорально, n (%) | Далтепарин натрия3, п/ 5000 МЕ 1 раз в день, n (%) | Гепарин, п/ 5000 ЕД, 3 раза в день, n (%) | |
| Серьезные кровотечения4 | 7/274 (2,6) | 1/279 (0,4) | 0 | 3/69 (4,3) |
| Другие реакции5/гематурия | 8/274 (2,9) | 5/279 (1,8) | 0 | 0 |
| Гематома раны | 6/274 (2,2) | 0 | 0 | 0 |
| Гематома в месте инъекции | 3/274 (1,1) | Данные отсутствуют | 2/69 (2,9) | 7/69 (10,1) |
1 Включая трех получивших лечение пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.
2 Доза варфарина натрия была скорректирована для поддержания индекса ПВ от 1,4 до 1,5, что соответствует МНО примерно 2,5.
3 Включая двух получивших лечение пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.
4 Кровотечение рассматривалось как серьезное. Если оно вызвало значимое клиническое событие. Было связано со снижением уровня Hb на ≥2 г/дл или переливанием 2 или более доз крови. Привело к повторной операции из-за кровотечения или произошло забрюшинное или внутричерепное кровоизлияние.
5 Частота встречаемости не менее 2% в группе, получавшей далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день.
У шести пациентов, получавших далтепарин натрия, отмечено семь серьезных кровотечений. В двух случаях реакцией была раневая гематома (один раз требовалась повторная операция). В трех - кровотечение из операционного поля. В одном - интраоперационное кровотечение из-за повреждения сосудов и в одном - желудочно-кишечное кровотечение.
В третьем клиническом исследовании с участием пациентов с заменой тазобедренного сустава частота развития серьезных кровотечений была одинаковой во всех трех группах лечения: 3,6% (18/496) у пациентов. Которые начали получать далтепарин натрия до операции; 2,5% (12/487) у пациентов. Которые начали получать далтепарин натрия после операции. И 3,1% (15/489) у пациентов. Получавших варфарин натрия.
Абдоминальная хирургия. В таблице 12 суммированы реакции кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях с применением далтепарина натрия в дозе 2500 и 5000 МЕ, вводимого 1 раз в день пациентам отделения абдоминальной хирургии.
Таблица 12.
Реакции кровотечения после абдоминальной операции.
| Показатель | Далтепарин натрия в сравнении с плацебо | Сравнение двух доз далтепарина натрия | ||
| Далтепарин натрия, п/ 2500 МЕ 1 раз в день, n (%) | Плацебо, п/ 1 раз в день, n (%) | Далтепарин натрия, п/ 2500 МЕ 1 раз в день, n (%) | Далтепарин натрия, п/ 5000 МЕ 1 раз в день, n (%) | |
| Послеоперационные переливания крови | 14/182 (7,7) | 13/182 (7,1) | 89/1025 (8,7) | 125/1033 (12,1) |
| Гематома раны | 2/79 (2,5) | 2/77 (2,6) | 1/1030 (0,1) | 4/1039 (0,4) |
| Повторная операция из-за кровотечения | 1/79 (1,3) | 1/78 (1,3) | 2/1030 (0,2) | 13/1038 (1,3) |
| Гематома в месте инъекции | 8/172 (4,7) | 2/174 (1,1) | 36/1026 (3,5) | 57/1035 (5,5) |
| Послеоперационные переливания крови | 26/459 (5,7) | 36/454 (7,9) | 81/508 (15,9) | 63/498 (12,7) |
| Гематома раны | 16/467 (3,4) | 18/467 (3,9) | 12/508 (2,4) | 6/498 (1,2) |
| Повторная операция из-за кровотечения | 2/392 (0,5) | 3/392 (0,8) | 4/508 (0,8) | 2/498 (0,4) |
| Гематома в месте инъекции | 1/466 (0,2) | 5/464 (1,1) | 36/506 (7,1) | 47/493 (9,5) |
В исследовании. Сравнивающем применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день с применением далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ 1 раз в день у пациентов. Перенесших операцию по поводу злокачественных новообразований. Частота развития кровотечений составила 4,6 и 3,6% соответственно (незначительно). В исследовании. Сравнивающем применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день с применением гепарина в дозе 5000 ЕД 2 раза в день в подгруппе пациентов со злокачественными новообразованиями. Частота развития кровотечений составила 3,2 и 2,7% соответственно (незначительно).
Пациенты с сильно ограниченной подвижностью во время острых заболеваний. В таблице 13 суммированы реакции серьезного кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях с участием пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.
Таблица 13.
Кровотечения у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.
| Реакция | Режим дозирования | |
| Далтепарин натрия, п/ 5000 МЕ 1 раз в день, n (%) | Плацебо, п/ 1 раз в день, n (%) | |
| Серьезные кровотечения1 на 14-й день | 8/1848 (0,4) | 0/1833 (0) |
| Серьезные кровотечения1 на 21-й день | 9/1848 (0,5) | 3/1833 (0,2) |
1 Случай кровотечения рассматривался как серьезный. Если кровотечение сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами. Произошло внутриглазное. Спинальное/эпидуральное. Внутричерепное или забрюшинное кровотечение. Требуется переливание ≥2 доз крови. Потребовалось серьезное медицинское или хирургическое вмешательство или кровотечение привело к смертельному исходу.
Три серьезных кровотечения. Которые произошли к 21-му дню. Были фатальными. Все они были желудочно-кишечными (два пациента в группе. Получавшей далтепарин. И один в группе. Получавшей плацебо).
Взрослые онкологические пациенты с острой симптоматической ВТЭ. В таблице 14 суммированы случаи с реакциями кровотечения, которые наблюдались в клиническом исследовании с участием взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями и острой симптоматической ВТЭ. Случай кровотечения считался серьезным. Если кровотечение сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами. Кровотечение произошло в критическом месте (внутриглазное. Спинальное/эпидуральное. Внутричерепное. Забрюшинное или перикардиальное кровотечение). Потребовалось переливание ≥2 доз крови или оно привело к смертельному исходу. Незначительное кровотечение классифицировалось как клинически явное, которое не соответствовало критериям серьезного кровотечения.
В конце шестимесячного исследования у 46 (13,6%) пациентов, получавших далтепарин натрия, и 62 (18,5%) пациентов, получавших далтепарин натрия + пероральный антикоагулянт, возникло кровотечение. Одно кровотечение (кровохарканье у пациента, получавшего далтепарин натрия, на 71-й день) было фатальным.
Таблица 14.
Кровотечение (серьезное и другое) (в популяции, получавшей лечение)1.
| Период исследования | Далтепарин натрия, п/ 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ) 1 раз в день в течение 1 мес, затем 150 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ) 1 раз в день в течение 5 мес | Далтепарин натрия, п/ 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ) 1 раз в день в течение 5-7 дней плюс пероральный антикоагулянт в течение 6 мес (целевое МНО 2-3) | ||||
| Количество пациентов под угрозой выбывания | Пациенты с серьезным кровотечением, n (%) | Пациенты с любым кровотечением, n (%) | Количество пациентов под угрозой выбывания | Пациенты с серьезным кровотечением, n (%) | Пациенты с любым кровотечением, n (%) | |
| Весь период | 338 | 19 (5,6) | 46 (13,6) | 335 | 12 (3,6) | 62 (18,5) |
| Неделя 1 | 338 | 4 (1,2) | 15 (4,4) | 335 | 4 (1,2) | 12 (3,6) |
| Недели 2-4 | 332 | 9 (2,7) | 17 (5,1) | 321 | 1 (0,3) | 12 (3,7) |
| Недели 5-28 | 297 | 9 (3) | 26 (8,8) | 267 | 8 (3) | 40 (15) |
1 Пациенты с множественными эпизодами кровотечения в любом временном интервале учитывались только один раз в этом интервале. Однако пациенты с множественными эпизодами кровотечения, произошедшими в разные промежутки времени, подсчитывались один раз в каждом интервале, в котором произошло событие.
Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови.
В клинических исследованиях далтепарина натрия по показаниям. Не относящимся к раку. В которых измерялся уровень печеночных трансаминаз. У 4,7 и 4,2% пациентов соответственно наблюдалось бессимптомное повышение уровня АСТ и АЛТ более чем на 3×ВГН лабораторного референсного диапазона.
В клиническом исследовании с участием пациентов с онкологическими заболеваниями и острой симптоматической ВТЭ. Получавших далтепарин натрия продолжительностью до 6 мес. У 8,9 и 9,5% пациентов соответственно было зарегистрировано бессимптомное повышение уровня AСT и AЛT более чем на 3×ВГН лабораторного референсного диапазона. Частота повышения уровня АСТ и АЛТ 3-й и 4-й степени по классификации Национального института рака (NCI-CTC) составляла 3 и 3,8% соответственно. В целом число случаев повышения 2, 3 и 4-й степени было зарегистрировано у 12 и 14% пациентов соответственно.
Другие побочные реакции.
Аллергические реакции. Возникали аллергические реакции (например. Кожный зуд. Сыпь. Лихорадка. Реакция в месте инъекции. Буллезная сыпь). Сообщалось о случаях анафилактоидных реакций.
Местные реакции. Боль в месте инъекции наблюдалась у 4,5% пациентов. Получавших далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день. По сравнению с 11,8% пациентов. Получавших гепарин в дозе 5000 ЕД 2 раза в день в исследованиях с участием пациентов с абдоминальными операциями. В исследованиях с участием пациентов с заменой тазобедренного сустава боль в месте инъекции наблюдалась у 12% пациентов. Получавших далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день. По сравнению с 13% пациентов. Получавших гепарин в дозе 5000 ЕД 3 раза в день.
Педиатрические пациенты с симптомами ВТЭ. Приведенные ниже данные получены на основе двух исследований с участием педиатрических пациентов, от новорожденных до 18 лет с онкологией или без нее и симптоматической ВТЭ (n=50). Пациенты начали получать далтепарин натрия с дозированием в зависимости от возраста и веса путем п/к инъекции 2 раза в день. Уровни анти-Ха-активности измеряли до 4-й дозы, а затем периодически, чтобы определить, требуется ли корректировка дозы с шагом 25 МЕ/кг для достижения целевого уровня анти-Ха-активности 0,5-1 МЕ/мл. Среднее время применения далтепарина натрия составило 86 дней (от 2 до 170 дней). У педиатрических пациентов с симптоматической ВТЭ наиболее частыми (более 10%) побочными реакциями были болезненность в месте инъекции (30%), кровоподтек (12%) и носовое кровотечение (10%). Серьезным кровотечением считалось любое фатальное кровотечение. Клинически явное кровотечение со снижением уровня Hb на ≥2 г/дл за 24 Явное кровотечение. Которое лечащий врач считает связанным с основным состоянием пациента и сопровождающееся введением препаратов крови. Явное забрюшинное. Внутричерепное. Внутриспинальное. Внутриглазное или внутрисуставное кровотечение или явное кровотечение. При котором лечащий врач посчитал необходимым отменить применение исследуемого ЛС. Серьезное кровотечение (гематома кишечника) произошло у одного пациента (2%). Приостановление программы лечения из-за побочных реакций произошло у 12% пациентов, чаще всего из-за развития тромбоцитопении (4%).
Пострегистрационный опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения далтепарина натрия. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера. Не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
С момента первого выхода на рынок было зарегистрировано более 15 сообщений об образовании эпидуральной или спинномозговой гематомы при одновременном применении далтепарина натрия и спинальной/эпидуральной анестезии или проведении спинальной пункции. Большинство пациентов в послеоперационном периоде имели постоянные эпидуральные катетеры для обезболивания или им назначали дополнительные ЛС, влияющие на гемостаз. В некоторых случаях гематома приводила к долгосрочному или постоянному параличу (частичному или полному) ( см «Меры предлсторожности»).
Со стороны костно-мышечной система. Остеопороз.
Со стороны кожи или подкожных тканей. Некроз кожи, случаи алопеции, которая регрессировала после отмены ЛС.