Тремфея

• Гуселькумаб

Иммунодепрессанты

 L04AC16 Гуселкумаб.

 В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать, не встряхивать).
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.

 Моноклональное человеческое антитело типа IgG_1γ.

 Механизм действия.
 Гуселькумаб селективно связывается с белком ИЛ-23 с высокой специфичностью и аффинностью. ИЛ-23 - регуляторный цитокин, который влияет на дифференцировку, распространение и жизнеспособность субпопуляций Т-клеток (например, Th17 и Тс17) и незрелых субпопуляций иммунных клеток, являющихся источником эффекторных цитокинов, включая ИЛ-17А, ИЛ-17Е и ИЛ-22, способствующих развитию воспалительных заболеваний. В исследованиях у людей было показано, что селективная блокада ИЛ-23 нормализует выработку этих цитокинов.
 Концентрация ИЛ-23 повышена в коже у пациентов с бляшечным псориазом. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что гуселькумаб подавляет биологическую активность ИЛ-23 путем блокирования его взаимодействия с рецептором ИЛ-23 на поверхности клеток с последующим нарушением опосредованных ИЛ-23 сигнальных, активирующих и цитокиновых каскадов. Клинические эффекты гуселькумаба при бляшечном псориазе связаны с блокадой цитокинового пути ИЛ-23.
 Фармакодинамика.
 В ходе исследования I фазы было показано, что терапия гуселькумабом приводит к снижению экспрессии генов пути ИЛ-23/Th17 и изменению профиля экспрессии генов, ассоциированных с псориазом. Это было продемонстрировано при помощи сравнения результатов анализа матричной РНК, полученной из биопсийного материала пораженной кожи пациентов с псориазом на 12-й неделе исследования, с исходными данными. В ходе того же исследования I фазы терапия гуселькумабом приводила к улучшению гистологических показателей на 12-й неделе, включая снижение толщины эпидермального слоя кожи и уменьшение удельного количества Т-клеток. Кроме того, в ходе исследований II и III фазы было показано снижение плазменных концентраций ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22 в группе пациентов, получавших терапию гуселькумабом, по сравнению с группой плацебо. Эти результаты соотносятся с положительным клиническим эффектом, наблюдаемым при применении гуселькумаба у пациентов с бляшечным псориазом.
 Иммуногенность.
 Так же, как и другие белковые ЛС, гуселькумаб обладает потенциальной иммуногенностью. При объединенном анализе исследований II и III фазы образование антител к гуселькумабу было отмечено у 5,5% пациентов, получавших терапию, в течение срока вплоть до 52 нед. Среди пациентов, у которых было выявлено образование антител к гуселькумабу, примерно у 7% из них антитела были классифицированы как нейтрализующие, что составляет 0,4% от общего числа пациентов, получавших гуселькумаб. Образование антител не было ассоциировано с более низкой эффективностью гуселькумаба или развитием реакций в месте введения.
 Фармакокинетика.
 Всасывание.
 У здоровых добровольцев после однократной п/к инъекции в дозе 100 мг средняя maxC_max гуселькумаба в плазме крови составляла (8,09±3,68) мкг/мл и достигалась примерно через 5,5 дня от момента введения.
 C_ss гуселькумаба в плазме крови достигалась к 20-й неделе после п/к введения 100 мг гуселькумаба на 0-й и 4-й неделях с последующими введениями каждые 8 нед. В ходе 2 клинических исследований III фазы среднее значение ssC_ss гуселькумаба составило соответственно (1,15±0,73) и (1,23±0,84) мкг/мл.
 Абсолютная биодоступность гуселькумаба после одной п/к инъекции в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составляла около 49%.
 Распределение.
 В ходе различных исследований средний dV_d в конечной фазе (V_z) после однократного в/в введения гуселькумаба здоровым добровольцам составлял от 7 до 10 л.
 Метаболизм.
 Точный путь метаболизма гуселькумаба не определен. Предполагается, что гуселькумаб, как человеческое моноклональное антитело класса IgG, должен разрушаться до небольших пептидов и аминокислот через различные катаболические пути так же, как и другие эндогенные антитела класса IgG.
 Выведение.
 Средний системный клиренс после однократного в/в введения у здоровых добровольцев составлял в различных исследованиях от 0,288 до 0,479 л/сут. Средний Т₁/2 гуселькумаба составлял в различных исследованиях около 17 сут у здоровых добровольцев и от 15 до 18 сут у пациентов с бляшечным псориазом.
 Линейность дозы.
 Системная экспозиция гуселькумаба (С_mах и AUC) после однократного п/к введения в дозах от 10 до 300 мг здоровым добровольцам и пациентам с бляшечным псориазом увеличивалась примерно пропорционально дозе.
 Особые группы пациентов.
 Дети (в возрасте до 18 лет). Безопасность и эффективность применения гуселькумаба у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
 Пожилые пациенты (≥65 лет). Не проводилось специальных исследований у пожилых пациентов. Среди 1384 пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию гуселькумабом и включенных в популяционный фармакокинетический анализ, 70 пациентов были в возрасте от 65 лет и старше, включая 4 пациента в возрасте ≥75 лет. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие существенных изменений среднего системного клиренса гуселькумаба у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентами в возрасте младше 65 лет, что предполагает отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.
 Нарушение функции почек. Не проводилось специальных исследований для оценки влияния нарушения функции почек на фармакокинетику гуселькумаба.
 Нарушение функции печени. Не проводилось специальных исследований для оценки влияния нарушения функции печени на фармакокинетику гуселькумаба.

 Терапия бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия.

 Субстраты изоферментов сYP450.
 В исследованиях I фазы у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени при однократном введении гуселькумаба изменения системной экспозиции (С_mах и AUC_inf) мидазолама, S-варфарина, омепразола, декстрометорфана и кофеина не являлись клинически значимыми, что свидетельствует о малой вероятности возникновения взаимодействия гуселькумаба и субстратов различных изоферментов (CYP3А4, сYP2C9, СYP2C19, сYP2D6 и сYP1A2). При совместном применении с субстратами изоферментов сYP450 коррекция дозы гуселькумаба не требуется.
 Живые вакцины/терапевтические инфекционные агенты.
 Живые вакцины не должны применяться у пациентов, получающих терапию гуселькумабом.
 Сопутствующая иммуносупрессивпая терапия или фототерапия.
 Эффективность и безопасность применения гуселькумаба в сочетании с иммунодепрессантами, включая биологические ЛС, или в комбинации с фототерапией, не изучались.

 Однократное в/в введение гуселькумаба в дозах вплоть до 987 мг (10 мг/кг) у здоровых добровольцев и однократное п/к введение в дозах вплоть до 300 мг у пациентов с псориазом в ходе клинических исследований не вызывали токсичности. Требующей ограничения дозы.
 Лечение. При передозировке следует установить наблюдение за состоянием пациента на предмет жалоб или симптомов побочных действий и при необходимости немедленно начать симптоматическую терапию.

 П/ в виде инъекции, вторая инъекция проводится через 4 нед после первой, в дальнейшем 1 раз каждые 8 нед.

 Инфекции.
 Применение гуселькумаба может увеличивать риск возникновения инфекций. Не следует начинать лечение у пациентов с наличием какой-либо клинически значимой активной инфекции до момента ее разрешения или до начала адекватной терапии.
 Пациенты, получающие гуселькумаб, должны быть проинформированы о том, что при появлении каких-либо признаков хронической или острой инфекции им следует обратиться за медицинской помощью. В случае развития у пациента клинически значимой или серьезной инфекции или при отсутствии ответа на стандартную терапию инфекции следует проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента и отменить применение гуселькумаба до момента разрешения инфекции.
 Выявление туберкулеза до начала терапии.
 Перед началом терапии гуселькумабом необходимо обследовать пациентов на предмет наличия туберкулеза. Пациенты, получающие гуселькумаб, должны наблюдаться на предмет возникновения признаков и симптомов активного туберкулеза как во время, так и после терапии. Не следует применять гуселькумаб у пациентов с активным туберкулезом. Следует рассмотреть целесообразность проведения противотуберкулезной терапии перед началом лечения гуселькумабом у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для которых отсутствует подтверждение проведения адекватного курса терапии туберкулеза.
 Реакции гиперчувствительности.
 Реакции гиперчувствительности тяжелой степени отмечались в пострегистрационном периоде применения гуселькумаба. В некоторых случаях такие реакции возникали в первые дни после применения, в тч крапивница и одышка. При возникновении реакций гиперчувствительности тяжелой степени применение гуселькумаба должно быть немедленно прекращено и инициирована соответствующая терапия.
 Вакцинация.
 Следует рассмотреть необходимость выполнения всех полагающихся по возрасту пациента прививок в соответствии с национальным календарем прививок до начала применения гуселькумаба. У пациентов, получающих гуселькумаб, живые вакцины не должны применяться (отсутствуют данные об ответе на введение живых или инактивированных вакцин). При необходимости введения живой вирусной или бактериальной вакцины применение гуселькумаба должно быть приостановлено на срок не менее 12 нед после введения последней дозы и может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед после вакцинации.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не проводилось исследований по оценке влияния применения гуселькумаба на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

• L40.0 Псориаз обыкновенный