Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
C09BB07 Амлодипин и рамиприл.
Показания к применению
Список кодов МКБ-10.
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия.
• I15 Вторичная гипертензия.
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия.
• I15 Вторичная гипертензия.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Amlodipine.
Гиперчувствительность.Противопоказания Ramipril.
Рамиприл противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к данному ДВ или любому другому ингибитору АПФ (например. Пациентам. У которых наблюдался ангионевротический отек при проведении терапии любым другим ингибитором АПФ).Не рекомендуется одновременное применение рамиприла с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом.
Использование препарата Amlodipine при кормлении грудью.
Беременность.Резюме рисков.
Ограниченных доступных данных, основанных на постмаркетинговых отчетах о применении амлодипина у беременных женщин, недостаточно для определения связанного с ним риска серьезных врожденных дефектов и выкидыша. Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемой гипертензией во время беременности ( см Клинические соображения). В исследованиях репродукции у животных не выявлено доказательств неблагоприятного воздействия на развитие, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат во время органогенеза в дозах, примерно в 10 и 20 раз превышающих МРДЧ соответственно. Однако у крыс размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей значительно увеличено (примерно в 5 раз). Было показано, что амлодипин в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс ( см Данные).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. Для населения США в целом оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Клинические соображения.
Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Гипертензия во время беременности увеличивает риск преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родах для матери (например, необходимость кесарева сечения и послеродовое кровотечение). Гипертензия увеличивает риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной смерти.
У беременных женщин с гипертензией должен осуществляться тщательный мониторинг и соответствующее лечение.
Данные.
Данные у животных. Не было обнаружено доказательств тератогенности или другой токсичности для эмбриона/плода, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (примерно в 10 и 20 раз больше MРДЧ в зависимости от площади поверхности тела соответственно) во время соответствующих периодов основного органогенеза. Однако у крыс размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей было значительно увеличено (примерно в 5 раз) у крыс, получавших амлодипина малеат в дозе, эквивалентной 10 мг амлодипина/кг/сут в течение 14 дней перед спариванием и на протяжении всего периода спаривания и беременности. Было показано, что амлодипина малеат в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков.
Ограниченные доступные данные из опубликованных клинических исследований о лактации показывают, что амлодипин присутствует в грудном молоке с расчетной медианой относительно дозы для младенца, составляющей 4,2%. Побочных эффектов амлодипина у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. Нет доступной информации о влиянии амлодипина на выработку молока.
Использование препарата Ramipril при кормлении грудью.
Беременность.Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием рамиприла должен быть незамедлительно прекращен. Данные неблагоприятные исходы обычно связаны с применением таких ЛС во II и III триместрах беременности. Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, изучавших патологии развития плода после приема антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не было выявлено различий между ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными ЛС. Надлежащее лечение АГ у женщин во время беременности имеет важное значение для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.
В редких случаях, когда для конкретной пациентки не удается найти подходящей альтернативы терапии ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, беременную женщину следует проинформировать о потенциальном вреде терапии для развития плода. Рекомендуется проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона терапию рамиприлом следует прекратить за исключением случаев, когда она является жизненно необходимой для матери. В зависимости от недели беременности может быть целесообразным проведение скринингов плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион иногда обнаруживается уже только при наличии необратимых повреждений у плода. Новорожденных, подвергавшихся внутриутробному воздействию рамиприла, следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии ( см «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
Период лактации.
После перорального приема однократной дозы рамиприла 10 мг концентрации рамиприла и его метаболитов в грудном молоке не поддаются определению. Однако поскольку при многократном приеме могут возникать низкие концентрации рамиприла в грудном молоке, которые невозможно предсказать при однократном приеме, не следует назначать рамиприл женщинам в период грудного вскармливания.
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Amlodipine.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. Частота побочных эффектов. Наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. Не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. Полученных в других клинических испытаниях. И может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Безопасность амлодипина оценивали более чем у 11000 пациентов в клинических исследованиях в США и за рубежом. В целом лечение амлодипином хорошо переносилось в дозах до 10 мг в день. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время терапии амлодипином, были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических испытаниях. Непосредственно сравнивающих амлодипин (n=1730) в дозах до 10 мг с плацебо (n=1250). Прекращение приема амлодипина из-за побочных реакций потребовалось только примерно у 1,5% пациентов и существенно не отличалось от плацебо (около 1%). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, отражены в таблице ниже. Частота (%) побочных эффектов, которые возникли в зависимости от дозы, была следующей.
Таблица 2.
Побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, в зависимости от дозы.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо (n=520) | ||
| 2,5 мг (n=275) | 5 мг (n=296) | 10 мг (n=268) | ||
| Отек | 1,8 | 3 | 10,8 | 0,6 |
| Головокружение | 1,1 | 3,4 | 3,4 | 1,5 |
| Приливы крови к лицу | 0,7 | 1,4 | 2,6 | 0 |
| Пальпитация | 0,7 | 1,4 | 4,5 | 0,6 |
Другие побочные реакции, которые явным образом не были связаны с дозой, но о которых сообщалось с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, включают следующие.
Таблица 3.
Побочные эффекты, не связанные с дозой, отмечавшиеся с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.
| Побочный эффект | Амлодипин, % (n=1730) | Плацебо, % (n=1250) |
| Усталость | 4,5 | 2,8 |
| Тошнота | 2,9 | 1,9 |
| Боль в животе | 1,6 | 0,3 |
| Сонливость | 1,4 | 0,6 |
Некоторые нежелательные явления. Которые. По-видимому. Были ассоциированы с лечением амлодипином и его дозой и наблюдались у женщин чаще. Чем у мужчин. Представлены в следующей таблице.
Таблица 4.
Некоторые побочные эффекты, ассоциированные с амлодипином, частота которых зависит от пола пациента.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо | ||
| Мужчины=% (n=275) | Женщины=% (n=296) | Мужчины=% (n=268) | Женщины=% (n=520) | |
| Отек | 5,6 | 14,6 | 1,4 | 5,1 |
| Приливы крови к лицу | 1,5 | 4,5 | 0,3 | 0,9 |
| Пальпитация | 1,4 | 3,3 | 0,9 | 0,9 |
| Сонливость | 1,3 | 1,6 | 0,8 | 0,3 |
Следующие случаи отмечались у <1%. Но >0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в открытых испытаниях или включали маркетинговый опыт. Где причинно-следственная связь является неопределенной. Они перечислены. Чтобы предупредить врача о возможной взаимосвязи.
Со стороны ССС. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и мерцание предсердий). Брадикардия. Боль в груди. Периферическая ишемия. Обморок. Тахикардия. Васкулит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, головокружение.
Со стороны ЖКТ. Анорексия. Запор. Дисфагия. Диарея. Метеоризм. Панкреатит. Рвота. Гиперплазия десен.
Общие: аллергическая реакция*. Астения. Боль в спине. Покраснение кожи с ощущением жара. Недомогание. Боль. Озноб. Увеличение массы тела. Снижение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, судороги мышц*, миалгия.
Нарушение психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин). Инсомния. Нервозность. Депрессия. Необычные сновидения. Тревожность. Деперсонализация.
Со стороны дыхательной системы: одышка*, носовое кровотечение.
Со стороны кожи и ее придатков: ангионевротический отек. Многоформная эритема. Кожный зуд*. Сыпь*. Эритематозная сыпь. Макулопапулезная сыпь.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы. Учащение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны вегетативной нервной системы. Сухость во рту, повышенное потоотделение.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, жажда.
Со стороны кроветворения. Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Терапия амлодипином не была ассоциирована с клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных исследованиях. Не было отмечено клинически значимых изменений калия в сыворотке. Глюкозы в сыворотке. Общих триглицеридов. Общего Хс. Хс ЛПВП. Мочевой кислоты. Азота мочевины крови или креатинина.
В исследованиях сAMELOT и PREVENT ( см Клинические исследования) профиль нежелательных явлений был аналогичен описанному ранее ( см выше), причем наиболее частым нежелательным явлением был периферический отек.
* Эти события наблюдались менее чем в 1% случаев в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов составляла от 1 до 2% во всех исследованиях с множественными дозами.
Постмаркетинговый опыт.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Нечасто сообщалось о гинекомастии - постмаркетинговых случаях, причинно-следственная связь которых не определена. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном при холестазе или гепатите). Ассоциированных с применением амлодипина. В некоторых случаях достаточно серьезных. Чтобы потребовать госпитализации.
Постмаркетинговые отчеты также выявили возможную связь между экстрапирамидным расстройством и приемом амлодипина.
Применение амлодипина безопасно у пациентов с ХОБЛ, хорошо компенсированной застойной сердечной недостаточностью, ИБС, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом и аномальным липидным профилем.
Побочные эффекты Ramipril.
Данные клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
АГ.
Безопасность применения рамиприла оценивали более чем у 4000 пациентов с АГ. Из них 1230 пациентов принимали участие в контролируемых исследованиях. Проводимых на территории США. А 1107 пациентов - в контролируемых исследованиях. Проводимых на территории других стран. Почти 700 из этих пациентов получали лечение в течение не менее 1 года. Показатели общей частоты наблюдаемых побочных эффектов были сходны у пациентов, принимавших рамиприл и плацебо. Наиболее частыми клиническими побочными эффектами (возможно или вероятно. Связанными с приемом исследуемого ЛС). О которых сообщали пациенты. Получавшие рамиприл в ходе плацебо-контролируемых исследований. Были головная боль (5,4%). Головокружение (2,2%) и повышенная утомляемость или астения (2,0%). Но только последний из них встречался чаще у пациентов. Принимавших рамиприл. Чем у пациентов. Принимавших плацебо. В целом побочные эффекты были преходящими и легкой степени тяжести и не зависели от общей дозы в диапазоне доз от 1,25 до 20 мг. Прекращение терапии в связи с возникновением побочных эффектов потребовалось примерно у 3% пациентов (на территории США), получавших рамиприл. Наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к прекращению терапии, были кашель (1,0%), головокружение (0,5%) и импотенция (0,4%). Из наблюдаемых побочных эффектов. Возможно или вероятно. Связанных с приемом исследуемого ЛС. О которых сообщалось более чем у 1% пациентов. Получавших рамиприл в ходе плацебо-контролируемых исследований. Проводимых на территории США. Только астения (повышенная утомляемость) наблюдалась чаще при приеме рамиприла. Чем при приеме плацебо (2% (n=13/651) по сравнению с 1% (n=2/286) соответственно).
В ходе плацебо-контролируемых исследований в группе лечения рамиприлом также наблюдалась повышенная частота возникновения инфекций верхних дыхательных путей и гриппоподобного синдрома. Связь которых в то время с применением рамиприла еще не была установлена. Поскольку эти исследования проводились до того. Как была выявлена причинно-следственная связь между возникновением кашля и приемом ингибиторов АПФ. Причиной возникновения кашля в некоторых из этих случаев можно считать терапию рамиприлом. В ходе более позднего годового исследования усиление кашля наблюдалось почти у 12% пациентов, принимавших рамиприл, причем приблизительно у 4% пациентов потребовалось прекращение терапии.
Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений.
Исследование HOPE. Данные по безопасности применения рамиприла, полученные в ходе исследования HOPE, рассматривались как причины окончательного или временного прекращения терапии. Частота возникновения кашля была сходна таковой в исследовании AIRE. Частота возникновения ангионевротического отека была сходна таковой в предыдущих клинических исследованиях ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 3.
Причины окончательного или временного прекращения терапии в исследовании HOPE.
| Показатели | Плацебо, N=4652 | Рамиприл, N=4645 |
| Прекращение терапии в любой момент времени | 32% | 34% |
| Окончательное прекращение терапии | 28% | 29% |
| Причины прекращения терапии | ||
| Кашель | 2% | 7% |
| Артериальная гипотензия или головокружение | 1,5% | 1,9% |
| Ангионевротический отек | 0,1% | 0,3% |
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда.
Исследование AIRE. Ниже приведены побочные эффекты (за исключением связанных с отклонениями лабораторных показателей от нормы). Которые можно считать. Возможно/вероятно. Связанными с приемом исследуемого ЛС и наблюдающимися более чем у 1% пациентов. И более часто при приеме рамиприла. Данные о показателях частоты возникновения взяты из исследования AIRE. Период последующего наблюдения в этом исследовании составлял от 6 до 46 мес.
Таблица 4.
Процент пациентов с побочными эффектами, возможно/вероятно, связанными с приемом исследуемого ЛС, в плацебо-контролируемом исследовании смертности (AIRE).
| Побочный эффект | Плацебо, N=982 | Рамиприл, N=1004 |
| Артериальная гипотензия | 5% | 11% |
| Усиление кашля | 4% | 8% |
| Головокружение | 3% | 4% |
| Стенокардия | 2% | 3% |
| Тошнота | 1% | 2% |
| Ортостатическая гипотензия | 1% | 2% |
| Обмороки | 1% | 2% |
| Рвота | 0,5% | 2% |
| Вертиго | 0,7% | 2% |
| Нарушения функции почек | 0,5% | 1% |
| Диарея | 0,4% | 1% |
Другие побочные эффекты.
Ниже приведены другие побочные эффекты. О которых сообщалось в ходе контролируемых клинических исследований (менее чем у 1% пациентов. Принимавших рамиприл). Или более редкие случаи. Наблюдавшиеся в пострегистрационный период применения (в некоторых случаях причинно-следственная связь с применением рамиприла не установлена).
Организм в целом. Анафилактоидные реакции ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ССС. Симптоматическая гипотензия (наблюдалась у 0,5% пациентов в исследованиях на территории США) ( см «Меры предосторожности»), обмороки и ощущение сердцебиения.
Со стороны системы кроветворения. Панцитопения, гемолитическая анемия и тромбоцитопения.
Снижение уровня Hb или гематокрита (низкий показатель и снижение на 5 г/дл или 5% соответственно) было редким явлением и наблюдалось у 0,4% пациентов. Получавших монотерапию рамиприлом. И у 1,5% пациентов. Получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком.
Со стороны почек. Острая почечная недостаточность.
У некоторых пациентов с АГ без явных предсуществующих заболеваний почек при приеме рамиприла наблюдалось незначительное. Обычно преходящее. Повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Особенно при одновременном применении рамиприла с диуретиком ( см «Меры предосторожности»).
Ангионевротический отек. Ангионевротический отек наблюдался у 0,3% пациентов в ходе клинических исследований рамиприла, проводимых на территории США ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ЖКТ. Печеночная недостаточность. Гепатит. Желтуха. Панкреатит. Абдоминальная боль (иногда с изменением уровня ферментов. Указывающего на панкреатит). Анорексия. Запор. Диарея. Сухость во рту. Диспепсия. Дисфагия. Гастроэнтерит. Повышенное слюноотделение и нарушение вкуса.
Со стороны кожи. Выраженные реакции гиперчувствительности (проявляющиеся крапивницей. Зудом или кожной сыпью. С повышением температуры тела или без него). Фоточувствительность. Пурпура. Онихолизис. Пузырчатка. Пемфигоид. Мультиформная эритема. Токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны нервной системы и психики. Беспокойство. Амнезия. Судороги. Депрессия. Тугоухость. Бессонница. Повышенная возбудимость. Невралгия. Невропатия. Парестезия. Сонливость. Шум в ушах. Тремор. Вертиго и нарушение зрения.
Неклассифицированные. Как и в случае применения других ингибиторов АПФ. Сообщалось о развитии симптомокомплекса. Который может включать положительный результат анализа на антинуклеарные антитела. Повышенную СОЭ. Артралгию/артрит. Миалгию. Повышенную температуру тела. Васкулит. Эозинофилию. Фоточувствительность. Кожную сыпь и другие дерматологические проявления. Кроме того, как и в случае применения других ингибиторов АПФ, сообщалось о развитии эозинофильной пневмонии.
Прочие. Артралгия. Артрит. Одышка. Отеки. Носовое кровотечение. Импотенция. Повышенное потоотделение. Чувство общего недомогания. Миалгия и увеличение массы тела.
Данные пострегистрационного применения.
В дополнение к побочным эффектам. О которых сообщалось в ходе клинических исследований. Редко сообщалось о случаях развития гипогликемии во время терапии рамиприлом при одновременном применении с гипогликемическими ЛС для перорального приема или инсулином. Причинно-следственная связь не установлена.
Данные клинических лабораторных исследований.
Креатинин сыворотки крови и азот мочевины крови. Повышение уровня креатинина сыворотки крови наблюдалось у 1,2% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 1,5% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. Повышение уровня азота мочевины крови наблюдалось у 0,5% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 3% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. Ни в одном из этих случаев не потребовалось прекращение терапии. Повышение этих лабораторных показателей чаще наблюдается у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов. Ранее получавших терапию диуретиками. И. Исходя из опыта применения других ингибиторов АПФ. Можно предположить. Что с высокой вероятностью его следует ожидать у пациентов со стенозом почечных артерий ( см «Меры предосторожности»).
Поскольку рамиприл снижает секрецию альдостерона, может наблюдаться повышение содержания калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать препараты калия и калийсберегающие диуретики и проводить частый контроль содержания калия в сыворотке крови пациента ( см «Меры предосторожности»).
Hb и гематокрит. Снижение уровня Hb или гематокрита (низкий показатель и снижение на 5 г/дл или 5% соответственно) было редким явлением и наблюдалось у 0,4% пациентов. Получавших монотерапию рамиприлом. И у 1,5% пациентов. Получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. В ходе клинических исследований рамиприла, проводимых на территории США, ни один пациент не прекратил лечение в связи со снижением уровня Hb или гематокрита.
Прочее (причинно-следственная связь не установлена). Клинически значимые изменения показателей стандартных лабораторных исследований редко были связаны с приемом рамиприла. Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, билирубина сыворотки крови, мочевой кислоты и глюкозы в крови, а также о случаях развития гипонатриемии и единичных случаях лейкопении, эозинофилии и протеинурии. В исследованиях. Проводимых на территории США. Менее 0,2% пациентов прекратили лечение в связи с отклонением лабораторных показателей от нормы. Все эти случаи были связаны с развитием протеинурии или отклонением от нормы биохимических показателей функции печени.