|
Другие названия и синонимы
Vesanoid.Действующие вещества
- Третиноин (10 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
L01XF01 Третиноин.
Используется в лечении
Состав
Капсулы | 1 капс. |
третиноин | 10 мг |
вспомогательные вещества: соевых бобов масло; воск пчелиный желтый; соевых бобов масло гидрированное; соевых бобов масло частично гидрированное | |
оболочка капсулы: желатин; глицерол 85%; Карион 83 (сорбитол, маннитол, крахмал картофельный гидролизованный); титана диоксид (Е171); краситель железа оксид желтый (Е172); краситель железа оксид красный (Е172) |
Во флаконах темного стекла по 100 шт., в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, одна половина капсулы - желто-оранжевого цвета, непрозрачная; другая половина - красновато-коричневого цвета, непрозрачная.
Содержимое капсул. Суспензия от желтого до зеленовато-желтого цвета.
Содержимое капсул. Суспензия от желтого до зеленовато-желтого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Полностью транс-ретиноевая кислота - природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Исследования in vitro >in vitro показали, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в тч при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (РРК), причем α-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.
Фармакокинетика
Полностью транс-ретиноевая кислота - эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После перорального приема транс-ретиноевая кислота хорошо всасывается. maxCmax в плазме крови достигается через 3 Всасывание транс-ретиноевой кислоты сильно колеблется как у разных, так и у одного и того же больного. Транс-ретиноевая кислота сильно связывается с белками плазмы. После достижения пика плазменная концентрация снижается, средний 1/2T1/2 составляет 0,7 После однократного приема 40 мг препарата концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7-12 При многократном приеме кумуляции полностью транс-ретиноевой кислоты не происходит, в тканях препарат не задерживается.
Основным путем элиминации (60%) является выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Полностью транс-ретиноевая кислота изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. Они имеют более продолжительный период полувыведения, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулироваться.
При длительном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р 450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после перорального приема.
Необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовалась.
Основным путем элиминации (60%) является выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Полностью транс-ретиноевая кислота изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. Они имеют более продолжительный период полувыведения, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулироваться.
При длительном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р 450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после перорального приема.
Необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовалась.
Показания к применению
Индукция ремиссии при ОПМЛ (классификация по FAB - AML-M3) как у ранее не леченных больных, так и у больных с рецидивами или рефрактерных к стандартной химиотерапии (дауномицин и цитарабин или их аналоги).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату;
Беременность;
Кормление грудью;
Одновременный прием витамина А.
С осторожностью. Одновременный прием тетрациклинов, антифибринолитических препаратов, мини-пилей с прогестероном.
Беременность;
Кормление грудью;
Одновременный прием витамина А.
С осторожностью. Одновременный прием тетрациклинов, антифибринолитических препаратов, мини-пилей с прогестероном.
При беременности и кормлении грудью
Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии.
Полностью транс-ретиноевая кислота оказывает тератогенный эффект. Она противопоказана женщинам, которые уже беременны. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает полностью транс-ретиноевую кислоту, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяются каждое из следующих условий:
- больная информирована врачами об опасности при возникновении беременности в ходе и в течение 3 мес после лечения полностью транс-ретиноевой кислотой;
- больная желает применять обязательные меры контрацепции.
Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 3 мес после завершения лечения полностью транс-ретиноевой кислотой.
Во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.
Если, несмотря на эти меры предосторожности, в ходе лечения третиноином или в пределах одного месяца после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно если полностью транс-ретиноевая кислота была назначена в I триместре беременности.
Если начата терапия полностью транс-ретиноевой кислотой, кормление грудью следует прекратить.
Полностью транс-ретиноевая кислота оказывает тератогенный эффект. Она противопоказана женщинам, которые уже беременны. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает полностью транс-ретиноевую кислоту, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяются каждое из следующих условий:
- больная информирована врачами об опасности при возникновении беременности в ходе и в течение 3 мес после лечения полностью транс-ретиноевой кислотой;
- больная желает применять обязательные меры контрацепции.
Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 3 мес после завершения лечения полностью транс-ретиноевой кислотой.
Во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.
Если, несмотря на эти меры предосторожности, в ходе лечения третиноином или в пределах одного месяца после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно если полностью транс-ретиноевая кислота была назначена в I триместре беременности.
Если начата терапия полностью транс-ретиноевой кислотой, кормление грудью следует прекратить.
Способ применения и дозы
|
Лечение нужно продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например три курса даунорубицина и цитарабина с интервалом 5-6 нед.
Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при подключении химиотерапии не нужно.
Дозирование в особых случаях.
В связи с отсутствием фармакокинетических данных Весаноида у больных с почечной и/или печеночной недостаточностью дозу препарата для данной категории больных необходимо уменьшить на 25 мг/м2.
Побочные эффекты
При лечении рекомендованными дозами полностью транс-ретиноевой кислоты самыми частыми побочными действиями были симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.
Кожа и слизистые оболочки. Сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без, в редких случаях - образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.
ЦНС: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.
Органы чувств. Нарушения зрения и слуха.
Костно-мышечная система. Боли в костях, боли в грудной клетке, в редких случаях - миозит.
ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.
Нарушения со стороны обмена веществ, печени и почек. Повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ); отдельные случаи гиперкальциемии.
Органы дыхания. Плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.
Сердечно-сосудистая система. Нарушения ритма, приливы, отеки, отдельные случаи тромбоза.
Система кроветворения. Редкие случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.
Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.
Синдром ретиноевой кислоты при ОПМЛ. У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК). сРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотонии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу ( см «Меры предосторожности»).
Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.
Кожа и слизистые оболочки. Сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без, в редких случаях - образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.
ЦНС: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.
Органы чувств. Нарушения зрения и слуха.
Костно-мышечная система. Боли в костях, боли в грудной клетке, в редких случаях - миозит.
ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.
Нарушения со стороны обмена веществ, печени и почек. Повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ); отдельные случаи гиперкальциемии.
Органы дыхания. Плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.
Сердечно-сосудистая система. Нарушения ритма, приливы, отеки, отдельные случаи тромбоза.
Система кроветворения. Редкие случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.
Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.
Синдром ретиноевой кислоты при ОПМЛ. У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК). сРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотонии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу ( см «Меры предосторожности»).
Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.
Взаимодействие
Поскольку полностью транс-ретиноевая кислота метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К ЛС, стимулирующим активность печеночных ферментов системы Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал. ЛС, подавляющие активность печеночных ферментов системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с полностью транс-ретиноевой кислотой, нет. Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между полностью транс-ретиноевой кислотой и дауномицином и цитарабином отсутствуют.
Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у больных, одновременно получающих полностью транс-ретиноевую кислоту и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении полностью транс-ретиноевой кислоты вместе с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.
Малые дозы прогестагенов («мини-пили»). Полностью транс-ретиноевая кислота уменьшает противозачаточную эффективность этих препаратов.
Тетрациклины. Системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с полностью транс-ретиноевой кислотой.
Витамин А. Как и другие ретиноиды, полностью транс-ретиноевую кислоту не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.
Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у больных, одновременно получающих полностью транс-ретиноевую кислоту и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении полностью транс-ретиноевой кислоты вместе с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.
Малые дозы прогестагенов («мини-пили»). Полностью транс-ретиноевая кислота уменьшает противозачаточную эффективность этих препаратов.
Тетрациклины. Системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с полностью транс-ретиноевой кислотой.
Витамин А. Как и другие ретиноиды, полностью транс-ретиноевую кислоту не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.
Передозировка
Передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Доза. Рекомендованная для больных ОПМЛ. Составляет 1/4 дозы. Максимально переносимой пациентами с сóлидными опухолями. И является меньшей. Чем максимально переносимая доза для детей.
Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.
Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.
Меры предосторожности применения
У больных с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика СРК заключается в подключении полнодозной химиотерапии антрациклинами при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время рекомендуется следующая схема терапии:
- немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000 в 1 мкл;
- подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов менее 5000 в 1 мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000 в 1 мкл - на 1-6 дни лечения, ≥10 000 в 1 мкл - на 7-10 дни лечения и ≥15 000 в 1 мкл - на 11-28 дни лечения;
- при возникновении самых ранних признаков СРК необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования СРК);
- при умеренном и тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии полностью транс-ретиноевой кислотой.
Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин поскольку в первый месяц терапии существует риск тромбоза ( см «Взаимодействия»).
Полностью транс-ретиноевая кислота должна назначаться только больным ОПМЛ под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.
В ходе лечения больных ОПМЛ третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами.
При лечении полностью транс-ретиноевой кислотой эта способность может быть нарушена, особенно если у больных появляется головокружение или сильные головные боли.
- немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000 в 1 мкл;
- подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов менее 5000 в 1 мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000 в 1 мкл - на 1-6 дни лечения, ≥10 000 в 1 мкл - на 7-10 дни лечения и ≥15 000 в 1 мкл - на 11-28 дни лечения;
- при возникновении самых ранних признаков СРК необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования СРК);
- при умеренном и тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии полностью транс-ретиноевой кислотой.
Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин поскольку в первый месяц терапии существует риск тромбоза ( см «Взаимодействия»).
Полностью транс-ретиноевая кислота должна назначаться только больным ОПМЛ под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.
В ходе лечения больных ОПМЛ третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами.
При лечении полностью транс-ретиноевой кислотой эта способность может быть нарушена, особенно если у больных появляется головокружение или сильные головные боли.
Условия хранения
|
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Tretinoin.
Гиперчувствительность. для местного применения - острые воспалительные (в тч экзематозные) поражения кожи (дерматит. себорея ). розацеа. раны. ожоги кожи. фотосенсибилизация. заболевания прямой кишки.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Tretinoin.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): аритмия (23%). артериальная гипотензия (14%). гипертензия (11%). флебит (11%). сердечная недостаточность (6%). в 3% случаев - инфаркт миокарда. миокардит. перикардит. легочная гипертензия. кардиомиопатия. нарушение свертываемости крови (флебиты. ДВС-синдром. в/к кровоизлияния). периферические отеки. асцит. базофилия. гипергистаминемия. гиперкальциемия.Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение (20%). парестезия (17%). тревожность (20%). бессонница (14%). депрессия (14%). внутричерепное кровоизлияние (9%). внутричерепная гипертензия (9%. чаще у детей). возбуждение (9%). галлюцинации (6%). головная боль. слабость. утомляемость. спутанность сознания. возбуждение. сонливость. судорожный синдром. деменция. галлюцинации. 3% - агнозия. афазия. отек головного мозга. кома. дизартрия. энцефалопатия. гемиплегия. гипорефлексия. тремор. поражение спинного мозга и другие неврологические реакции. нарушение зрения и слуха.
Со стороны органов ЖКТ. Желудочно-кишечное кровотечение (34%). боль в животе (31%). диарея (23%). запор (17%). диспепсия (14%). гепатоспленомегалия (9%). гепатит (3%). язвенная болезнь (3%). неспецифические нарушения печени (3%). буллезный стоматит. отсутствие аппетита. тошнота и рвота. изменение массы тела. желтуха. панкреатит.
Со стороны мочеполовой системы. Нарушение функции почек (11%), дизурия (9%), острая почечная недостаточность (3%), увеличение простаты (3%), некроз почечных канальцев (3%).
Со стороны органов респираторной системы. Инфекции верхних дыхательных путей (63%). диспноэ (60%). дыхательная недостаточность (26%). плеврит (20%). пневмония (14%). хрипы (14%). экспираторная одышка (14%). инфекции нижних дыхательных путей (9%). инфильтрация легочной ткани (6%). отек легких (3%). бронхиальная астма (3%). отек гортани (3%). неспецифические заболевания легких (3%). кашель. отек слизистой оболочки носа.
Со стороны кожных покровов. Алопеция. повышенная потливость. целлюлит. сухость кожи и слизистых оболочек. ксерофтальмия. хейлит. дерматит. отек лица. сыпь. эритема. зуд. внутрикожные кровоизлияния. при местном применении - ощущение жжения. гиперемия. отечность. образование волдырей. шелушение. временные очаги гипер- или гипопигментации. фотосенсибилизация. крайне редко - контактный аллергический. эксфолиативный. буллезный дерматит.
Прочие. Гипотермия. повышение уровня триглицеридов. холестерина. трансаминаз. общий болевой синдром (миалгия. боль в костях). ацидоз. «синдром ретиноевой кислоты» (лихорадка. сухость слизистых оболочек. тошнота/рвота. сыпь. мукозиты. острый респираторный дистресс-синдром. одышка. ощущение нехватки воздуха. пневмония. отек гортани. отек легких. бронхиальная астма. инфильтрация легочной ткани. гиперлейкоцитоз. гипотензия. плеврит. почечная. печеночная или полиорганная недостаточность (возможен летальный исход). развитие инфекций (септицемия). летаргия.